前列腺癌放射治療進展

前列腺癌放療種類：外放療（externalbeamradiotherapy,EBRT)：

二維、三維適形（CRT）、調(diào)強（IMRT）、影像引導（IGRT）、質(zhì)子治療等；

近距離治療（Brachytherapy）

低劑量率（LDR、seedimplant）

高劑量率（HDR）概述第一頁，共83頁。

外放療（EBRT)根治性放療(DefinitiveRT)輔助性放療（術(shù)后放療）AdjuvantorpostoperativeRT挽救性放療(SalvageRT)姑息性放療(PalliativeRT)第二頁，共83頁。根治性放療(Definitiveradiotherapy)局限性前列腺癌劑量：盆腔淋巴結(jié)45~50Gy／1.8Gy，前列腺大于70.2Gy(72Gy-81Gy)低危前列腺癌的療效與根治性前列腺切除術(shù)相似；中危患者提高照射劑量可提高無生化復發(fā)生存率；局限高?；颊咛岣哒丈鋭┝康耐瑫r應用輔助性內(nèi)分泌治療可提高療效。第三頁，共83頁?；颊遉XW，男，81歲發(fā)現(xiàn)PSA升高2年余（6.79ng/ml14.01ng/ml)2011-7-4盆腔MRI：前列腺癌并局部包膜外侵犯2011-7-8病理：前列腺腺癌，Gleason:3+4=7分2011-7-25至9-15我科IMRT(DT=7600cGy/38Fr)2011-9-19開始：康士得50mgpoqd2011-10-2開始：抑那通3.75mgIHqm第四頁，共83頁。IMRT計劃第五頁，共83頁。放療開始放療結(jié)束康士德抑那通治療期間tPSA動態(tài)變化2012.8:0.0012013.3:0.000第六頁，共83頁。根治性外放療（EBRT）

+

內(nèi)分泌治療

RCTs第七頁，共83頁。RTOG85-31：研究設(shè)計放療+諾雷得3.6mg(n=477)單純放療(n=468)局部晚期高危前列腺癌(T1-2,N+;T3)KPS評分>60N=945分層因素Gleason分級淋巴結(jié)狀態(tài)淋巴結(jié)侵犯前列腺酸性磷酸酶R諾雷得3.6mgPDPilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.第八頁，共83頁。PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.放療+諾雷得組放療進展后諾雷得組P=0.002036912隨機分組后時間(年)1007550250總生存概率(%)RTOG85-31試驗結(jié)果

放療后輔助諾雷得較進展后再用顯著延長總生存率10%第九頁，共83頁。RTOG85-31試驗結(jié)果

使用諾雷得10年事件發(fā)生率的比較放療+諾雷得組放療進展后諾雷得組PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.10年事件發(fā)生率(%)PSA<1.5ng/mL23%24%37%31%38%39%23%9%0%10%20%30%40%50%局部失敗率遠處轉(zhuǎn)移率無病生存率無病生存率第十頁，共83頁。

患者(%)383922232416020406080100p<0.0001p<0.0001p=0.0052單純放療(n=468)放療+諾雷得(n=477)局部失敗率遠處轉(zhuǎn)移率疾病特異性死亡率中位隨訪時間7.6年,所有患者在基線時均為高?；颊?/p>

(T3

N0-1orT1-2N1)PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.RTOG85-31試驗結(jié)果諾雷得輔助放療顯著降低局部失敗率遠處轉(zhuǎn)移率和疾病特異性死亡率第十一頁，共83頁。RTOG85-31：研究結(jié)論對于局部晚期高危前列腺癌患者，放療后諾雷得輔助治療相比放療進展后再使用諾雷得：顯著延長總生存期10年生存率49%vs.39%，P=0.002顯著改善其他治療結(jié)局局部失敗、遠處轉(zhuǎn)移、無病生存、無病生存且PSA<1.5ng/mL顯著減少前列腺癌相關(guān)死亡事件10年發(fā)生率16%vs.22%，P=0.0052PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.第十二頁，共83頁。EORTC22863：研究設(shè)計主要終點：臨床無病生存期放療+諾雷得3.6mg(n=207)單純放療(n=208)<80歲前列腺癌T1-2WHO分級3或T3-4WHO分級1-3N=415，可評估N=412分層因素研究中心臨床分期盆腔淋巴結(jié)切除結(jié)果放療方法RBollaM,etal.Lancet2002;360:103-108.第十三頁，共83頁。EORTC22863

試驗結(jié)果

根治性放療后輔助諾雷得顯著延長無病生存率25%BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.HR=0.4295%CI=0.33-0.55P<0.0001020406080100024681012141618時間(年)DFS(%)放療+諾雷得(n=207)：10年DFS47.7%單純放療(n=208)：10年DFS22.7%第十四頁，共83頁。EORTC22863試驗結(jié)果

根治性放療后輔助諾雷得顯著延長總生存率18.3%BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.020406080100024681012141618HR=0.6095%CI=0.45-0.80P=0.0004時間(年)OS(%)放療+諾雷得(n=207)：10年OS58.1%單純放療(n=208)：10年OS39.8%第十五頁，共83頁。EORTC22863試驗結(jié)果

根治性放療后輔助諾雷得顯著降低前列腺癌死亡率20.1%BollaM,etal.Lancet

Oncol2010;11:

1066-73.HR=0.38(95%CI,0.24-0.60)前列腺癌死亡率(%)

30.4%10.3%01020304050單純放療組放療+諾雷得P<0.000195%CI(5.1%-15.4%)95%CI(23.2%-37.5%)第十六頁，共83頁。EORTC22863：研究結(jié)論外放射治療后即刻諾雷得輔助治療3年相比單純放療顯著提高10年總生存率18.3%10年總生存率：58.1%vs.39.8%，P=0.0004顯著提高10年疾病無進展生存率25%10年無進展生存率：47.7%vs.22.7%，P<0.0001顯著降低10年前列腺癌死亡率20.1%10年前列腺癌死亡率：10.3%vs.30.4%，P<0.0001BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.第十七頁，共83頁。諾雷得在前列腺癌輔助治療中的地位“對于那些預后不佳，但未轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，諾雷得輔助治療應該被重新定義為一種以治愈為目的的治療手段?！薄癆djuvantgoserelinshouldbereclassifiedasatreatmentofcurativeintentforpatientswithpoorprognosis,nonmetastaticprostatecancer.”

—DrNeilFleshnerNovember200628thSIUMeeting第十八頁，共83頁。輔助放療（adjuvantradiotherapy，ART）針對根治術(shù)后存在局部復發(fā)高危因素的患者，在其PSA復發(fā)之前（PSA濃度＜0.2

ng/ml）給予的前列腺瘤床預防性放療

缺點：對不會出現(xiàn)生化復發(fā)者受到了不必要的照射第十九頁，共83頁。輔助放療（ART）適應證切緣陽性前列腺包膜受侵或病理T3-4/N+術(shù)后PSA持續(xù)增高Gleason8-10分第二十頁，共83頁。切緣陽性的診斷和評估定義:腫瘤距標本切緣≤1mm；距前列腺尖部遠側(cè)切緣≤5mm；前列腺切除標本墨染表面存在癌細胞真陽性：癌組織浸潤包膜外，墨染前列腺外切緣殘留癌組織假陽性：癌組織局限在包膜內(nèi)，由于各種原因前列腺包膜被切開，墨染切緣上留有前列腺內(nèi)癌組織常發(fā)生在前列腺后外側(cè)和尖部，膀胱頸部和兩側(cè)方少見第二十一頁，共83頁。挽救性放療（salvageradiotherapy，SRT）術(shù)后一段時間的觀察期，當生化復發(fā)（PSA濃度≥0.2

ng/ml）后才給予的前列腺瘤床局部補救性放療。1、認為術(shù)后局部可能有殘留病變而遠處轉(zhuǎn)移可能性較小時ART，2、SRT時腫瘤負荷大；3、相對于SRT，ART臨床證據(jù)更充分。第二十二頁，共83頁。生化復發(fā)(2006ASTRO)：1、RP后：血清PSA水平連續(xù)兩次≥0.2ng／m1。術(shù)后6-12week測定。復發(fā)時間：PSA第一次超過0.2ng／m1；2、EBRT后：PSAnadir后連續(xù)3次上升。復發(fā)時間：nadir與第1次上升之間

根治術(shù)后局部復發(fā)的可能性在以下幾種情況時大于80％：術(shù)后三年P(guān)SA上升；PSA-DT≥11個月；Gleason評分≤6；分期≤pT3a。根治術(shù)后廣泛轉(zhuǎn)移的可能性在以下幾種情況時大于80％：術(shù)后一年內(nèi)發(fā)生PSA上升；PSA-DT在4～6個月；Gleason評分在8～10分；病理分期≥T3b。當考慮SRT是否會改善生化控制率時需分析以下因素：

PSAlevel<2.0ng/mLattimeofSRT；Gleasonscoreof7orless；PSAdoublingtime>10months；positivesurgicalmargins；androgen-deprivationtherapybeforeorduringSRT；theabsenceoflymphnodemetastasis.

第二十三頁，共83頁。根治術(shù)后生化復發(fā)患者如排除了腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移可接受SRT：預期壽命>10年；身體一般情況好；僅生化復發(fā)無臨床復發(fā)或轉(zhuǎn)移；臨床前列腺窩局部復發(fā)；局部復發(fā)的患者應在血清PSA水平≤1.5ng／ml時采用針對前列腺床的挽救性放療。第二十四頁，共83頁。ART還是SRT?RP后生化失敗時，密切觀察vs及早實施SRT對生存的影響仍然值得爭議第二十五頁，共83頁。循證醫(yī)學ARO

96-02（AUO

AP

09/95）研究由于采用了三維適形放療，毒性最低。因此，如果采用現(xiàn)代放療技術(shù)，RT相關(guān)毒性反應將會顯著減少

第二十六頁，共83頁。上述3個回顧性試驗均證實ART較SRT表現(xiàn)出5年無生化復發(fā)生存獲益，只有SWOG試驗得出了10年總生存(OS)獲益的結(jié)果。但是，ART較SRT有更大的局部毒性反應。尚不能判定ART是否優(yōu)于SRT。循證醫(yī)學第二十七頁，共83頁。研究年度跨度較長，部分患者為20年前接受的治療，常規(guī)4野或3野的照射方法，放療劑量偏低

（約60

Gy），目前研究證實提高局部照射劑量可相應提高局部控制率；SWOG

和

EORTC研究在RT和隨訪觀察兩組中均包含了術(shù)后PSA濃度＞0.2

ng/ml的患者，這意味著部分患者實際上已發(fā)生生化復發(fā)；3項研究中隨訪觀察組患者在生化失敗后都接受了挽救性放療，因此，三項研究并非絕對的RT與單純手術(shù)間的比較，各組間療效不具完全可比性。

第二十八頁，共83頁。通過對過去20年間發(fā)表的文章的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)SRT治療前的PSA水平與無復發(fā)生存RFS顯著相關(guān)（p＜0.0001）。SRT治療前PSA水平每增加0.1ng/ml患者無復發(fā)生存降低2.6%。（ART較eSRT無復發(fā)生存提高2.6%，但是帶來的是過度治療，毒性增加，更多的花費。）早期SRT(eSRT)是否優(yōu)于ART?第二十九頁，共83頁。ARTvseSRTthereare3ongoingrandomizedclinicaltrialscomparing

ARTversuseSRT:RADICALS,GETUG-17,andRAVES，andultimatelygiveadefinitiveanswer.第三十頁，共83頁。照射靶區(qū)及劑量靶區(qū)：膀胱尿道吻合口（vesicourethralanastamosis，VUA)及附近尿道周圍組織如果術(shù)后病理證實有精囊受累，則包括精囊瘤床。第三十一頁，共83頁。照射靶區(qū)及劑量劑量：一般認為要低于根治性放療，應該大于64.8Gy，70Gy是合理的。2013.2NCCN:64-68Gy。對EORTC和SWOG試驗的治療失敗的最常見原因為原位復發(fā)，最新薈萃分析表明加強局部治療，盡量提高放療劑量。是否需要聯(lián)合激素治療、盆腔淋巴結(jié)放療證據(jù)不足。第三十二頁，共83頁。姑息性放療目的主要是緩解臨床癥狀、預防和降低骨相關(guān)事件(skeletalrelatedevents，SREs)的發(fā)生，提高生活質(zhì)量，提高生存率SREs包括：①病理性骨折；②脊髓壓迫；③為了緩解骨骼疼痛，預防、治療病理性骨折或脊髓壓迫而進行的放療；④骨骼手術(shù)；⑤為了治療骨痛而改變抗癌方案；⑥惡性腫瘤所致的高鈣血癥(hypercalcemia)第三十三頁，共83頁。姑息放療指征1、膀胱出血2、骨轉(zhuǎn)移3、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4、…第三十四頁，共83頁。前列腺定位及靶區(qū)勾畫前列腺尖一般位于陰莖球之上(13.1±3.3)mm,閉孔底部上(11.0±5.4)mm,坐骨結(jié)節(jié)上(31.3±5.5)mms,恥骨聯(lián)合底部之上(7.1±4.7)mm靶區(qū)勾畫到陰莖球上6mm，將覆蓋95%的靶區(qū)，勾畫到閉孔底部將會覆蓋100%的靶區(qū)。第三十五頁，共83頁。第三十六頁，共83頁。全盆腔放療的價值？RTOG9413試驗：淋巴結(jié)受累風險中、高危（＞15%）的患者可能從全盆腔放療（WPLN)+輔助內(nèi)分泌治療中獲益。淋巴結(jié)受累風險計算Roachetal：positivelymphnode%=(2/3)PSA+[GS-6]×10.RTOG7706試驗：局限期患者并未從全盆腔放療中獲益。RTOG7706陰性結(jié)果的原因可能是包含了部分低?；颊?。目前對淋巴結(jié)受累風險中、高危（＞15%）的患者的標準治療是全盆腔照射。第三十七頁，共83頁。危險因素分級根據(jù)血清PSA、Gleason評分和臨床分期將前列腺癌分為低、中、高危三類，以便指導治療和判斷預后。低危中危高危PSA（ng/ml）4～1010～20＞20Gleason評分≤67≥8臨床分期≤T2aT2b、2c≥T3a第三十八頁，共83頁。治療策略低危前列腺癌觀察or治療？ProstateCancerInterventionVersusObservationTrial(PIVOT)試驗:相對于積極觀察(AS)，大多數(shù)低危人群不能從根治性手術(shù)（RP)獲益。不足：1、（前列腺癌的分級分期標準來）確定低危人群及入選標準。2、缺乏積極觀察的方案。第三十九頁，共83頁。治療策略中高危患者可選擇手術(shù)或者放療。高危人群首選放療+2-3年內(nèi)分泌治療(I類證據(jù))。僅對少數(shù)病灶沒有固定（withnofixation）的病人行手術(shù)治療。手術(shù)病理類型不良（切緣陽性、T3）可行放療，也可觀察，直到復發(fā)。手術(shù)淋巴結(jié)陽性，認為是轉(zhuǎn)移的先兆，可行內(nèi)分泌治療、放療，也可觀察，直到復發(fā)。第四十頁，共83頁。外照射放射治療技術(shù)第四十一頁，共83頁。常規(guī)二維放療基本棄用第四十二頁，共83頁。前列腺癌的靶區(qū)確定GTV＝CTV：整個前列腺±精囊多灶性，且常侵犯兩葉；常有前列腺包膜受侵（cT1-2：15-66％有包膜受侵）第四十三頁，共83頁。前列腺癌三維適形放療劑量分布（水彩顯示）第四十四頁，共83頁。前列腺癌調(diào)強放療劑量分布（水彩顯示）橫斷位矢狀位第四十五頁，共83頁。適形治療與調(diào)強治療BeamProfile#1劑量強度PTVROPTV

RO3野適形3野調(diào)強處方劑量調(diào)強劑量分布可以與靶區(qū)更適形，更能保護危及器官第四十六頁，共83頁。靶體積正常組織敏感組織IMRT第四十七頁，共83頁。近距離治療(brachytherapy)包括永久粒子種植(LDR)和短暫插植(HDR)治療。前者也即放射性粒子的組織間種植治療，通過三維治療計劃系統(tǒng)的準確定位，將放射性粒子植入到前列腺內(nèi)，提高前列腺的局部劑量，而減少直腸和膀胱的放射劑量，國內(nèi)較常用。永久粒子種植治療常用125碘(125I)和103鈀(103Pd)，半衰期分別為60天和17天。短暫插植治療常用192銥(192Ir)，半衰期74天。第四十八頁，共83頁。第四十九頁，共83頁。PermanentseedimplantsAdvantagesConvenienceExcellentcancercontrolforlowriskcancerGoodside-effetprofileDisadvantagesgeneralanesthesiaandtheriskofacuteurinary

retentionirritativevoidingsymptomsProlongedurinarysymptoms第五十頁，共83頁。適應癥單獨植入治療——低危復發(fā)風險：cT1-T2a，Gleason≤6，PSA<10ng/mL植入治療聯(lián)合外照射：中高危型第五十一頁，共83頁。禁忌證

(1)、絕對禁忌證

1)前列腺過大或過??；

2)預計生存期少于5年；

3)已做過TURP；

4)一般情況差；

5)有遠處轉(zhuǎn)移。

(2)、相對禁忌證

1)腺體過大或；

2)既往有TURP史；

3)中葉突出；

4)嚴重糖尿??；

5)多次盆腔放療及手術(shù)史。第五十二頁，共83頁。并發(fā)癥

包括短期并發(fā)癥和長期并發(fā)癥。通常將一年內(nèi)發(fā)生的并發(fā)癥為短期并發(fā)癥，一年以后發(fā)生的并發(fā)癥為長期并發(fā)癥。主要涉及到尿路、直腸和性功能等方面。

短期并發(fā)癥：尿頻、尿急及尿痛等尿路刺激癥狀，排尿困難和夜尿增多。大便次數(shù)增多及里急后重等直腸刺激癥狀、直腸炎(輕度便血、腸潰瘍甚至于前列腺直腸瘺)等；長期并發(fā)癥以慢性尿潴留、尿道狹窄、尿失禁為常見。第五十三頁，共83頁。近距離放療技術(shù)（一）每個患者行粒子種植后都應進行劑量學評估，通常用CT。粒子種植后過早進行CT檢查會由于前列腺水腫和出血而顯示前列腺體積增大，此時做出的劑量評估會低估前列腺所受劑量。建議種植后4周行劑量評估最合適。如果發(fā)現(xiàn)有低劑量區(qū)，則應及時作粒子的補充再植；如果發(fā)現(xiàn)大范圍的低劑量區(qū)，則可以考慮行外放療。對單純近距離治療的患者，125-I的處方劑量為144Gy，103-Pd為115～120Gy；聯(lián)合外放療者，