藥劑學(xué)16章教學(xué)課件

第16章制劑新技術(shù)固體分散體技術(shù)微囊與微球的制備技術(shù)脂質(zhì)體的制備技術(shù)納米乳與亞微乳的制備技術(shù)納米囊與納米球的制備技術(shù)第一節(jié)固體分散體技術(shù)一、概述固體分散體（soliddispersion）系指藥物以分子、膠體、微晶、無(wú)定形等狀態(tài)高度分散在某一固體載體材料中所形成的分散體系。將藥物制成固體分散體所采用的制劑技術(shù)稱為固體分散體技術(shù)。固體分散技術(shù)的特點(diǎn)：增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，以提高藥物的吸收和生物利用度；控制藥物釋放，使藥物具有緩釋或腸溶特性；利用載體的包蔽作用，掩蓋藥物的不良嗅味和刺激性；使液體藥物固體化等。（一）、水溶性載體材料聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，較低的熔點(diǎn)（50-63oC），化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。常用的有PEG4000、PEG6000、PEG12000等。聚維酮類（PVP）：熔點(diǎn)高，對(duì)熱穩(wěn)定，但易吸潮。其他：表面活劑類、有機(jī)酸類、糖類與醇類、纖維素衍生物、其它親水材料等。（二）、難溶性載體材料

纖維素類：乙基纖維素（EC）廣泛應(yīng)用于緩釋固體分散體。EC能溶于乙醇等多種有機(jī)溶劑，其載藥量大、穩(wěn)定性好、不易老化。

聚丙烯酸樹脂類：Eudragit（包括胃溶性E、胃腸不溶性RL和RS等幾種）。廣泛用于制備緩釋固體分散體的材料。此類固體分散體中加入PEG或PVP等可調(diào)節(jié)釋藥速率。其他類：脂質(zhì)材料、微溶的表面活性劑等（三）、腸溶性載體材料纖維素類：醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP）以及羧甲乙纖維素（CMEC）等，均能溶于腸液中，可用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸道釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體。聚丙烯酸樹脂類：常用Ⅱ號(hào)及Ⅲ號(hào)聚丙烯酸樹脂，前者在pH6以上的介質(zhì)中溶解，后者在pH7以上的介質(zhì)中溶解，兩者聯(lián)合使用，可制成緩釋速率較理想的固體分散體。固體分散體的制備方法一、熔融法：將藥物與載體材料混合均勻，加熱至熔融，在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體。二、溶劑法（共沉淀法）：將藥物和載體共同溶解于有機(jī)溶劑中，蒸去有機(jī)溶劑后使藥物與載體材料同時(shí)析出，得到藥物和載體材料混合而成的共沉淀物。三、溶劑-熔融法：將藥物先溶于適當(dāng)溶劑中，將此溶液直接加入已熔融的載體材料中混合均勻，按熔融法冷卻。本法適合于液態(tài)藥物（魚肝油、維生素A、D、E等）。四、溶劑-冷凍干燥法：將藥物和載體材料共溶于溶劑中，冷凍干燥，除去溶劑。五、研磨法：將藥物與較大比例的載體材料混合，研磨后，降低藥物粒度，或者使藥物與載體材料以氫鍵結(jié)合，形成固體分散體。六、雙螺旋擠壓法：將藥物與載體材料混合置于雙螺旋擠壓機(jī)內(nèi)，經(jīng)混合、捏制而成固體分散體，無(wú)需有機(jī)溶劑，同時(shí)可用兩種以上載體材料，制備溫度可低于藥物熔點(diǎn)和載體材料的軟化點(diǎn)，因此藥物不易破壞，制得的固體分散體穩(wěn)定。緩釋：藥物采用疏水或者脂質(zhì)類載體材料制成固體分散體。由于載體材料形成了網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，藥物的溶出必須通過載體材料的網(wǎng)狀骨架擴(kuò)散，達(dá)到緩釋目的。六、固體分散體的物相鑒定

溶解度及溶出速率熱分析法粉末X射線衍射法紅外光譜法核磁共振譜法定義發(fā)展組成及分類包合原理包合材料第二節(jié)包合物制備技術(shù)（一）、包合物的組成主分子為包合材料，具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子(藥物)容納在內(nèi)，形成分子囊。主分子（hostmolecule）客分子（guestmolecule）分子囊管形包合物層狀包合物籠形包合物（二）、包合物的分類二、包合材料環(huán)糊精（cyclodextrin，CD)：淀粉用嗜堿性芽孢桿菌經(jīng)培養(yǎng)得到的環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶作用后形成的產(chǎn)物。為環(huán)狀低聚糖化合物，具水溶性白色結(jié)晶粉末。

結(jié)構(gòu)為中空?qǐng)A筒形，空穴開口處為親水性，內(nèi)部為疏水性。有α、β、γ三中CD，最常用的為β-CD。實(shí)例照片2.三種CD的基本性質(zhì)項(xiàng)目α-CDβ-CDγ-CD葡萄糖單體數(shù)678Mr97311351297分子空洞內(nèi)徑0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm空隙深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞體積17.6nm34.6nm51.0nm[α]25D（H2O）+150.5°+162.5°+177.4°溶解度（g/L,25℃）14518.5232結(jié)晶形狀（從水中得到）針狀棱柱狀梭柱狀三、包合過程物理過程：主、客分子之間不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。形成條件：取決于主分子和客分子的立體結(jié)構(gòu)和極性。包合物的特點(diǎn)

增加藥物的溶解度和溶出度液體藥物粉末化與防揮發(fā)掩蓋藥物的不良臭味和降低刺激性提高藥物穩(wěn)定性防氧化防光分解防熱破壞四、包合物的制備飽和水溶液法研磨法冷凍干燥法噴霧干燥法五、包合物的驗(yàn)證方法（一）X射線衍射法（二）紅外光譜法（三）核磁共振譜法（四）熒光光譜法（五）圓二色譜法（六）熱分析法（七）薄層色譜法（八）紫外分光光度法第四節(jié)微囊與微球的制備技術(shù)

微囊（microcapsules）即微型包囊，指利用天然的或者合成的高分子材料作為囊膜，將固態(tài)或者液體藥物包裹而成的藥殼型微囊。

一、概述藥物微囊化的目的：1、掩蓋藥物的不良味道；2、提高藥物穩(wěn)定性；3、減少對(duì)胃的刺激；4、減少?gòu)?fù)方藥物的配伍變化；5、使液態(tài)藥物固體化；6、可制備緩釋或者控釋制劑；7、可使藥物濃集于靶區(qū)；8、用于生物活性藥物包囊。二、載體材料分三類：1、天然高分子材料：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽。

殼聚糖：有甲殼素脫乙?；笾频玫囊环N天然聚陽(yáng)離子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，無(wú)毒、無(wú)抗原性，在體內(nèi)能被酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性，在體內(nèi)可以溶脹成水凝膠。載體材料2、半合成高分子囊材：羧甲基纖維素鹽(CMC-Na)、纖維醋法酯(CAP)、乙基纖維素(EC)等。3、合成高分子囊材：聚乳酸(PLA)、聚氨基酸等。三、微囊的制備（一）、物理化學(xué)法：又稱相分離法，是在藥物與材料的混合物中，加入另一種物質(zhì)，用以降低材料的溶解度，使材料從溶液中凝聚出來(lái)而沉積在藥物的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的過程。

1.微囊化步驟：藥物的分散、載體材料的加入、材料的沉積和材料的固化四步。2.微囊化方法單凝聚法復(fù)凝聚法溶劑-非溶劑法改變溫度法液中干燥法原理：將藥物分散在明膠溶液中，加入凝聚劑（硫酸鈉或乙醇），明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結(jié)合，明膠的溶解度降低，分子間形成氫鍵，最后從溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。經(jīng)交聯(lián)固化，使其成為不凝結(jié)、不粘連、不可逆的球形微囊。（1）單凝聚法：在高分子材料中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。

固體或液體藥物3%-5%明膠溶液

混懸液（乳狀液）

50oC，加10%醋酸溶液調(diào)節(jié)

pH3.5-3.8，加60%硫酸鈉

凝聚囊

加稀釋液

沉降囊

15oC以下，37%甲醛溶液

（20%NaOH調(diào)節(jié)pH8-9）

固化囊

水洗至無(wú)甲醛

微囊

單凝聚法制備微囊的工藝流程流程說(shuō)明（成囊條件）可以用三相圖來(lái)尋找成囊系統(tǒng)產(chǎn)生凝聚的組成范圍。一般的，增加明膠濃度可加速凝膠，同一濃度時(shí)，溫度越低，越易凝膠。藥物應(yīng)該難溶于水，但不能過分疏水，否則只能形成不含藥物的空囊。由于明膠中有氨離子，在pH為3.2-3.8之間，可吸附較多的水分子降低凝聚囊-水間的界面張力，凝聚囊的流動(dòng)性好，易于分散呈小球形。由于成囊可逆，必須加入固化劑固化。常用的固化劑為甲醛，通過胺醛縮合反應(yīng)（希夫反應(yīng)）使明膠分子互相交聯(lián)而固化，其最佳pH范圍是8-9。

2、復(fù)凝聚法(complexcoacervation)利用兩種聚合物在不同pH時(shí)電荷的變化(生成相反的電荷)引起相分離-凝聚，稱作復(fù)凝聚法。復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化法，它操作簡(jiǎn)便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。復(fù)凝聚法的基本過程：如用阿拉伯膠(帶負(fù)電荷)和明膠(pH在等電點(diǎn)以上帶負(fù)電荷，在等電點(diǎn)以下帶正電荷)作囊材，藥物先與阿拉伯膠相混合，制成混懸液或乳劑，負(fù)電荷膠體為連續(xù)相，藥物(芯材)為分散相，在40-60℃溫度下與等量明膠溶液混合(此時(shí)明膠帶負(fù)電荷或基本上帶負(fù)電荷)，然后用稀酸調(diào)節(jié)pH4.5以下使明膠全部帶正電荷與帶負(fù)電荷的阿拉伯膠凝聚，使藥物被包裹。與明膠發(fā)生復(fù)凝聚作用，帶負(fù)電荷天然植物膠還有：桃膠、果膠、杏膠、海藻酸等；合成纖維素有：CMC、CAP等?？勺鲝?fù)合材料的還有：海藻酸鹽與聚賴氨酸(或殼聚糖)、白蛋白與海藻酸(或阿拉伯膠)。復(fù)凝聚法的工藝流程微囊化方法（二）、物理機(jī)械法：在氣相中進(jìn)行微囊化噴霧干燥法噴霧凝結(jié)法空氣懸浮法多孔離心法超臨界流體法微囊化方法（三）、化學(xué)法：在溶液中單體或者高分子通過聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜制成微囊。界面縮聚法輻射交聯(lián)法四、微球的制備微球(microspheres)系藥物與高分子材料制成的球形或類球形骨架實(shí)體。藥物溶解或分散于實(shí)體中，其大小因使用目的而異，通常微球的粒徑范圍為1-250m。常用的材料天然高分子材料有明膠、白蛋白、淀粉、葡聚糖、殼聚糖、海藻酸及其鹽類等合成與半合成的材料有聚酯類(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羥基丁酸酯等)、聚丙烯酸樹脂類、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纖維素、纖維醋法酯(CAP)等。磁性微球磁性微球首先用共沉淀法制備磁流體。磁流體與材料制備磁性微球。最后吸附藥物制備含藥磁性微球。磁性微球可減少用藥劑量，增強(qiáng)藥物對(duì)靶組織的特異性，提高療效，減少不良反應(yīng)。五、影響微囊、微球粒徑的因素1、藥物的粒徑通常如要求微囊粒微約為10μm時(shí)，囊心物粒徑應(yīng)達(dá)1-2μm；要求微囊粒微約為50μm時(shí)，囊心物粒徑應(yīng)達(dá)在6μm以下。2、載體材料的用量一般藥物粒子愈小，其表面積愈大，要制成囊膜厚度相同的微囊，所需材料愈多。3、制備方法4、制備溫度一般溫度愈低，粒徑愈大。5、制備時(shí)的攪拌速度在一定程度下高速攪拌，微囊粒徑??；低速攪拌，微囊粒徑大。但無(wú)限制地提高攪拌速度，微囊可能因碰撞合并而粒徑變大。6、附加劑的濃度六、微囊中藥物的釋放1.釋藥機(jī)制：擴(kuò)散囊膜或骨架的溶解囊膜或骨架的消化與降解2.影響藥物釋放速度的因素：微囊的粒徑囊膜或骨架的厚度載體材料的物理化學(xué)性質(zhì)藥物的性質(zhì)工藝條件與劑型介質(zhì)的pH介質(zhì)的離子強(qiáng)度七、微囊、微球的質(zhì)量評(píng)價(jià)1、形態(tài)、粒徑及其分布可采用光學(xué)顯微鏡、掃描或電子顯微鏡觀賞形態(tài)，微囊形態(tài)應(yīng)為圓整球形或橢圓形的封閉囊狀物，微球應(yīng)為圓整球形或橢圓形的實(shí)體。用帶目鏡測(cè)微儀的光學(xué)顯微鏡測(cè)定粒徑時(shí)，至少觀察500個(gè)微囊或微球，并將粒徑范圍劃分為若干單元(如5-10、10-15、15-20m等)。粒徑分布可用跨距(span)表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊愈均勻。2.藥物的載藥量和包封率（1）藥物含量測(cè)定一般采用溶劑提取法。溶劑的選擇原則：應(yīng)使藥物最大限度溶出而最少溶出囊材，溶劑本身也不應(yīng)干擾測(cè)定。（2）藥物的載藥量和包封率載藥量=(微囊（球）內(nèi)的藥量/微囊（球）的總重量)100%包封率=[微囊（球）內(nèi)的藥量/(微囊（球）內(nèi)的藥量+介質(zhì)中的藥量)100%包封產(chǎn)率=[微囊（球）內(nèi)的藥量/投藥量)100%載藥量和包封產(chǎn)率的高低取決于采用的工藝，如噴霧干燥法和空氣懸浮法可制得包封產(chǎn)率95%的微囊，而用相分離法制得的微囊包封產(chǎn)率常為20-80%。4、微囊中藥物的釋放速度可采用槳法、試樣置薄膜透析管內(nèi)轉(zhuǎn)籃法和流池法等測(cè)定。5、有機(jī)溶劑殘留量參考ICH規(guī)定第六節(jié)脂質(zhì)體的制備技術(shù)脂質(zhì)體（Liposomes）：是一種類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子層微小囊泡。分類：?jiǎn)问?、多室脂質(zhì)體脂質(zhì)體的組成和結(jié)構(gòu)：脂質(zhì)體系由磷脂為膜材及附加劑（如膽固醇）組成。磷脂為兩性物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)上有親水及親油基團(tuán)。水溶性藥物脂質(zhì)體靶向給藥系統(tǒng)親水基團(tuán)親油基團(tuán)類脂質(zhì)雙分子層脂溶性藥物脂質(zhì)體常用的膜材

磷脂類：卵磷脂、大豆磷脂、腦磷脂、合成磷脂如磷脂酰乙醇胺（PE）、合成二棕櫚酰-DL-α磷脂酰膽堿（Syntheticdipalmitoyl-DLα-phosphatidylcholine簡(jiǎn)稱DPPC）、合成磷脂酰絲氨酸（PhosphatidylSerine,PS）、磷脂酰肌醇（Phosphatidylinostiols簡(jiǎn)稱PI）等膽固醇類：膽固醇、膽固醇乙酰脂、β-谷甾醇、牛膽酸鈉等結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)圖

磷脂結(jié)構(gòu)式

膽固醇（cholesterol,CH）結(jié)構(gòu)圖

卵磷脂與膽固醇在脂質(zhì)體中的排列形式

單室脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)圖

多室脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)圖

脂質(zhì)體的性質(zhì)1.相變溫度當(dāng)升高溫度時(shí)，脂質(zhì)雙分子層中?；鶄?cè)鏈從有序排列變?yōu)闊o(wú)序排列，這種變化會(huì)引起脂膜物理性質(zhì)的一系列變化，可由“膠晶”態(tài)變?yōu)椤耙壕А睉B(tài)，膜的橫切面增加，雙分子層厚度減小，膜流動(dòng)性增加，這種轉(zhuǎn)變時(shí)的溫度稱為相變溫度（phasetransitiontemperature）。

2.脂質(zhì)體荷電性含酸性脂質(zhì)，如磷脂酸（PA）和磷脂酰絲氨酸（PS）等的脂質(zhì)體荷負(fù)電，含堿基（胺基）脂質(zhì)，例如十八胺等的脂質(zhì)體荷正電，不含離子的脂質(zhì)體顯電中性。脂質(zhì)體表面電性對(duì)其包封率、穩(wěn)定性、靶器官分布及對(duì)靶細(xì)胞作用影響較大。脂質(zhì)體的作用特點(diǎn)1.脂質(zhì)體的靶向性

（1）被動(dòng)（天然）靶向性：（2）物理和化學(xué)靶向性：（3）主動(dòng)靶向性：2.脂質(zhì)體的長(zhǎng)效作用（緩釋性）3.脂質(zhì)體降低藥物毒性4.脂質(zhì)體能保護(hù)被包封的藥物，提高藥物穩(wěn)定性5.脂質(zhì)體的細(xì)胞親和性與組織相容性脂質(zhì)體作為藥物載體的應(yīng)用

1.抗腫瘤藥物的載體2.抗寄生蟲藥物載體3.抗菌藥物載體4.激素類藥物載體5.酶的載體6.作為解毒劑的載體7.作為免疫激活劑、抗腫瘤轉(zhuǎn)移8.抗結(jié)核藥物的載體9.脂質(zhì)體在遺傳工程中應(yīng)用10.脂質(zhì)體作為基因治療藥物的載體脂質(zhì)體的制備方法

（一）薄膜分散法（Thin-filmdispersionmethod）又稱干膜（分散）法，系將磷脂等膜材溶于適量的氯仿或其它有機(jī)溶劑中，脂溶性藥物可加在有機(jī)溶劑中，然后在減壓旋轉(zhuǎn)下除去溶劑，使脂質(zhì)在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性藥物的緩沖溶液，進(jìn)行振搖，則可形成大多層（Largemultilamellar）脂質(zhì)體，其粒徑范圍約1-5μm。

（二）逆相蒸發(fā)法Reverse-phaseevaporationmethod（REV）最初由Szoka提出，一般的制法系將磷脂等膜材溶于有機(jī)溶劑，如氯仿、乙醚等，加入待包封藥物的水溶液（水溶液：有機(jī)溶劑=1∶3～1∶6）進(jìn)行短時(shí)超