皮肌炎與多肌炎的診療及進展

歷史回顧1886年德國醫(yī)生Wagner報道并命名了多肌炎(polymyositis,PM)1891年德國醫(yī)生Unverricht報道皮肌炎(dermatomysitis,DM)1935年把DM和PM聯(lián)系在一起。第一頁，共64頁。流行病學研究PM/DM發(fā)病率為0.5—8.4/10萬，成人男女發(fā)病率比為1：2.5發(fā)病高峰分布在10—15歲和45—60歲兩個時期伴發(fā)惡性腫瘤者的平均年齡約為60歲合并其他結締組織病者平均年齡為35歲兒童期發(fā)病以DM為主，男女比例接近。第二頁，共64頁。病因和發(fā)病機制環(huán)境因素：病毒感染可能是PM/DM的發(fā)病的誘因遺傳學易感因素：同卵雙生子共患率、一級親屬的患病率較高。MHC-B8/DR3相關由免疫介導的，以橫紋肌為主要的靶組織，可以多系統(tǒng)受累的自身免疫性彌漫性結締組織病。第三頁，共64頁。特發(fā)性炎性肌病其他類型炎性肌病多發(fā)性肌炎肌炎伴嗜酸細胞增多癥皮肌炎典型皮肌炎無肌病性皮肌炎無皮炎的皮肌炎骨化性肌炎局限性肌炎巨細胞肌炎感染引起的肌病兒童皮肌炎或多發(fā)性肌炎藥物和毒素引起的肌病肌炎伴發(fā)結締組織病肌炎合并惡性腫瘤包涵體肌炎臨床分類第四頁，共64頁。PM/DM發(fā)病機制不同PMDM外周血活化T細胞明顯增多,但功能下降活化B細胞明顯增多肌細胞和肌內(nèi)膜大量CD8+T細胞CD8+T細胞少肌束膜和血管周圍區(qū)B細胞少大量B細胞,CD4+T細胞，血管壁膜攻擊復合物(MAC)沉積肌細胞表面抗原類型MHC-ⅠMHC-Ⅱ免疫異常細胞免疫為主體液免疫為主損傷組織肌纖維小血管損傷在先,繼發(fā)肌肉損傷第五頁，共64頁。血管和肌束膜周圍以B細胞和CD4+T浸潤為主肌內(nèi)膜以CD8+T浸潤為主第六頁，共64頁。肌組織病理PM病理特征多為肌纖維大小不一、變性、壞死、再生及炎細胞浸潤免疫組化：MHC-Ⅰ類分子上調(diào)；CD8+T淋巴細胞浸潤成灶性分布在肌纖維周圍及肌纖維內(nèi)；DM病理特征皮膚可出現(xiàn)液化和空泡變性；

肌肉束間隔及血管周圍炎：以B細胞及CD4+T淋巴細胞浸潤為主；

毛細血管床減少：纖維蛋白血栓和毛細血管閉塞密度減低、剩余的擴張；束周萎縮是特征；第七頁，共64頁。PM/DM病理第八頁，共64頁。

DMMAC在血管壁沉積及對血管內(nèi)皮細胞直接損傷,有CD4+T和B細胞參與，肌肉損傷前，小血管即出現(xiàn)內(nèi)皮細胞腫脹，壞死，栓塞，管腔堵塞第九頁，共64頁。DM血管周圍炎肌束周圍血管壁上有膜攻擊復合物(C5b-9)第十頁，共64頁。DM病理特點-束周萎縮DM正常第十一頁，共64頁。DM病理特點-毛細血管床減少毛細血管床減少,剩余毛細血管管腔擴張正常肌肉第十二頁，共64頁。PM

CD8+T細胞識別肌細胞表面MHC-Ⅰ,分泌穿孔素和顆粒酶，損傷肌細胞第十三頁，共64頁。

PM所形成MHC-Ⅰ/CD8復合物第十四頁，共64頁。多肌炎病理特點慢性炎細胞浸潤，伴肌纖維壞死及再生第十五頁，共64頁。無肌病性皮肌炎(ADM)具有皮肌炎特征性皮損,即Gottron征和眶周紫紅色皮損(向陽性皮疹)皮膚活檢HE染色符合皮肌炎的病理改變皮損出現(xiàn)至少2年,無肌肉肌無力、肌痛和吞咽困難癥狀肌酸磷酸激酶和醛縮酶至少2年無異常已被廣泛認可;臨床上不少見易并發(fā)ILD和內(nèi)臟腫瘤-Euwer等(1991年)RichardDSontheimer.CurrOpinRheum1999,11:475第十六頁，共64頁。無皮炎的皮肌炎短暫一過性皮疹或不確定性皮疹皮膚肌肉活檢:有皮膚受累及典型DM肌肉病理常易誤診為PM第十七頁，共64頁。

DM/PM的臨床表現(xiàn)第十八頁，共64頁。肌肉病變對稱性四肢近端肌肉，肌無力以近端明顯。頸屈肌，脊旁肌，咽部肌，呼吸肌等亦可受累。晚期可出現(xiàn)肌萎縮面肌與眼外肌受累極少見50%患者肌肉有壓痛罕見暴發(fā)型表現(xiàn)為橫紋肌溶解，肌紅蛋白尿，腎功能衰竭包涵體肌炎以遠端肌為主。第十九頁，共64頁。呼吸系統(tǒng)胸膜炎及胸水—罕見呼吸肌受累—呼吸困難、吸入肺炎肺泡炎和肺間質病變

1）進行性彌漫性肺泡炎：

嚴重，干咳，進行性呼吸困難，抗tRNA合成酶抗體，導致ARDS

2）慢性肺間質病變：干咳，X線顯示毛玻璃狀、顆粒狀、結節(jié)狀和網(wǎng)格狀改變，肺功能示限制性通氣障礙

第二十頁，共64頁。DM典型皮疹

Gottron皮疹；向陽皮疹；V區(qū)皮疹；披肩征

第二十一頁，共64頁。DM：技工手，鈣質沉著，皮膚異色癥

“手槍套征”(Holstersign)第二十二頁，共64頁。

DM/PM輔助檢查第二十三頁，共64頁。肌酶譜95%-99%患者有肌肉來源的酶活性↑CK、AST、ALT、LDH、醛縮酶（ALD）肌酶改變與肌無力、肌電圖和肌活檢異?；酒叫屑∶干咴谙?，肌力改變常滯后3-10周;肌力恢復正常時CK仍高:可能與細胞膜“漏”有關少數(shù)患者活動期肌酶(特別是CK)可正常,DM比PM更常見第二十四頁，共64頁。肌電圖EMG）敏感性高但特異性差示肌源性損害典型表現(xiàn)為低波幅，短程多棘波可有插入性激惹增強，出現(xiàn)正棘波，自發(fā)性纖顫波；以及自發(fā)性、雜亂、高頻放電10%—15%患者EMG無明顯異常晚期可出現(xiàn)神經(jīng)源性損害，呈神經(jīng)源性和肌源性的混合相第二十五頁，共64頁。肌炎特異性抗體（MSAs)抗Mi-2抗體：抗原220～240kDa核蛋白復合物,陽性率5～20%,多見于典型DM(特異抗體),提示病情輕,不易合并腫瘤,多有“V”形區(qū)和甲周紅斑,對激素反應好,5年存活率90%?？?55/140和抗CADM-140：為DM特異性抗體，前者與惡性腫瘤有關，后者與臨床無肌病性皮肌炎和快速發(fā)展的間質性肺炎相關ArchDermatol.2011Apr;147(4):391-8.第二十六頁，共64頁。肌炎特異性抗體（MSAs)抗信號識別顆粒(SRP)抗體：陽性率<5%,見于重癥PM,尤以合并腫瘤者多見,多以急性重型肌炎發(fā)病,黑人婦女多見,常有肌痛,活檢有肌壞死,有心臟受累,對激素反應差,常需多種免疫抑制劑,5年存活率僅30%抗Jo-1抗體：抗原50kDa的組氨酰tRNA合成酶。對PM有高度特異性,陽性率18%～45%,與抗合成酶綜合征相關(40%～60%出現(xiàn)間質性肺炎,多有非畸形性、非糜爛性關節(jié)炎,發(fā)熱和雷諾現(xiàn)象),對激素反應較好,但病情持續(xù),常需免抑劑,5年存活率60%第二十七頁，共64頁。肌炎相關性抗體ANA、RF、抗scl-70、抗SS-A、抗SS-B、抗PM-Scl、抗Ku、抗肌肉成分的抗體：肌紅蛋白、肌球蛋白、肌鈣蛋白、原肌球蛋白等，但均不特異第二十八頁，共64頁。DM/PM-ILD第二十九頁，共64頁。MRI多為對稱性病變，T1等信號，T2高信號，提示肌肉水腫部位，可用于指導肌活檢取材，評估治療效果第三十頁，共64頁。診斷和鑒別診斷第三十一頁，共64頁。2009ACR對診斷標準探討

分類標準

敏感性(95%CI)特異性(95%CI)B&P(1975)94%(77-99)

23%(6.0-54)Dalakas(1991)100%(84-100)58%(29-84)Tanimoto(1995)90%(73-97)23%(6.0-54)Targoff(1997)

94%(77-99)

62%(32-85)Dalakas(2003)90%(73-97)62%(32-85)ENMC(2004)68%(49-83)

85%(54-97)B&P的敏感性高,特異性太低英國HelenLinklater等迄今為止有12個標準,6個很少用第三十二頁，共64頁。診斷標準(1975年Bohan和Peter)1.

對稱性肢帶肌和頸前屈肌無力2.

肌活檢有肌炎的證據(jù)3.

血清肌酶升高，尤其是肌酸激酶4.

典型的肌炎肌電圖表現(xiàn)5.

皮肌炎的典型皮疹：

淡紫色眶周水腫性紅斑；Gottron’s丘疹PM:確診:符合所有1-4條;DM:確診:第5及1-4條中任3條;第三十三頁，共64頁。Dalakas標準標準PMDMADM肯定可能肯定可能肯定肌病性肌無力是是是是否肌電圖肌源性肌源性肌源性肌源性肌源性或無特異性肌酶譜高(達正常50倍)高(達正常50倍)高(達正常50倍)或正常高高(達正常10倍)或正常肌活檢MHC-I/CD8復合物,但無空泡形成只有MHC-I表達,但無CD8浸潤和空泡形成束周或肌束膜或血管周浸潤;束周萎縮

束周或肌束膜或血管周浸潤;束周萎縮非特異性或DM(亞臨床型肌病)皮疹或皮下鈣化無無有未發(fā)現(xiàn)有包涵體肌炎:空泡形成和淀粉樣物沉積Lancet,2003,362(9388):971-82.第三十四頁，共64頁。國際肌病協(xié)作組(ENMC)建議IIM分類診斷標準(2004)診斷要點（臨床標準；血清CK水平、其他實驗室標準）1.臨床標準：包含標準：A. 常>18歲發(fā)作,非特異性肌炎及DM可在兒童期發(fā)作B. 亞急性或隱匿性發(fā)作C. 肌無力:對稱性近端>遠端,頸屈肌力>頸伸肌肌力D. DM典型的皮疹:眶周水腫性紫色皮疹;Gottron疹,頸部V型疹,披肩癥排除標準:A. IBM的臨床表現(xiàn):非對稱性肌無力，腕/手屈肌與三角肌同樣無力

或更差，伸膝和/或踝背屈與屈髖同樣無力或更差B. 眼肌無力,特發(fā)性發(fā)音困難,頸伸肌力>頸屈肌力C. 藥物中毒性肌病,內(nèi)分泌疾病(甲亢,甲旁亢,低甲),淀粉樣變,家族性肌營養(yǎng)不良病或近端運動神經(jīng)病第三十五頁，共64頁。國際肌病協(xié)作組(ENMC)建議IIM分類診斷標準(2004)2.血清CK水平升高3.其他實驗室標準A.肌電圖檢查：

包含標準：(I)纖顫電位的插入性和自發(fā)性活動增加,正相波或復合的重復放電(II)形態(tài)測定分析顯示存在短時限,小幅多相性運動單位動作電位(MUAPs)排除標準(I)肌強直性放電提示近端肌強直性營養(yǎng)不良或其他傳導通道性病變(II)形態(tài)分析顯示為長時限，大幅多相性MUAPs(III)用力收縮所募集的MUAP類型減少B.MRI:STIR顯示肌組織內(nèi)彌漫或片狀信號增強(水腫)C.肌炎特異性抗體.第三十六頁，共64頁。國際肌病協(xié)作組(ENMC)建議IIM分類診斷標準(2004)D.肌活檢標準a.炎性細胞(T細胞)包繞和浸潤至非壞死肌內(nèi)膜b.CD8+T細胞包繞非壞死肌內(nèi)膜但浸潤至非壞死肌內(nèi)膜不確定,或明顯的MHC-I分子表達c.束周萎縮d.小血管MAC沉積,或毛細血管密度降低,或EM見內(nèi)皮細胞中有管狀包涵體,或束周纖維MHC-I表達e.血管周圍,肌束膜有炎性細胞浸潤f.肌內(nèi)膜散在的CD8+T浸潤,但是否包繞或浸潤至肌纖維不肯定g.大量的肌纖維壞死為突出表現(xiàn),,肌束膜浸潤不明顯.h.MAC沉積于小血管或EM見煙斗柄狀毛細管,內(nèi)皮細胞中管狀包涵體不確定i.可能IBM表現(xiàn):鑲邊空泡,碎片性紅纖維,細胞色素過氧化物酶染色陰性j.MAC沉積于非壞死肌纖維內(nèi)膜;免疫病理有關的肌營養(yǎng)不良

多發(fā)性肌炎第三十七頁，共64頁。國際肌病協(xié)作組(ENMC)建議IIM分類診斷標準(2004)診斷標準(PM)確診PM:1. 符合所有臨床標準，除外皮疹2. 血清CK升高3. 肌活檢包括a,除外c,d,h,i擬診PM（probablePM）:1. 符合所有臨床標準，除外皮疹2. 血清CK升高3. 其他實驗室標準中的1/3條4. 肌活檢標準包括b,除外c,d,h,i第三十八頁，共64頁。國際肌病協(xié)作組(ENMC)建議IIM分類診斷標準(2004)診斷標準(DM)確診DM:1．符合所有臨床標準2．肌活檢包括c（束周萎縮）擬診DM(probableDM):1. 符合所有臨床標準2. 肌活檢標準包括d或e，或CK升高，或其他實驗室指標的1/3條第三十九頁，共64頁。國際肌病協(xié)作組(ENMC)建議IIM分類診斷標準(2004)診斷標準（ADM）:1．DM典型的皮疹:眶周皮疹或水腫,Gottron征,V型征,披肩征

2．皮膚活檢證明毛細血管密度降低,沿真皮-表皮交界處MAC沉積,

MAC周伴大量角化細胞3．沒有客觀的肌無力4．CK正常5．EMG正常6．如果做肌活檢，無典型的DM表現(xiàn)第四十頁，共64頁。國際肌病協(xié)作組(ENMC)建議IIM分類診斷標準(2004)可疑無皮炎性皮肌炎(possibleDMsinedermatitis):1. 符合所有臨床標準，除外皮疹2. 血清CK升高3. 其他實驗室指標的1/3條4. 肌活檢標準中符合c或

d第四十一頁，共64頁。國際肌病協(xié)作組(ENMC)建議IIM分類診斷標準(2004)非特異性肌炎:

1. 符合所有臨床標準，除外皮疹2. 血清CK升高3. 其他實驗室指標的1/3條4. 肌活檢包括e或f,并除外所有其他表現(xiàn)(血管周圍,肌束膜有炎性細胞浸潤;肌內(nèi)膜散在的CD8+T浸潤,但是否包繞或浸潤至肌纖維不肯定)

免疫介導的壞死性肌病:1. 符合所有臨床標準，除外皮疹2. 血清CK升高3. 其他實驗室指標的1/3條肌活檢標準包括g,除外所有其他表現(xiàn)(大量的肌纖維壞死為突出表現(xiàn),,肌束膜浸潤不明顯.)第四十二頁，共64頁。PM/DM的鑒別診斷包涵體肌炎（inclusionbodymyositis,IBM）中年以上，男性多見。起病隱襲，進展緩慢肌無力表現(xiàn)可累及近端和遠端肌肉，可呈不對稱性，無肌痛CK正?；虺实退缴呱僖姺闻K、關節(jié)累及，ANA偶可陽性，無MSA出現(xiàn)EMG表現(xiàn)為肌源性損害或合并神經(jīng)源性損害病理：電鏡下可見直徑10—25nm的絲狀包涵體對激素及免疫抑制治療低反應性——治療抵抗的肌炎應進一步除外IBM病毒引起的肌炎多為較輕、自限性且可完全恢復。流感、乙肝、柯薩奇、風疹病毒等。第四十三頁，共64頁。肌無力鑒別非對稱性:

廢用性萎縮,重癥肌無力,局灶性神經(jīng)疾病(腦血管病,脊索和脊索根疾病,脫髓鞘病變,壓迫性神經(jīng)炎,單神經(jīng)病/多發(fā)性單神經(jīng)炎)對稱性受累

特異性分布:遺傳性神經(jīng)病,重癥肌無力

近端:炎性肌病,代謝性肌病,內(nèi)分泌性肌病,皮質類固醇性肌病,線粒體肌病,藥物性肌病,HIV相關性肌病,Duchenne肌萎縮,重癥肌無力

遠端:外周多神經(jīng)病,運動神經(jīng)元疾病,重癥肌無力第四十四頁，共64頁。鑒別診斷-肌營養(yǎng)不良癥X連鎖隱性遺傳病，抗肌萎縮蛋白(dystrophin)基因突變引起，表現(xiàn)為緩慢進行的對稱性骨骼肌無力和萎縮無肌壓痛,早期腓腸肌及臀大肌假性肥大,之后進行性肌萎縮和無力MRI:T1WI及T2WI上均為高信號DM/PM為T2WI和壓脂T2WI呈高信號)第四十五頁，共64頁。鑒別診斷-甲狀腺功能低下甲狀腺功能低下：引起CK升高的常見原因之一臨床表現(xiàn)及肌肉病理(HE染色)與PM相似也可僅有CK升高而無肌無力表現(xiàn)

第四十六頁，共64頁。鑒別診斷-無癥狀性CK升高104例病例：有55%(57例)確診第一位:糖原累積病第二位:無癥狀或臨床前期肌營養(yǎng)不良仍有45%用現(xiàn)有手段無法確診：特發(fā)性高CK血癥Neurology,2006,66:1585-87第四十七頁，共64頁?？梢砸鸺〔“Y狀的藥物酒精拉貝洛爾氟伐他汀環(huán)孢素阿司匹林肼苯噠嗪普伐他汀長春新堿青霉素依那普利洛伐他汀苯妥英鈉匹氨西林氟卡胺氯喹丙戊酸萘啶酸乙胺碘呋酮羥基氯喹左旋多巴依米丁苯扎貝特青霉胺色胺酸利福平氯貝特金鹽可卡因酮康唑非諾貝特糖皮質激素ε-氨基己酸磺胺依托貝特達那唑海洛因甲氰米胍吉非貝齊甘草煙酸雷尼替丁辛伐他汀秋水仙堿肉毒堿第四十八頁，共64頁。治療一般性治療首選糖皮質激素治療潑尼松1—2mg/（kg.d）；嚴重者MP200mg以上；

嚴重(ILD):大劑量甲強龍0.5-1g/d沖3d；

病情（肌力和ＣＫ）控制后逐漸減量，注意個體化。用藥到病情最大程度改善約需1—6個月，一般為2—3個月減至pred0.lmg/（kg.d）后仍需維持數(shù)月或數(shù)年，療程一般不應少于2年。激素可引起肌?。–K不高），應與肌炎復發(fā)鑒別第四十九頁，共64頁。治療免疫抑制劑

甲氨蝶呤（MTX10-15mg/w）和硫唑嘌呤（AZA，2mg/（kg.d））均須定期觀察血象和肝功能情況

PM/DM中的激素抵抗和難治性PM/DM

聯(lián)合使用免疫抑制劑強化治療：激素+MTX/AZA+CsA/CTX大劑量靜脈丙球沖擊（IVIg）IVIg對改善重癥DM/PM的呼吸肌、吞咽肌受累有效其他藥物氯喹(250—500mg/d)對DM皮損有一定療效。蛋白同化激素能促進肌肉蛋白合成，減少尿肌酸的排泄第五十頁，共64頁。治療反應（改善或治療抵抗）第五十一頁，共64頁。激素治療失敗的可能原因病程過長老年患者重要臟器受累，如間質性肺疾病，心臟受累合并惡性腫瘤肌炎特異性自身抗體陽性，如抗合成酶抗體陽性，抗SRP抗體陽性20-30%PM/DM患者對單一激素治療12周肌力無改善應認為對激素無反應，應加用免疫抑制劑。第五十二頁，共64頁。激素治療反應不佳的可能原因診斷是否正確？激素初始劑量是否充分？是否有激素性肌??？是否包涵體肌炎？是否合并腫瘤？DM易合并腫瘤,也僅累及近端肌,特點為：極度肌無力:休息時明顯,開始活動時稍恢復,繼續(xù)活動又下降肌肉易疲勞性影像學和血清學陽性陳曄,王國春.中華風濕病學雜志,2008,12:493-495；ChionyH,etal.AnnRheumDis,2007,10:1345;Laurence,etal.Medicine,2009,88:91-97第五十三頁，共64頁。合并腫瘤的危險因素危險性因素CD125/CA199均陽性抗140kd/155kd陽性發(fā)病年齡大,壞死性皮疹,甲周紅斑,淋巴細胞計數(shù)高及C4低保護性因素肌炎特異性抗體陽性伴發(fā)ILD第五十四頁，共64頁。緩慢進展型激素性肌病特點輕度慢性非均勻性近端肌(主要為下肢)無力,常伴激素其他副作用肌痛:僅占1/3~1/2CK:常正?；蜉p微升高,尿肌酸增高EMG:可呈肌源性病變(少有纖顫波和正銳波,但有小碎波)病理:II型纖維萎縮和肌細胞壞死伴脂肪沉積I型肌纖維:慢收縮肌纖維,含大量粒線體,耐疲勞,含肌蛋白較多而色偏紅II型肌纖維:快收縮肌纖維,粒線體少,糖原多,易產(chǎn)乳酸,含肌蛋白少色偏白第五十五頁，共64頁。免疫抑制劑的應用原則藥物劑量適應癥MTX7.5-20mg/w肌病;DM皮疹(起效快,6-8周);耐受性優(yōu)于AZA;治療抗合成酶綜合征優(yōu)于AZAAZA2-3mg/kg/d肌病(起效慢,6-8個月)MTX+AZA用于MTX/AZA單用無效，聯(lián)合應用優(yōu)于靜脈單用MTXArthritisRheum.2007May;15;57(4):694-702第五十六頁，共64頁。難治性PM/DM的治療藥物劑量適應癥IVIg1g/kg/d×2d2g/kg/d×1d(每月1次)肌病;DM皮疹,食管受累MMF1gBID肌病;DM皮疹,ILD早期病變治療CTX0.3-0.8/m2/MILD誘導治療,偶用于DM；對肌病無效HCQ0.2-0.4/dDM皮疹;對肌病無效