鉑類藥物的研究新進(jìn)展課件

鉑類藥物的研究新進(jìn)展內(nèi)容提要1）順鉑2）卡鉑3）奧沙利鉑4)奈達(dá)鉑5）絡(luò)鉑及其它鉑類化合物序言20世紀(jì)60年代，美國科學(xué)家Rosenberg在研究電場對細(xì)菌生長的影響的實驗中，首次觀察到鉑化合物能抑制細(xì)胞生長的現(xiàn)象，從而揭開了此類獨特構(gòu)型的抗腫瘤藥物發(fā)展的序幕。鉑類抗癌藥物的發(fā)展

當(dāng)DDP作為平面四方形的簡單結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)有抗腫瘤作用后，科學(xué)家就開始不懈努力地在以鉑為中心的結(jié)構(gòu)上極盡變化，其根本目的在于：

1）降低鉑類化合物的毒性；

2）克服DDP在治療過程中常出現(xiàn)的耐藥性；

3）擴(kuò)展鉑類化合物的抗瘤譜。計其發(fā)展衍生出四類鉑化合物。順鉑類藥物：如DDP、SKI2503R、Nedaplatin；卡鉑類藥物，含環(huán)丁二羧酸基團(tuán)（CBDCA）：如CBP、DWA2114R、Enloplatin、NK121、Zeniplatin；含環(huán)己二胺（DACH）類：如L-OHP、L-NDDP；四價鉑化合物：如Iproplatin、Ormaplatin、JM216。一、順氯氨鉑

結(jié)構(gòu)特點：簡單的平面四方形無機(jī)化合物，反式無抗瘤活性。

經(jīng)尿排出，24hrs排出18～34％，給藥后5天僅排出27～54％，膽道也有少部分排出。DDP注射后以結(jié)合形式存于血漿，24hrs結(jié)合率超過90％，是不可逆性結(jié)合，結(jié)合鉑無抗瘤活性，有抗瘤活性的非結(jié)合鉑在體內(nèi)半衰期短。藥代動力學(xué)特點：DDP在人體內(nèi)藥動學(xué)主要符合二室模型，主要鉑類（DDP、CBP）是治療睪丸癌（尤其是非精原細(xì)胞性）、卵巢癌的主要治療藥物。與其它化療藥聯(lián)合是侵襲性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等標(biāo)準(zhǔn)化療方案。含鉑方案是非霍奇金淋巴瘤的備選二線方案。1995年WHO對上百種治癌藥物進(jìn)行排名，順鉑的綜合評價（療效，市場等）位居榜前，列第2位。另據(jù)統(tǒng)計，在我國以順鉑為主或有順鉑參加配伍的化療方案占所有化療方案的70%～80％。二、卡鉑（Carboplatin、CBP）

20世紀(jì)80年代由美國施貴寶、英國癌癥研究所以及TohrsonMatth-ey公司合作開發(fā)。其結(jié)構(gòu)上以環(huán)丁二羧酸基團(tuán)（CBDCA）取代DDP分子上的兩個氯離子，增加了化合物的水溶性。

藥代動力學(xué)特點：體內(nèi)過程符合三室模型，T1/2α=0.2～0.4hr,T1/2β=1.3～1.7hrs,T1/2γ=22～40hrs，藥物的總體清除率與劑量無關(guān)。

與DDP比較，CBP有以下特點：

腎、耳、神經(jīng)毒性明顯降低，劑量限制性毒性為骨髓抑制，毒性呈劑量依賴性；

CBP幾乎全部經(jīng)由腎小球濾過，因此藥物在體內(nèi)的存留與藥物濃度－時間曲線下面積（AUC）密切相關(guān)。目前國際上多是根據(jù)AUC計算CBP用量。

CBP、DDP存在明顯的交叉耐藥性。CBP具有與DDP相同的抗瘤譜，兩者療效相近。三奧沙利鉑（草酸鉑，Oxaliplatin）由BMS與Serok公司開發(fā)的第三代鉑類化合物。由于所含有的DACH基團(tuán)空間位阻作用較強(qiáng)，雖作用機(jī)制與順鉑類似，但表現(xiàn)出與DDP不同的抗瘤活性，即與DDP無交叉耐藥性。

藥動學(xué)符合二室模型，分布相迅速，排出相緩慢，半衰期24hrs，50％與紅細(xì)胞結(jié)合，50％呈游離態(tài)，靜注后2hrs血漿藥濃度達(dá)峰值，22天后血漿仍可測到鉑，紅細(xì)胞內(nèi)有明顯蓄積。主要經(jīng)過尿排泄，糞便排出率很低。

活性特點：

體外細(xì)胞試驗顯示奧沙利鉑對中等程度耐順鉑的某些細(xì)胞株有較好的活性,但對順鉑敏感的或高度耐藥(10～20倍)的細(xì)胞株,其活性與順鉑沒有明顯的差異。奧沙利鉑的分子結(jié)構(gòu)有3個光學(xué)異構(gòu)體，這3種異構(gòu)體對多種癌細(xì)胞株具有不同的活性，即其抗癌活性與手性選擇性有關(guān)。其中以奧沙利鉑的活性最大。劑量限制性毒性為周圍神經(jīng)毒性，而對腎功能、骨髓功能影響較小。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)L-OHP毒性反應(yīng)呈時辰效應(yīng)。奧沙利鉑臨床應(yīng)用（1）：L-OHP與5-Fu/CF的聯(lián)合方案已成為結(jié)、直腸癌的輔助、姑息化療的一線方案之一，對比原標(biāo)準(zhǔn)方案Mayo方案療效提高，副反應(yīng)降低，目前歐美正在進(jìn)行含L-OHP的結(jié)、直腸癌術(shù)前輔助化療方案的臨床試驗；

L-OHP與5-Fu/CF的聯(lián)合方案亦成為目前胃癌化療最有效的方案之一；四、奈達(dá)鉑（Nedaplatin、254-S)由日本鹽野義制藥公司開發(fā)，1986年進(jìn)行I期臨床試驗，1987年進(jìn)行II期試驗，1995年上市。該藥已由南京東捷藥業(yè)有限公司在中國首家上市，商品名—捷佰舒。

藥代動力學(xué)和Ⅰ期臨床情況藥代動力學(xué)符合二室模型，T1/2α=0.1～1.0hr，T1/2β=2～13hrs，血漿中主要以游離形式存在，經(jīng)尿排出為主，24hrs尿排出40～69％。狗實驗表明DDP肝外分布比NDP低；經(jīng)肝動脈給藥時，NDP有相對低的肝排出率,故NDP比DDP更適于動脈灌注。I期臨床試驗觀察到劑量限制性毒性為骨髓抑制，血小板下降較明顯，胃腸反應(yīng)及耳毒性較順鉑輕。II期臨床推薦劑量為80-100mg/㎡，每4周重復(fù)。

臨床研究現(xiàn)況（1）：日本II期臨床研究結(jié)果（單藥治療）：1)對睪丸腫瘤、食管癌、頭頸癌、小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌有效率>40％；2)對卵巢癌、侵襲性膀胱癌有效率20～37%；3)對前列腺癌、乳腺癌療效欠佳；4)對胃癌、結(jié)直腸癌無活性；5)腎毒性低于DDP，骨髓毒性強(qiáng)于DDP。臨床研究現(xiàn)況（3）：日本進(jìn)行的III期臨床試驗以Nedaplatin對比DDP分別聯(lián)合CPT-11、VDS、Taxol、Gemcitabine（分別在不同中心進(jìn)行）治療非小細(xì)胞肺癌，顯示Nedaplatin聯(lián)合方案具有不低于DDP聯(lián)合方案的療效。還有部分小樣本試驗：Nedaplatin＋5-Fu治療頭頸癌、食管癌，Nedaplatin分別與VP-16、CTX、CPT-11、Taxol聯(lián)合治療婦科惡性腫瘤表現(xiàn)出較好療效；對頭頸部癌、食管癌，療效似優(yōu)于順鉑。國內(nèi)正在進(jìn)行的多中心臨床研究管忠震等，奈達(dá)鉑+PTX治療初/復(fù)治III/IV期非小細(xì)胞肺癌；（隨機(jī)對照）廖美琳等，奈達(dá)鉑+NVB治療初/復(fù)治晚期不能手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌；（隨機(jī)對照）王瑞林等，奈達(dá)鉑+5-FU治療晚期食管癌;（開放）正在籌劃的多中心研究:石遠(yuǎn)凱：捷佰舒（奈達(dá)鉑）治療食管癌、頭頸部腫瘤、婦科腫瘤的臨床研究（隨機(jī)對照）國外正在進(jìn)行/剛結(jié)束的奈達(dá)鉑研究AphaseIIstudyofNedaplatinand5-FUinMetastaticSquamousCellCarcinomaoftheEsophagus:

JCOG9905Trial,MuroK.,etal.,JpnJ

CancerClin50(4):269-275,2004.

ToevaluatetheefficacyandsafetyofNedaplatincombinedwith5-FUinpatientswithmetastaticesophagealcarcinomaCombinationphaseIstudyofnedaplatinandgemcitabineforadvancednon-small-celllungcancer.KurataTet.，

BrJCancer.2004Jun1;90(11):2092-6ThiscombinationchemotherapywarrantsaphaseIIstudyandfurtherevaluationinprospectiverandomisedtrialswithcisplatin-orcarboplatin-basedcombinationsasfirst-linechemotherapyforadvancedNSCLC.

Forcervicalcancer

CombinationstudyusingirinotecanandnedaplatinforadvancedorrecurrentcervicalcancerbyM.Ohwada,etal.byH.Tsuda,etal.五、絡(luò)鉑（樂鉑、Lobaplatin）

由德國AstaMedica開發(fā)的第三代鉑化合物。藥代動力學(xué)特點：靜注后在血中以原形在，1hr后約25％與血清蛋白，主要經(jīng)腎排出。I期臨床最大耐受劑量為60mg/㎡。國外II期臨床試驗按推薦的II期劑量50mg/㎡，每3～4周重復(fù)給藥。劑量限制性毒性是血小板下降，其下降程度與體內(nèi)Lobaplatin含量有關(guān)，腎毒性、神經(jīng)毒性輕，有中等程度的胃腸反應(yīng)。與DDP不完全交叉耐藥。

洛鉑略溶，PH值更接近生理水平分類通用名水中溶解度溶解度PH值第1代順鉑1mg/ml微溶5.5~7.5第2代卡鉑16mg/ml略溶5.0~7.0第2代奈達(dá)鉑10mg/ml略溶≥5.1第3代奧沙利鉑8mg/ml微溶5.0~7.0第3代洛鉑12mg/ml略溶6.0~8.0微溶：溶質(zhì)1g(ml)能在100~1000ml溶劑中溶解；略溶：溶質(zhì)1g(ml)能在30~100ml溶劑中溶解洛鉑較前兩代鉑副作用更低不良反應(yīng)順鉑卡鉑奈達(dá)鉑奧沙利鉑洛鉑腎毒性+++±±±±耳毒性+++±±±±外周神經(jīng)毒性+±±+++±白細(xì)胞減少+++++++++血小板減少±+++++±+++消化道毒性+++++++++劑量限制性腎毒性骨髓抑制骨髓抑制外周神經(jīng)毒性血小板減少副作用減少洛鉑藥代動力學(xué)特點參數(shù)順鉑卡鉑奈達(dá)鉑奧沙利鉑洛鉑血漿蛋白結(jié)合率%90357752524h尿液排泄量%19~3467445070t1/2bh55~73292~13402.2初始血藥濃度高，組織分布快腎臟清除快，蓄積毒性小?單通路快速的尿排泄?極少的肝代謝，肝功能對洛鉑藥代動力學(xué)沒有影響PhaseIIandpharmacokineticstudyoflobaplatininpatientswithrelapsedovariancancer.Br-J-Cancer.1995Jun;71(6):1302-7藥效動力學(xué)小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、慢性粒細(xì)胞白血病、黑色素瘤、胃癌、肝癌、食道癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、鼻咽癌、淋巴瘤1.HarstrickA,etal.CancerChemother.Pharm.,1993,33:43-47.2.VoegeliR,,etal.JCancerRes.Clin.Oncol;1990,116,419-4223.NezhaAlami,etal.98thAACRAnnualMeeting--Apr14-18,2007;LosAngeles,CA4.HarstrickA,etal.CancerChemother.Pharm.,1993,33:43-47.5.CobyMeijer,NannoH.etal.CancerResearch,1992,52:6885-6889.6.JainN,al.Cancer,1996,77(9):1797-1808.7.Voegeli.R,etal.Drugsoffuture,1992,17(10):883-886.●抗癌譜廣--------廣泛的抗腫瘤活性，與順鉑相比相似或更高DrugIC50(μM)MCF-7OVCAR-3OVCAR-3-CarboRCisplatin28.025.035.0Carboplatin---Oxaliplatin13.510.017.0Satraplatin8.05.010.0Lobaplatin3.51.03.0順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、賽特鉑、洛鉑

對體外培養(yǎng)人乳腺癌及卵巢癌細(xì)胞株抑制作用的比較NezhaAlami,etal.acomparativeinvitroscreenoflobaplatinactivityagainstcisplatin,carboplatin,oxaliplatinandsatraplatininbreast(MCF-7)andovarian(OVCAR-3&OVCAR-3carboR)celllineswasperformedafter48hdrugexposurefollowedbyMTTassay.98thAACRAnnualMeeting--Apr14-18,2007;LosAngeles,CA●

抗癌活性強(qiáng)藥效動力學(xué)小結(jié)洛鉑為第三代鉑類抗腫瘤藥：高效、低毒、不交叉耐藥高效：血漿蛋白結(jié)合率較低，初始血藥濃度高，組織分布快，有良好抗腫瘤作用低毒：離去基團(tuán)較穩(wěn)定，藥物排泄半衰期短，毒性低，對腎功能無影響。不耐藥：載體配基與一、二代鉑結(jié)構(gòu)差異明顯，與之不交叉耐藥。洛鉑在NSCLC的臨床應(yīng)用和推薦方案體外洛鉑聯(lián)合化療方案與順鉑聯(lián)合化療方案比較21天為1周期，至少用3周期初治晚期NSCLC65例,復(fù)治15例洛鉑(LBP)、卡鉑或順鉑聯(lián)合NVB治療NSCLC多中心開放性隨機(jī)對照研究結(jié)果比較（一線，二線同樣優(yōu)秀）一線治療：DDP/CBP/LBP+NVB近期療效相仿二線治療：LBP+NVB二線緩解率具有明顯優(yōu)勢CRPRSDPDNORRDCR初治（1線）RR%復(fù)治（≥2線）RR%LBP+NVB1121683735%78%37%(10/37)30%(3/10)CBP+NVB04531233%75%36%（4/12）0%(0/1)DDP+NVB0101262836%79%40%(10/25)0%(0/3)腫瘤控制率DCR=CR+PR+SD(%)洛鉑食道癌的臨床應(yīng)用和推薦方案洛鉑是“美國NCCN(2007V1)腫瘤學(xué)臨床實踐指南”食道癌推薦用藥洛鉑*與食道癌常用化療藥單藥療效對比（洛鉑50mg/m2）簡單處方資料——用法用量推薦間歇期:3周是否可延長間歇期？用藥持續(xù)時間:2~6個周期81521221天數(shù)21天為1周期洛鉑第22天開始下一周期治療……單藥：50mg/m2iv2h聯(lián)合用藥：30mg/m2

iv2h250或500ml的5%葡萄糖溶液靜滴注意事項

●

靜脈滴注禁用氯化鈉溶液溶解，否則會增加洛鉑的降解，稀釋液4h內(nèi)應(yīng)用，保存于冰箱冷藏層(2-8℃)

●腹腔灌注可用氯化鈉溶液溶解，或果糖或轉(zhuǎn)化糖注射液

●對洛鉑沒有特異性的解毒劑。如發(fā)生過量，建議給患者進(jìn)行大量輸液，強(qiáng)制性利尿，并給予嚴(yán)密監(jiān)護(hù)和對癥處理。禁忌癥●有骨髓抑制患者、有凝血機(jī)制障礙的患者(可增加出血的危險)或腎功能嚴(yán)重受損的病人禁用●對鉑類化合物有過敏反應(yīng)者禁用六、賽特鉑（Satraplatin，JM26）

由英國JohnsonMatthey公司與施貴寶骨髓聯(lián)合開發(fā)，是第1個進(jìn)入臨床試驗的口服鉑類化合物。I期臨床發(fā)現(xiàn)藥動學(xué)存在非線形關(guān)系，未達(dá)到最大耐受劑量即停止研究，劑量限制性毒性為骨髓抑制，沒有明顯腎、神經(jīng)、耳毒性。推薦II期臨床劑量為120mg/㎡/d×5天，每4周重復(fù)。臨床研究現(xiàn)況：1）II期治療小細(xì)胞肺癌有效率31％，治療非小細(xì)胞肺癌17例，1例PR，5例穩(wěn)定。2）目前正進(jìn)行針對耐激素的前列腺癌的III期臨床試驗?，F(xiàn)仍未上市。七、WA2114R

日本開發(fā)的第2代鉑化合物。藥代動力學(xué)特點：總鉑血漿濃度呈三相衰減，超濾鉑呈二相衰減，24hrs尿排出54.2～92.2％。劑量限制性毒性為白細(xì)胞下降，最大耐受劑量>1g/㎡，無神經(jīng)、腎、耳毒性，胃腸反應(yīng)較輕。II期臨床劑量800～1000mg/㎡，每3～4周給藥2次，顯示對卵巢癌、睪丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而對非小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌、小細(xì)胞肺癌療效欠佳。目前正進(jìn)行的III期臨床試驗觀察卵巢癌的療效。

八、SKI2053R

由韓國Sunkyorg制藥公司研發(fā)的DDP類藥物。結(jié)構(gòu)特點：鉑原子與配體形成七員環(huán)，為口服制劑，水溶性好，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。口服后吸收迅速，分布廣泛（除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外）。主要毒性反應(yīng)：骨髓抑制、腎毒性、胃腸反應(yīng)。劑量限制性毒性為骨髓抑制。

II期臨床單藥治療晚期胃癌有效率17％，現(xiàn)正進(jìn)行肺癌、頭頸癌、子宮頸癌的II期臨床試驗。九、L-NDDP

由美國開發(fā)，是第1個進(jìn)入臨床試驗的親脂性鉑化合物。用脂質(zhì)體包裝藥物，以減輕毒性，克服耐藥性，最大耐受劑量：300mg/㎡。II期臨床治療惡性胸膜瘤，有病人出現(xiàn)嚴(yán)重肺炎。未報道骨髓抑制及腎毒性。

以下是經(jīng)過I、II期甚至III期臨床試驗，因療效不著或/和難以克服的副反應(yīng)而淘汰的鉑化合物。

1）Tetraplatin（Ormaplatin）：I期臨床出現(xiàn)較嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，在停藥后仍加重，且療效低，故淘汰。2）Zeniplatin：II期臨床發(fā)現(xiàn)骨髓抑制、腎毒性均明顯，尤其是腎毒性難以克服。3）Enloplatin：活性低，腎毒性明顯。4）NK121：II期臨床試驗療效不佳。5）DACCP（JM-82）：療效不佳，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定。6）Iproplatin（CHIP，JM-9）：III期臨床療效差于DDP，毒性超過CBP。

鉑化合物的主要作用機(jī)制（1）Pt(II)NH3

NH3

Pt(II)NH3

NH3

+2H2OCisplatin Reactivecomplex+2Cl-PtGGClClH2O+H2O+DNAStrand

目前研究認(rèn)為：鉑類抗癌主要在于其類似雙功能基烷化劑，DNA是其作用的關(guān)鍵靶點。以DDP為例，其進(jìn)入體內(nèi)在低氯環(huán)境中氯解離，以水合陽離子形式主要與DNA等生物大分子結(jié)合形成共價鍵，DNA上主要的結(jié)合位點是G、A的N7。（見圖示）鉑化合物的主要作用機(jī)制（1）DNA雙鏈PtPtDNA復(fù)制受抑制由于DDP有兩個結(jié)合位點，故理論上可以形成1）鏈內(nèi)交聯(lián)2）鏈間交聯(lián)；3）DNA-蛋白質(zhì)分子間交聯(lián)，使DNA鏈局部紐結(jié)或解旋，阻止DNA聚合酶推進(jìn)，致使DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄失敗，造成腫瘤細(xì)胞死亡。其中鏈內(nèi)交聯(lián)占大部分，鏈間交聯(lián)的形成不到5％。可見鉑化合物一類周期非特異性抗癌藥物。PtPt鉑化合物的主要作用機(jī)制（2）

體外實驗還可觀察到DDP處理后的細(xì)胞表現(xiàn)出凋亡的病理生理過程，動物實驗結(jié)果提示鉑-DNA損傷亦可能通過細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。有研究顯示C-jun基因可能參與鉑-DNA絡(luò)合物誘導(dǎo)的DNA損傷。鉑化合物的毒性及防護(hù)鉑化合物主要存在以下毒性反應(yīng)：1）腎毒性；2）胃腸道毒性；3）血液系統(tǒng)毒性；4）神經(jīng)系統(tǒng)毒性；5）耳毒性。

腎毒性和防護(hù)（1）

腎毒性是DDP的劑量限制性毒性，損傷部位主要在近曲小管，而少累及遠(yuǎn)曲小管和腎小球，表現(xiàn)為：腎小球濾過率下降，腎小管壞死，腎毒性具有劑量累積性。其主要機(jī)制可能是在于脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，線粒體損傷尤為明顯。腎毒性和防護(hù)（2）腎毒性的防護(hù)措施：水化療法可減輕但不能完全防止腎毒性的發(fā)生，血清肌酐清除率并非靈敏的腎功能損害監(jiān)測指標(biāo)?？寡趸瘎横槍DP導(dǎo)致過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，許多研究設(shè)計在DDP用藥前或同時使用抗氧化劑：如超氧化物歧化酶SOD、去鐵敏、二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDTC）、二硫化二丙烯（DADS）等藥物期能對抗毒性，但其結(jié)果令人失望。原因解釋可能是腎毒性存在多種損傷機(jī)制。腎毒性和防護(hù)（2）含巰基化合物如Amifostine，在II期臨床試驗中顯示具有保護(hù)腎功能的效用，但有一過性低血壓副作用。硒類衍生物對抗腎毒性目前正處于實驗室研究階段。DDP可能引致鎂的丟失，應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充鎂。神經(jīng)系統(tǒng)毒性及防護(hù)

神經(jīng)毒性可分為中樞性和周圍性，中樞損害表現(xiàn)為：聽力損害、視覺紊亂、癲癇發(fā)作、視乳頭水腫、視神經(jīng)炎等，周圍性損害常表現(xiàn)為：“手套”、“腳襪”樣感覺減退或異常。神經(jīng)系統(tǒng)損害不能用抗氧化劑DDTC、Amifostine預(yù)防或減輕。

L-OHP的劑量限制性毒性為外周神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為肢端麻木、感覺異常，對運(yùn)動神經(jīng)影響較遲，毒性特點為：1有劑量蓄積效應(yīng)；2在一定的劑量范圍是可逆性；3寒冷誘發(fā)或加重神經(jīng)毒性。

耳毒性

DDP治療過程中可出現(xiàn)累積性、不可逆的聽力損傷，常表現(xiàn)為高頻部分聽力（4000～8000Hz）下降，發(fā)生率存在很大差異為：3～100％?？傮w上，高頻聽力喪失約占30～50％，語音聽力喪失占15～20％。耳毒性發(fā)生的高危因素：1鉑累積劑量；2頭頸放療史；3同時使用其它有耳毒性的藥物；4已發(fā)生腎功能損害者；5原有聽力異常。L-OHP亦有潛在耳毒性。血液系統(tǒng)毒性DDP可引致三系減少，但發(fā)生幾率各有不同，最常見是貧血、次為血小板下降，白細(xì)胞降低較輕。CBP血液毒性強(qiáng)于DDP，所致血小板下降明顯。胃腸反應(yīng)及防護(hù)：

DDP引起胃腸反應(yīng)發(fā)生率極高，表現(xiàn)為食欲下降、惡心、腹瀉、急或/和遲發(fā)性嘔吐?，F(xiàn)認(rèn)為其機(jī)制主要是催吐感受器、嘔吐中樞興奮或鉑類誘導(dǎo)腸中嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT刺激迷走神經(jīng)從而激活嘔吐中樞。目前臨床已常規(guī)使用HT3拮抗劑＋激素做DDP用前預(yù)防性藥物，極大地減輕了急性嘔吐癥狀，但對于遲發(fā)性嘔吐仍缺乏有效手段。耐藥機(jī)制及應(yīng)對策略

藥物的攝取蓄積減少體外模型常見的耐藥機(jī)制是細(xì)胞內(nèi)的鉑類物質(zhì)蓄積減少。有學(xué)者觀察到DDP耐藥細(xì)胞的增強(qiáng)的輸出機(jī)制，可能是一種依賴ATP的GS-X泵起主要作用，而并非P-糖蛋白的作用，故與多藥耐藥蛋白無關(guān)。基于以上認(rèn)識，科學(xué)家探索了數(shù)種方法以抑制此過程。如化療聯(lián)用潘生?。―ipyridamole）、熱療等方法減少DDP外排。研發(fā)非交叉耐藥的新鉑類藥物如JM216、Tetraplatin等亦是克服耐藥途徑之一。目前尚無陽性結(jié)論。

細(xì)胞解毒機(jī)制

細(xì)胞內(nèi)富含巰基的還原型谷胱甘肽（GSH）與鉑或鉑-DNA絡(luò)合物結(jié)合，從而減少或防止鏈間交聯(lián)，降低了DDP的毒性，同時GSH可能有調(diào)節(jié)DNA修復(fù)的作用。對此，已開發(fā)出γ-GCS抑制劑BSO，在細(xì)胞實驗中預(yù)處理耐藥細(xì)胞株后再予DDP，觀察到細(xì)胞毒作用增