抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥本科課件

Cholinoceptoragonists

膽堿受體激動藥

1、掌握乙酰膽堿、毛果蕓香堿、新斯的明的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)、禁忌癥。2、掌握有機磷酸酯類中毒的表現(xiàn)及解救措施。3、了解其他藥物。膽堿受體激動藥分類

膽堿受體激動藥

M膽堿受體激動藥:臨床藥物較多，具有較好的臨床實用價值。N膽堿受體激藥:

主要有尼古丁，對N1、N2體均有激動作用，無實價值，僅具有毒理學(xué)上的意義。

分類：

直接激動膽堿受體藥(p75)M-R激動藥

膽堿酯類：乙酰膽堿生物堿類：毛果蕓香堿

N-R激動藥：煙堿

間接激動膽堿受體藥：膽堿酯酶抑制藥(p82)

1、易逆性：新斯的明、毒扁豆堿

2、難逆性：有機磷酸酯類【藥理作用】1．M樣作用：

血管：

乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)A：血管內(nèi)皮完整

血壓下降B：血管內(nèi)皮受損血壓上升內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO1．M樣作用：減慢心率減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)減弱心肌收縮力：心房縮短心房不應(yīng)期1．M樣作用：胃腸道作用：↑收縮和頻率、↑分泌惡心，嘔吐，噯氣，腹痛，排便泌尿道：逼尿肌收縮、括約肌舒張，膀胱排空

眼：

瞳孔縮小、調(diào)節(jié)痙攣（近視）

腺體：分泌增加二、

生物堿類毛果蕓香堿（pilocarpine，匹魯卡品）[藥理作用]選擇性激動M-R

1.眼

2.腺體1.眼睛縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣(1)縮瞳興奮瞳孔括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。(2)降低眼內(nèi)壓房水產(chǎn)生及回流[臨床應(yīng)用]

1.青光眼

閉角型青光眼

開角型青光眼2.虹膜炎:交替使用3.阿托品中毒作用的搶救[不良反應(yīng)]

吸收作用：M-R興奮癥狀

防止吸收：滴眼時應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥M-R阻斷藥對癥處理試問：若誤食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出現(xiàn)哪些癥狀，怎樣處理？N膽堿受體激動藥

煙堿（nicotine，尼古丁）

煙草提取。癌癥、冠心病、消化性潰瘍、呼吸系統(tǒng)疾患與之有關(guān)。吸煙毒理研究新用途抗膽堿酯酶藥

易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明

難逆性抗膽堿酯酶藥：有機磷酸酯類

膽堿酯酶：真性膽堿酯酶假性膽堿酯酶

乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程

根據(jù)抗膽堿酯酶藥與AChE結(jié)合后水解速度的快慢，可將其分為兩類：?可逆性抗膽堿酯酶藥，如新斯的明和毒扁豆堿；?難逆性抗膽堿酯酶藥，如有機磷酸酯類?？鼓憠A酯酶藥新斯的明

neostigmine根據(jù)毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)母核人工合成［體內(nèi)過程］口服吸收少而不規(guī)則；不易透過血腦屏障；不易透過角膜。重癥肌無力（po、sc、im），劑量個體化。自身免疫性疾病，產(chǎn)生N-R的抗體，損傷該受體，末梢釋放的ACh無效，表現(xiàn)進行性肌無力。眼瞼下垂、肢體無力、咀嚼和吞咽困難、呼吸困難等。2、胃腸道和膀胱平滑?。菏湛s較強。胃、腸平滑肌收縮及蠕動↑、膀胱張力↑→

↑排氣、排便、排尿。腹氣脹、尿潴留。【不良反應(yīng)】惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉肌顫心動過緩

【禁忌癥】

機械性腸梗阻、尿道梗阻。其他易逆性抗膽堿酯酶藥吡斯的明：重癥肌無力毒扁豆堿：治療青光眼依酚氯銨：鑒別診斷短（5～15分鐘）安貝氯銨：重癥肌無力地美溴銨；重癥肌無力他克林：治療阿爾茨海默病二、難逆性抗膽堿酯酶藥（專題）（有機磷酸酯類organophophate）1.殺蟲劑敵敵畏（DDVP）、敵百蟲（dipterex）…2.戰(zhàn)爭毒劑沙林（sarin）、塔崩（tabun）、梭曼（soman）…中毒時間過久，酶發(fā)生了結(jié)構(gòu)的改變稱為酶的“老化”【有機磷酸酯類中毒機制】有機磷酸酯類的磷原子具有親電子性，與AChE酯解部位絲氨酸羥基上具有親核性的氧原子以共價鍵結(jié)合，形成磷?；疉ChE，該磷酰化酶不能自行水解，從而使AChE喪失活性，造成ACh在體內(nèi)大量積聚，引起一系列中毒癥狀。急性中毒：

輕度中毒以M樣作用為主

中度中毒可以同時出現(xiàn)M樣和N樣作用

嚴(yán)重中毒除M樣和N樣作用以外，還有嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀【中毒表現(xiàn)】(+)骨骼肌運動終板（NM-R):肌束顫動、呼吸肌麻痹

(+)交感和副交感神經(jīng)節(jié)（NN-R）：M樣癥狀中樞癥狀腦內(nèi)ACh興奮、不安、譫語及全身肌肉抽搐、昏迷、BP，呼吸停止Ｎ樣癥狀［慢性毒性］長期接觸引起血中AChE，神經(jīng)衰弱征候群較突出。

腹脹、多汗、偶有肌束顫動及瞳孔縮?。壑卸镜脑\斷及防治］

1、診斷：急性中毒，毒物接觸史、臨床體征；測定RBC及AChE的活性。2、預(yù)防：加強管理、安全教育、加強保護措施

3、急性中毒的治療（1）清除毒物：清洗皮膚、洗胃(2％碳酸氫鈉或1％鹽水。敵百蟲中毒勿用堿性液）、眼部染毒用2％碳酸氫鈉或0.9％鹽水沖洗。硫酸鎂導(dǎo)瀉。（2）解毒藥：阿托品、膽堿酯酶復(fù)活藥原則：早用、足量、反復(fù)給藥，必要時兩類藥物合用。（3）對癥治療

附：阿托品—對抗積聚的Ach的作用，緩解癥狀應(yīng)早期、大劑量用藥，達到“阿托品”化（“大、紅、快、干、清”）解磷定—對抗N樣癥狀，應(yīng)早期使用。若AChE“老化”則不能解救膽堿酯酶復(fù)活藥

（cholinesterasereactivators）使受抑制的AChE活性恢復(fù)ACh

對因治療越早應(yīng)用越好碘解磷定（派姆，PAM）解毒機制（2）PAM+游離的有機磷酸酯類

磷?；饬锥ǎ?）恢復(fù)酶的活性（2）PAM+游離的有機磷酸酯類磷?；饬锥ǎ?）恢復(fù)酶的活性PAM肟基：＝N－O少量水解磷酰化ChE酶復(fù)活N2.解毒療效對酶復(fù)活效果與（1）有機磷酸酯的種類有關(guān)內(nèi)吸磷，馬拉硫磷、對硫磷中毒療效好；敵百蟲、敵敵畏效差；樂果無效。（2）酶的部位