酶的競爭性抑制劑-磺胺類藥物的過去與現(xiàn)在課件

酶的競爭性抑制劑——磺胺類藥物的過去與現(xiàn)在簡介磺胺類藥物（Sulfonamides,SAs）是指具有對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的一類藥物的總稱，是一類用于預(yù)防和治療細菌感染性疾病的化學(xué)治療藥物。SAs種類可達數(shù)千種，其中應(yīng)用較廣并具有一定療效的就有幾十種?；前匪幨乾F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中常用的一類抗菌消炎藥，其品種繁多，已成為一個龐大的“家族”。發(fā)現(xiàn)與發(fā)展在磺胺問世之前，西醫(yī)對于炎癥，尤其是對流行性腦膜炎、肺炎、敗血癥等，都因無特效藥而感到非常棘手。1932年，德國化學(xué)家合成了一種名為“百浪多息”的紅色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治療丹毒等疾患。然而在實驗中，它在試管內(nèi)卻無明顯的殺菌作用，因此沒有引起醫(yī)學(xué)界的重視。同年，德國生物化學(xué)家杜馬克在試驗過程中發(fā)現(xiàn)，“百浪多息”對于感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。后來，他又用兔、狗進行試驗，都獲得成功。這時，他的女兒得了鏈球菌敗血病，奄奄一息，他在焦急不安中，決定使用“百浪多息”，結(jié)果女兒得救。

1937年制出“磺胺吡啶”，1939年制出“磺胺噻唑”，1941年制出了“磺胺嘧啶”……這樣，醫(yī)生就可以在一個“人丁興旺”的“磺胺家族”中挑選適用于治療各種感染的藥了。1939年，杜馬克被授予諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎?；前奉愃幬锱R床應(yīng)用已有幾十年的歷史，它具有較廣的抗菌譜，而且療效確切、性質(zhì)穩(wěn)定、使用簡便、價格便宜，又便于長期保存，故目前仍是僅次于抗生素的一大類藥物，特別是高效、長效、廣譜的新型磺胺和抗菌增效劑合成以后，使磺胺類藥物的臨床應(yīng)用有了新的廣闊前途。作用機制磺胺類藥主要作用是抑制細菌的繁殖，因有些細菌生長時，需利用對氨基苯甲酸。氨基苯甲酸和二氫喋啶在二氫葉酸合成酶的作用下，合成二氫葉酸；二氫葉酸在二氫葉酸還原酶的作用下，又生成四氫葉酸；四氫葉酸再進一步形成活化型四氫葉酸，也就是輔酶Ｆ，它能傳遞一碳基團參與嘌呤、嘧啶核苷酸合成。由于磺胺類藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與氨基苯甲酸很象，可與氨苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，妨礙二氫葉酸的形成，最終影響細菌核蛋白的合成，從而抑制細菌的生長繁殖。抗藥性細菌與藥物反復(fù)接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失。細菌對磺胺類藥物易產(chǎn)生抗藥性，尤其在用量或療程不足時更易出現(xiàn)。產(chǎn)生抗藥性的原因，可能是細菌改變代謝途徑，如產(chǎn)生較多二氫葉酸合成酶，或能直接利用環(huán)境中的葉酸，腸道菌叢常通過R因子的轉(zhuǎn)移而傳播。當(dāng)與抗菌增效劑合用時，可減少或延緩抗藥性發(fā)生。細菌對各類磺胺藥物之間有交叉抗藥性，即細菌對某一磺胺藥產(chǎn)生耐藥后，對另一種磺胺藥也無效。但與其他抗菌藥間無交叉抗藥現(xiàn)象?，F(xiàn)代應(yīng)用經(jīng)長期高度選擇，有些毒性大的磺胺藥逐漸被淘汰。雖然許多細菌對磺胺藥產(chǎn)生抗藥性，但由于磺胺類藥物價格便宜，使