醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)單基因遺傳病修改詳解演示文稿

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)單基因遺傳病修改詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有57頁\編輯于星期六（優(yōu)選）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)單基因遺傳病修改現(xiàn)在是2頁\一共有57頁\編輯于星期六生化遺傳病分為兩大類：1、分子病(moleculardisease)是指由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或合成量的異常,直接引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。包括：血紅蛋白病、血漿蛋白病、受體蛋白病、膜蛋白病、免疫蛋白缺陷病等2、遺傳性酶?。ㄏ忍煨源x差錯(cuò)或遺傳性代謝?。┈F(xiàn)在是3頁\一共有57頁\編輯于星期六血紅蛋白病血漿蛋白病酶蛋白病受體蛋白病膜轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白病現(xiàn)在是4頁\一共有57頁\編輯于星期六

血紅蛋白病

Hemoglobinopathy現(xiàn)在是5頁\一共有57頁\編輯于星期六人類生化遺傳病是首先從研究血紅蛋白病開始1866年胎兒血紅蛋白與成人不同1925年地中海區(qū)域陸續(xù)發(fā)現(xiàn)貧血患兒，后來被稱作珠蛋白生成障礙性貧血，但習(xí)慣稱之為地中海貧血1904年一黑人血液中發(fā)現(xiàn)了鐮形紅細(xì)胞1910年一例居住在芝加哥的西印度群島男子患有嚴(yán)重鐮形紅細(xì)胞貧血?dú)v史沿革現(xiàn)在是6頁\一共有57頁\編輯于星期六1917年發(fā)現(xiàn)此類貧血患者紅細(xì)胞在可在體外發(fā)生鐮變1927年發(fā)現(xiàn)缺氧是鐮變的重要條件，氧充足時(shí)恢復(fù)原貌1949年LinusPauling等發(fā)現(xiàn)正常血紅蛋白和鐮形血紅蛋白電泳速率有異，發(fā)表了《鐮形紅細(xì)胞貧血一種分子病》論文1956年，Ingram測定出了鐮形血紅蛋白的氨基酸取代。全世界異常血紅蛋白攜帶者有1億多人歷史沿革現(xiàn)在是7頁\一共有57頁\編輯于星期六一、血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)及其遺傳控制：血紅蛋白是位于紅細(xì)胞內(nèi)的一種由珠蛋白（globin）和色素輔基血紅素（heme）所組成的一種復(fù)合蛋白，在體內(nèi)擔(dān)負(fù)著攜帶氧重任。（一）正常血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)和發(fā)育演變：血紅蛋白分子由一對類α(α／ζ)和一對類β(ε、β、γ、δ)鏈組成的四聚體(每一亞基含一血紅素)現(xiàn)在是8頁\一共有57頁\編輯于星期六現(xiàn)在是9頁\一共有57頁\編輯于星期六6種不同的珠蛋白鏈組成6種不同的血紅蛋白：①HbGower1ζ2ε2①②③胚胎早期②HbGower2α2ε2③HbPlrtlandζ2γ2④HbFα2γ2④胎兒期(8周-出生)⑤HbA

α2β2④⑤⑥成人,其中HbA占97％⑥HbA2α2δ2珠蛋白在發(fā)育中的消長非常協(xié)調(diào)(圖7-3),成對組成血紅蛋白四聚體。現(xiàn)在是10頁\一共有57頁\編輯于星期六人類血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)血紅蛋白

（hemoglobin）血紅素（hoem、heme）珠蛋白

（globin）類α鏈（α,ζ,）類β鏈（ε,β,γ,δ）組成人類6種血紅蛋白現(xiàn)在是11頁\一共有57頁\編輯于星期六02468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)Development

ofHemoglobinδζεαγβα現(xiàn)在是12頁\一共有57頁\編輯于星期六圖8-3現(xiàn)在是13頁\一共有57頁\編輯于星期六現(xiàn)在是14頁\一共有57頁\編輯于星期六

1

21

5‘3’16pter-p13.31313299100141HemoglobinAlphaChain現(xiàn)在是15頁\一共有57頁\編輯于星期六11p15.5

εG

Aψ1δβ5’3’HemoglobinBetaChain13031104105146現(xiàn)在是16頁\一共有57頁\編輯于星期六二、珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)(圖9-5）及表達(dá)

α珠蛋白基因簇(ζ和α基因),位于16p13(圖9-4),總長30kb,其中每個(gè)α基因有3個(gè)外顯子和兩個(gè)內(nèi)含子(分別為95bp和125bp)

β珠蛋白基因簇(ε、γ、δ、β)位于11p15(圖9-5),總長70kb,每個(gè)β基因也有3外顯子和兩個(gè)內(nèi)含子(分別為850bp和130bp)

珠蛋白基因簇中基因排列順序與它們在人體發(fā)育中的表達(dá)次序完全一致。

現(xiàn)在是17頁\一共有57頁\編輯于星期六現(xiàn)在是18頁\一共有57頁\編輯于星期六（三）血紅蛋白變異體與血紅蛋白病:1、血紅蛋白變異體：多半有電荷的改變，有不同的電泳遷移速度；圖7-5是HbA、HbS、HbC電泳結(jié)果；血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)可以縮寫表示：

HbA——α2Aβ2A

HbF——α2Aγ2F異常血紅蛋白寫出異常肽鏈名稱，并標(biāo)明取代氨基酸位置：α2Aβ26纈或α2

β26谷→纈（1）單個(gè)堿基置換：最多見,如HbSHbGChinese(α20谷→谷胺）：G→CHbS(β6谷→纈）：A→U現(xiàn)在是19頁\一共有57頁\編輯于星期六2.終止密碼突變：肽鏈延長,如HbConstantSpring3.無義突變：肽鏈合成提前終止4.移碼突變：缺失或插入不是3個(gè)或3的倍數(shù)而是1或2個(gè)堿基→移碼突變5.密碼子的缺失和插入：HbLyon是由于β鏈第17~18位決定賴氨酸和纈氨酸的兩個(gè)密碼子缺失，造成二個(gè)氨基酸的丟失。6.融合基因——兩種非同源基因的部分片段拼接而成的基因；可能是在減數(shù)分裂時(shí)同源染色體之間錯(cuò)位配對引發(fā)不等交換的結(jié)果（圖7-6）現(xiàn)在是20頁\一共有57頁\編輯于星期六現(xiàn)在是21頁\一共有57頁\編輯于星期六2、血紅蛋白病：——是由于珠蛋白基因異常導(dǎo)致合成的珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生異常所致。臨床最主要癥狀：溶血性貧血、紅細(xì)胞代償性增多和青紫。（1）鐮形細(xì)胞貧血癥：——是由于β鏈第6位谷氨酸（HbA)→纈氨酸(HbS)AR遺傳純合子患者：ααβSβS，血紅蛋白溶解度下降，紅細(xì)胞鐮變；臨床癥狀嚴(yán)重：血管阻塞→引起不同部位異常反應(yīng)，如腹部疼痛、腦血栓等；也有嚴(yán)重溶血性貧血及脾腫大等。雜合子：

ααβAβS；不表現(xiàn)臨床癥狀，但在氧分壓低的情況下可以引起紅細(xì)胞鐮變—稱為鐮形紅細(xì)胞性狀；可用RFLP對鐮形細(xì)胞貧血癥進(jìn)行基因診斷（圖7-8）

現(xiàn)在是22頁\一共有57頁\編輯于星期六SickleCellDisease(HbS)MissenseMutation現(xiàn)在是23頁\一共有57頁\編輯于星期六鐮形細(xì)胞貧血（SickleCellAnemia）現(xiàn)在是24頁\一共有57頁\編輯于星期六SickleCellDisease現(xiàn)在是25頁\一共有57頁\編輯于星期六SickleCellDisease現(xiàn)在是26頁\一共有57頁\編輯于星期六發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)

AR，血紅蛋白鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代，成為HbS，在脫氧情況下HbS聚合成長棒狀聚合物，導(dǎo)致血紅蛋白溶解度降低，使紅細(xì)胞鐮變。

現(xiàn)在是27頁\一共有57頁\編輯于星期六SickleCellDiseaseO2HbAHbS現(xiàn)在是28頁\一共有57頁\編輯于星期六SickleCellDisease現(xiàn)在是29頁\一共有57頁\編輯于星期六SickleCellDisease現(xiàn)在是30頁\一共有57頁\編輯于星期六SickleCellDisease現(xiàn)在是31頁\一共有57頁\編輯于星期六SickleCellDisease現(xiàn)在是32頁\一共有57頁\編輯于星期六

純合子癥狀嚴(yán)重，由于鐮變引起血粘度增高，產(chǎn)生血管阻塞危象，可引起如腹部疼痛、腦血栓等，另有嚴(yán)重溶血性貧血及脾腫大等癥狀。雜合子不表現(xiàn)臨床癥狀，可以引起紅細(xì)胞鐮變，稱為鐮形紅細(xì)胞性狀(sicklecelltrait)?，F(xiàn)在是33頁\一共有57頁\編輯于星期六問題：什么是HbC，HbM，HbBristol?HbS怎樣治療？如何產(chǎn)前檢測HbS？現(xiàn)在是34頁\一共有57頁\編輯于星期六SickleCellAnemia(HbS):code5~7MstⅡ:CCTNAGGA:CCTGAGGAGS:CCTGTGGAGSickleCellDisease現(xiàn)在是35頁\一共有57頁\編輯于星期六現(xiàn)在是36頁\一共有57頁\編輯于星期六（2）HbC病——是由于β鏈第6位谷氨酸（HbA)→賴氨酸(HbS)AR遺傳；純合子患者：ααβCβC

呈輕度溶血性貧血，肝脾腫雜合子：

ααβAβC無臨床癥狀HbC(β6谷→賴）與HbS(β6谷→纈）：都屬于等位變異，都是β珠蛋白鏈第6位的氨基酸取代，這兩個(gè)珠蛋白基因稱為真等位基因；同一肽鏈但是不是同一位置氨基酸的取代——異等位基因，如HbC(β6谷→賴）與HbMsaskatoon(β63組→酪）現(xiàn)在是37頁\一共有57頁\編輯于星期六3、HbM遺傳性高鐵血紅蛋白血癥：

AD；患者呈現(xiàn)紫紺癥狀并導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多。已知高鐵血紅蛋白血癥有：HbMsaskatoon(β58組→酪）、HbMHydepark(β92組→酪）HbMlwate(α63組→酪）、HbMMilwaukee(β63纈→谷）4、HbBristol不穩(wěn)定血紅蛋白?。篈D；由于β鏈第67位纈氨酸（HbA)→天冬氨酸(HbS)，導(dǎo)致血紅蛋白分子不穩(wěn)定，易在細(xì)胞中發(fā)生變性沉淀而形成Heinz小體→溶血性貧血。主要臨床癥狀：先天性溶血性貧血，黃疸和脾腫大，又稱先天性Heinz小體溶血性貧血。已知有不穩(wěn)定血紅蛋白病有90余種?，F(xiàn)在是38頁\一共有57頁\編輯于星期六三、珠蛋白生成障礙貧血：又稱地中海貧血綜合征：是由于珠蛋白基因缺失或缺陷導(dǎo)致珠蛋白多肽鏈完全不能合成或合成不足所致。凡是由于α鏈合成減少或不能合成者稱為α珠蛋白生成障礙性貧血；凡是由于β鏈合成減少或不能合成者稱為β珠蛋白生成障礙性貧血。α或β珠蛋白基因突變分為非缺失型和缺失型：現(xiàn)在是39頁\一共有57頁\編輯于星期六現(xiàn)在是40頁\一共有57頁\編輯于星期六1、α地中海貧血：α珠蛋白基因缺失／缺陷使α鏈合成減少,β或類β鏈過剩,導(dǎo)致溶血性貧血。每條16號染色體上有兩個(gè)α基因,完全不能合成α鏈(缺失兩個(gè)基因)的稱為α0地貧(α地貧1，--);尚能合成部分α鏈(缺失1個(gè)α基因)的稱為α+地貧(α地貧2，α-),α0／α+／αA,可形成多種基因型和臨床類型(表9-3)根據(jù)患者喪失功能的α基因的數(shù)目不同，α珠蛋白生成障礙性貧血有下列4種臨床類型（圖7-10）現(xiàn)在是41頁\一共有57頁\編輯于星期六現(xiàn)在是42頁\一共有57頁\編輯于星期六表9-3α地中海貧血的類型名稱(臨床類型)基因型缺失基因(基因型)α鏈合成水腫胎兒綜合征α0／α0----／----0％HbH病α+／α0

α--／----25％標(biāo)準(zhǔn)型α地貧αA／α0

α+／α+

αα／----α--／α--50％靜止型α地貧αA／α+

α--／αα75％正常αA／αAαα／αα100％現(xiàn)在是43頁\一共有57頁\編輯于星期六現(xiàn)在是44頁\一共有57頁\編輯于星期六現(xiàn)在是45頁\一共有57頁\編輯于星期六2.β地中海貧血β珠蛋白基因突變或部分缺失使β鏈合成減少或缺如,α鏈相對過剩而引起的溶血性貧血。β0珠蛋白生成障礙性地貧:完全不能合成β鏈β+珠蛋白生成障礙性地貧:部分合成β鏈的(約正常的5％--30％)基因型：β0／β0β0／βAβ0／β+

β+／β+β+／βA臨床分類:①重型β0／β0β+／β0β+／β+②輕型β地貧:β0／βAβ+／βA③中間型β地貧④遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥現(xiàn)在是46頁\一共有57頁\編輯于星期六現(xiàn)在是47頁\一共有57頁\編輯于星期六β地貧分子基礎(chǔ)(主要是點(diǎn)突變):已發(fā)現(xiàn)的β突變有100多種，中國人有17種突變,常見的有7種,如:（1）密碼子41／42(-4)缺失致β0地貧,占46.25％.（2）密碼子17(A→T)無義突變,致β0地貧,占10％。（3）密碼子71／72(+A）致β0地貧,占6.25％.（4）IVS-2,265(C→T),使mRNA加工異常,致β0地貧,占18.75％。（5）TATA框-28(A→G),使mRNA轉(zhuǎn)錄效率降低,致β+地貧,占11.25％現(xiàn)在是48頁\一共有57頁\編輯于星期六第二節(jié)血漿蛋白病血友?。耗蜃尤毕菀鸬某鲅约膊?主要有三種類型:

甲型（A）血友病（凝血因子Ⅷ缺乏）乙型血友?。˙）（凝血因子Ⅸ缺乏）丙型血友?。–）（凝血因子ⅩⅠ缺乏）現(xiàn)在是49頁\一共有57頁\編輯于星期六甲型血友?。ˋ）：抗血友病球蛋白缺乏癥／第Ⅷ因子缺乏癥臨床表現(xiàn)：出血傾向,其特點(diǎn)①緩慢持續(xù)滲血②多發(fā)生于輕微創(chuàng)傷之后③出血部位廣泛④顱內(nèi)出血可導(dǎo)致死亡。遺傳：屬XR,基因定位Xq28,基因長度186kb以上,26個(gè)外顯子,編碼2351個(gè)氨基酸。突變：缺失、點(diǎn)突變(錯(cuò)義、無義、移碼突變)共46種以上?，F(xiàn)應(yīng)用DNA印跡雜交、PCR等技術(shù)用于雜合子的檢測和產(chǎn)前診斷。防治：使用AHG(第Ⅷ因子)制劑,但需長期使用。最有效的是應(yīng)用產(chǎn)前診斷防止患兒的出生?，F(xiàn)在是50頁\一共有57頁\編輯于星期六第三節(jié)酶蛋白?。ㄟz傳性酶病,先天性代謝病）先天性代謝?。褐饕捎诿溉狈λ?。從分子水平上看有兩種原因：1、基因突變→酶蛋白結(jié)構(gòu)異常或缺失→代謝紊亂2、基因調(diào)控系統(tǒng)發(fā)生異?！Y(jié)構(gòu)異?；蚝铣闪繙p少→代謝紊亂已發(fā)現(xiàn)千余種先天性代謝缺陷,其中200多種已搞清楚。多數(shù)為AR,少數(shù)XR現(xiàn)在是51頁\一共有57頁\編輯于星期六一、氨基酸代謝病(一)苯丙酮尿癥(PKU)

AR,發(fā)病率1／16500

發(fā)病機(jī)理：苯丙AA羥化酶(PAH)缺乏引起的——經(jīng)典型。(圖9-13)四氫生物喋呤