口服藥失效新起始諾和銳30-從發(fā)病機(jī)制看2型糖尿病治療方案選擇1

理想與現(xiàn)實(shí)的距離——新版指南治療路徑概覽2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制--2013Minkowski獎的發(fā)現(xiàn)從發(fā)病機(jī)制看合理的治療選擇——最新研究的啟示123主要內(nèi)容1第一頁，共47頁。理想與現(xiàn)實(shí)的距離——新版指南治療路徑概覽2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制--2013Minkowski獎的發(fā)現(xiàn)從發(fā)病機(jī)制看合理的治療選擇——最新研究的啟示123主要內(nèi)容2第二頁，共47頁。2013年最新IDF糖尿病地圖：

糖尿病的發(fā)展仍然迅猛，中國糖尿病患者近1億！3/31/20233第三頁，共47頁。2013CDS指南：2型糖尿病高血糖治療路徑二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑生活方式干預(yù)α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑/GLP-1受體激動劑基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素/每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素主要治療路徑備選治療路徑一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）如血糖控制不達(dá)標(biāo)（A1C≥7.0%）則進(jìn)入下一步治療4第四頁，共47頁。2013CDS指南:新診斷T2DM短期胰島素強(qiáng)化治療方案預(yù)混胰島素每日2-3次注射基礎(chǔ)+餐時胰島素每日1-3次注射持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）新診斷2型糖尿病患者HbA1c>9%或FPG>11.1mmol/L短期胰島素強(qiáng)化治療方案或或2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）5第五頁，共47頁。目前我國T2DM患者對糖尿病的認(rèn)知和血糖控制均不理想HbA1c(%)09.69.7IMPROVETM19.5INTENSE2A1Chieve?3

9.59.651.P.Valensietal.IntJClinPract,November2008,62,11,1809–18192.紀(jì)立農(nóng)，中國糖尿病雜志，2011，19（10）:7463.HomePetal.DiabetesResClinPract.2011Dec;94(3):352-634.Ningetal.JAMA.2013;310(9):948-59我國T2DM患者僅1/10血糖控制達(dá)標(biāo)，平均HbA1c達(dá)9.5%以上6第六頁，共47頁。飲食、運(yùn)動MET或SU單藥MET+SU聯(lián)合飲食運(yùn)動MET單藥/SU單藥58.3個月22.5個月33.5個月/41.5個月起始胰島素治療診斷Brownetal.DiabetesCare2004;75:1535-1540.MET+SU聯(lián)合用藥HbA1c平均值7.9%8.4%/8.2%8.8%HbA1c最終值8.6%8.8%/9.1%9.6%糖尿病患者在HbA1c>7%的情況下，起始胰島素治療的平均時間約需10年第七頁，共47頁。JIetal.BMCPublicHealth2013;13:602半數(shù)病程10年以上中國患者仍未起始胰島素治療n=238693T2DM52.3%8第八頁，共47頁。60%口服藥治療的中國2型糖尿病患者血糖未達(dá)標(biāo)HbA1c≥76.5≤HbA1c<77≤HbA1c<88≤HbA1c<9HbA1c≥92型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制狀況調(diào)查報(bào)告，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會，2011.2.12/9第九頁，共47頁。中國2型糖尿病及糖尿病前期患病率高，患者餐后血糖增高出現(xiàn)早、比例高目前中國糖尿病患者呈現(xiàn)認(rèn)知度低、治療率低、達(dá)標(biāo)率低，血糖水平高、并發(fā)癥發(fā)生率高的特點(diǎn)目前大部分OAD患者血糖控制不理想，遵循指南推薦采取更為積極的治療方案，盡早實(shí)現(xiàn)控糖達(dá)標(biāo)十分必要針對目前的血糖控制現(xiàn)狀，如何進(jìn)一步選擇適合中國患者的治療方案？小結(jié)3/31/202310第十頁，共47頁。主要內(nèi)容理想與現(xiàn)實(shí)的距離——新版指南治療路徑概覽2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制--2013Minkowski獎的發(fā)現(xiàn)從發(fā)病機(jī)制看合理的治療選擇——最新研究的啟示1233/31/202311第十一頁，共47頁。研究方向：胰腺β細(xì)胞及凋亡在單基因糖尿病及2型糖尿病發(fā)病中的作用，致力于研發(fā)能改善β細(xì)胞功能和數(shù)量的干預(yù)策略。第十二頁，共47頁。脂褐質(zhì)沉積是成熟人β細(xì)胞的一種特征，可作為預(yù)測β細(xì)胞年齡的手段人β細(xì)胞在青春期后復(fù)制增生能力明顯下降，電鏡下可見大量的脂褐質(zhì)沉積（箭頭所示）成熟嚙齒類動物β細(xì)胞復(fù)制增生活躍，電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)無脂褐質(zhì)沉積CnopM,etal.Diabetologia,2010,53(2):321-330.脂褐質(zhì)底物殘留成分在細(xì)胞內(nèi)形成棕黃色、自身熒光及具有電子致密性的沉積物。隨細(xì)胞年齡的增長而在其內(nèi)聚集，且聚集速率與細(xì)胞壽命負(fù)相關(guān)。是成熟的人β細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的一種標(biāo)志性特征?？勺鳛楣浪闳甩录?xì)胞年齡的手段13第十三頁，共47頁。脂褐質(zhì)陽性細(xì)胞的比例隨年齡增加而增加，在20歲左右趨于穩(wěn)定對45例1-81歲器官捐贈的非糖尿病個體的胰腺進(jìn)行分析CnopM,etal.Diabetologia,2010,53(2):321-330.Lipofuscin:脂褐質(zhì)紅點(diǎn)：每10年脂褐質(zhì)陽性細(xì)胞比例平均值陽性細(xì)胞隨年齡增加呈對數(shù)上升14第十四頁，共47頁。不同疾病人群β細(xì)胞脂褐質(zhì)含量比較脂褐質(zhì)陽性β細(xì)胞比例在糖尿病患者和正常人之間沒有區(qū)別，與胰島素瘤患者差別較大，說明在患者中沒有明顯的β細(xì)胞的復(fù)制和增生CnopM,etal.unpublisheddata.對照組1型糖尿病2型糖尿病胰島素瘤Lipofuscin:脂褐質(zhì)15第十五頁，共47頁。穩(wěn)定的β細(xì)胞群在年輕時（20歲左右）建立，β細(xì)胞具有很長的壽命，伴隨年齡增加逐步老化沒有充分的證據(jù)顯示T2DM的β細(xì)胞再生和復(fù)制與正常人存在顯著差異因此，目前證據(jù)提示：

β細(xì)胞的功能障礙和凋亡可能是T2DM發(fā)病的關(guān)鍵因素MiriamCnop教授研究結(jié)論16第十六頁，共47頁。β細(xì)胞量減少與β細(xì)胞功能受損的惡性循環(huán)MeierJetal.Diabetescare2013;36(s2):s113-s1193/31/202317第十七頁，共47頁。線粒體棕櫚酸鹽內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜IRE1：ER轉(zhuǎn)膜蛋白激酶1JNK：c-Jun氨基末端激酶PERK：蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶eIF2α：真核翻譯起始因子2αATF3：激活轉(zhuǎn)錄因子3AKT：即PKB，蛋白激酶BDP5：死亡蛋白5PUMA：上調(diào)p53的凋亡調(diào)節(jié)因子Bcl-2、Bcl-XL：抗凋亡蛋白Bax：凋亡前體蛋白CytocheomeC：細(xì)胞色素C飽和FFA誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡可能的分子機(jī)制CunhaDA,etal.Diabetes,2012,61(11):2763-2775.第十八頁，共47頁。β細(xì)胞量與功能之間呈正相關(guān)MeierJetal.Diabetescare2013;36(s2):s113-s1193/31/202319第十九頁，共47頁。早相分泌缺失是β細(xì)胞功能異常的主要表現(xiàn)MeierJetal.Diabetescare2013;36(s2):s113-s1193/31/202320第二十頁，共47頁。2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制

β細(xì)胞數(shù)量及功能異常β細(xì)胞凋亡增加導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)減少胰島素分泌減少胰島素脈沖樣分泌受損刺激后呈遲緩反應(yīng)，峰值降低以早時相分泌缺失為主要表現(xiàn)胰島素抵抗2型糖尿病發(fā)生發(fā)展第二十一頁，共47頁。2012ADAEASD血糖管理立場聲明：

患者的血糖控制及降糖策略需要個體化PublishedonlinebeforeprintApril19,2012,doi:10.2337/dc12-0413DiabetesCareApril19,2012

個體化治療應(yīng)考慮患者的種族差異，如：拉美人群胰島素抵抗顯著，而亞洲患者更多表現(xiàn)為β細(xì)胞功能障礙22第二十二頁，共47頁。華夏胰島素分泌特征調(diào)查：

中國患者胰島素分泌功能下降較胰島素敏感性變化更為嚴(yán)重空腹血糖分組-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常組DM1DM2DM3DM4senig30HOMA-β與正常對照組相比的百分比Sen-胰島素敏感性指數(shù)；ig30-胰島素初期分泌功能指數(shù)安雅莉,李光偉，等.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2008;24(3):256-260.100~<125125~<150150~<175175~<200mg/dL第二十三頁，共47頁。中國人群β細(xì)胞功能異常以早相分泌減退為主ChineseMedicalJournal2008;121(21):2119-2123.空腹血糖(mg/dl)亞組患者餐后2小時血糖(mg/dl)HOMA-IR早相胰島素分泌指數(shù)180分鐘胰島素曲線下面I30/△G30AUC-I(μU/ml)020406080100120140160180<701211011.6070-1551131.7280-253117262100-1361733.14110-931983.40120-832293.36130-532344.20140-302593.78150-262744.85160-173093.67170-93064.68180-393775.3850%最大值25%最大值最大值24第二十四頁，共47頁。早相分泌缺失與餐后血糖升高直接相關(guān)MitrakouAetal.NEnglJMed.1992Jan2;326(1):22-2925第二十五頁，共47頁。針對中國T2DM特點(diǎn)，制定適當(dāng)?shù)膫€體化治療策略個體化治療策略T2DM及糖尿病前期患病率高，血糖控制差，患者長時間處于血糖水平較高的狀態(tài)；中國患者表現(xiàn)為β細(xì)胞功能異常特別是早相分泌缺失為主，且在診斷前即存在早相分泌受損；與早相分泌缺失相對應(yīng)的臨床表現(xiàn)為PPG顯著增高，CVD并發(fā)癥發(fā)生率高。中國T2DM的臨床特點(diǎn)按照疾病的進(jìn)展充分優(yōu)化目前的治療方案，仍無法達(dá)標(biāo)時應(yīng)及時轉(zhuǎn)換治療方案；及時補(bǔ)充外源性胰島素，解除高糖毒性，保護(hù)β細(xì)胞功能；關(guān)注糖尿病患者PPG控制的重要意義，選擇適當(dāng)?shù)囊葝u素起始方案第二十六頁，共47頁。主要內(nèi)容理想與現(xiàn)實(shí)的距離——新版指南治療路徑概覽2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制--2013Minkowski獎的發(fā)現(xiàn)從發(fā)病機(jī)制看合理的治療選擇——最新研究的啟示123第二十七頁，共47頁。PresentationtitleDate282013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）2013CDS指南:

預(yù)混胰島素或基礎(chǔ)胰島素均可作為胰島素起始治療方案3/31/202328第二十八頁，共47頁。BIAsp3756研究：

諾和銳?30OD和甘精胰島素OD療效和安全性比較導(dǎo)入

-5/-3-3-201234567891012141618202224Weeks門冬胰島素30OD+二甲雙胍+格列美脲(OD晚餐時)甘精胰島素OD+二甲雙胍+格列美脲(OD睡前)篩選*phonecontact

主要入組條件2型糖尿病，OADs：:≤3種,≥6個月

最近2月二甲雙胍≥1.5g/d(中國),0.5g/d(日本)最近2月使用胰島素促泌劑最大半量

未使用過胰島素HbA1c7.0-10.0%FPG≥6.1mmol/LBMI≤40kg/m2隨機(jī)分組條件

導(dǎo)入期二甲雙胍劑量不變(至少1.5g/d(中國),0.5g/d(日本))隨機(jī)前2周格列美脲劑量不變(至少4mg/d

最后3次早餐前SMPG≥6.1mmol/L

至少一次PPG≥8.0mmol/LYangWYetal.CurrMedResOpin2013Sep3.[Epubaheadofprint]3/31/202329第二十九頁，共47頁。受試者基線特征BIAsp30Glargine受試者數(shù)量

261260男：女(%)56:4454:46年齡(years)56.6(9.4)56.1(9.9)體重,Kg70.0(11.6)70.6(12.5)BMI(kg/m2)25.53(3.39)25.76(3.44)糖尿病病程(years)9.23(7.15)9.47(6.61)合并并發(fā)癥,n(%)72(27.6)75(28.8)HbA1c(%)8.17(0.88)8.14(0.86)FPG(mmol/L)9.60(2.26)9.61(2.30)YangWYetal.CurrMedResOpin2013Sep3.[Epubaheadofprint]30第三十頁，共47頁。諾和銳?30和甘精胰島素HbA1c下降幅度相當(dāng)0LOCFFAS7.8-6-4-202468101214161820222426Time(weeks)HbA1c(%)諾和銳?30甘精胰島素7.07.08.007.2HbA1c(%)基線

諾和銳?30：8.17%

甘精胰島素：8.14%研究終點(diǎn)

諾和銳?30：7.39%甘精胰島素：7.49%

差值:-0.12%95%C.I.[-0.25;0.02]BIAsp30HbA1c改變:0.78%GlargineHbA1c改變:0.65%YangWYetal.CurrMedResOpin2013Sep3.[Epubaheadofprint]3/31/2023第三十一頁，共47頁。諾和銳?30和甘精胰島素HbA1c達(dá)標(biāo)率相當(dāng)05101520253035諾和銳?30甘精胰島素HbA1c<7.0%患者比例%29.130.0P=NSYangWYetal.CurrMedResOpin2013Sep3.[Epubaheadofprint]3/31/202332第三十二頁，共47頁。諾和銳?30血糖控制更平穩(wěn)*p<0.05門冬胰島素30和甘精胰島素相比BB:早餐前B120:早餐后2hBL:午餐前L120:午餐后2hBD:晚餐前D120:晚餐后2hBED:睡前02-04AM:早上02-04點(diǎn)BBF:第二天早餐前

****0基線24周YangWYetal.CurrMedResOpin2013Sep3.[Epubaheadofprint]諾和銳?30，24周甘精胰島素，24周諾和銳?30基線甘精胰島素基線3/31/202333第三十三頁，共47頁。諾和銳?30和甘精胰島素9點(diǎn)血糖譜平均降幅相當(dāng)

基線

10.029.88-1.72-1.48組間差異:-0.23(95%CI：-0.49,0.02P值:0.0750YangWYetal.CurrMedResOpin2013Sep3.[Epubaheadofprint]諾和銳?30甘精胰島素3/31/202334第三十四頁，共47頁。兩種治療低血糖發(fā)生率相似BIAsp30GlargineBIAsp30/GlargineRate事件/人/年

Rate事件/人/年

RateRatio95%C.I.Pvalue總體低血糖6.455.281.01[0.78,1.31]0.9447嚴(yán)重低血糖00.01---輕度低血糖1.331.091.14[0.74,1.76]0.5597夜間低血糖0.840.551.28[0.80,2.05]0.3121日間低血糖5.284.481.01[0.77,1.34]0.931635第三十五頁，共47頁。兩個治療組24周后胰島素劑量和體重變化相當(dāng)?shù)?周:70.0kg1.50kg0周:70.6kg1.62kg體重變化24周時的劑量:0.25U/kg24周時的劑量:0.25U/kg胰島素劑量諾和銳?30甘精胰島素Yangetal.CurrMedResOpin2013Sep3(Epubaheadofprint)3/31/202336第三十六頁，共47頁。基礎(chǔ)胰島素和預(yù)混胰島素均可以作為胰島素起始治療的選擇口服藥血糖控制不佳的患者，兩種胰島素起始治療可達(dá)到相似的HbA1c控制，達(dá)標(biāo)率相似，且低血糖發(fā)生率無顯著差異，均無重度低血糖發(fā)生。預(yù)混胰島素的晚餐后和睡前血糖控制更平穩(wěn)。但是，糖尿病的治療是一場漫長的旅程。隨著疾病的不斷進(jìn)展，是否需要及時調(diào)整方案從而更好的實(shí)現(xiàn)控糖達(dá)標(biāo)？小結(jié)37第三十七頁，共47頁?；A(chǔ)胰島素劑量繼續(xù)優(yōu)化無法實(shí)現(xiàn)A1c的持續(xù)改善Monnieretal.DiabetesMetab2006;32:7-13當(dāng)基礎(chǔ)胰島素劑量超過0.5U/kg/d，繼續(xù)增加胰島素劑量HbA1c的改善并不顯著，應(yīng)及時加用第二種胰島素3/31/202338第三十八頁，共47頁。大部分患者需要增加第二種胰島素維持良好的血糖控制74.3%ofpatientshadanintensifiedregimen胰島素起始治療僅僅是一個“開始”。隨著糖尿病的進(jìn)展，需要增加胰島素注射次數(shù)或加用第2種胰島素以實(shí)現(xiàn)長期、良好的血糖控制第三十九頁，共47頁。77%患者達(dá)標(biāo)

每日3次注射Garberetal.DiabetesObesMetab.2006;8:58-66.簡單增加注射次數(shù)，諾和銳?30可使77%的患者治療達(dá)標(biāo)70%患者達(dá)標(biāo)

每日2次注射A1CGoal

<7%41%患者達(dá)標(biāo)

每日1次注射3/31/202340第四十頁，共47頁。2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）2013版CDS指南推薦:

預(yù)混胰島素真正實(shí)現(xiàn)從胰島素起始到強(qiáng)化的全程治療41第四十一頁，共47頁。大型觀察性研究結(jié)果：OAD治療不達(dá)標(biāo)患者起始諾和銳?30全面改善血糖控制空腹（mmol/L）餐后（mmol/L）-2.04**HbA1c（%）-2.12*0.0-1.0-2.0-3.0-4.0-5.0-6.0-7.0血糖變化值-2.3**PRESENT(n=4,754)IMPROVE(n=29,160)A1chieve

(n=4100)-4.07*-5.27*-3.51**-3.5**-6.51**-5.6***與基線相比p<0.05**與基線相比p<0.011.WenyingYang,etal.CurrentMedicalResearch&Opinion.2010;26(1):101–7.2.高妍,郭曉慧.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2008;24(6):616-9.3.楊文英,等.中華糖尿病雜志.2012:4(10):607-12.42第四十二頁，共47頁。1.紀(jì)立農(nóng),等.中國糖尿病雜志,