常用降糖藥物

常用降糖藥物第1頁(yè)/共44頁(yè)2UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.UKPDS35

HbA1c每降低1%的收益?p<0.0001p=0.016p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001相對(duì)危險(xiǎn)下降(

%)?

At7.5to<12.5years-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相關(guān)終點(diǎn)微血管病變心肌梗死白內(nèi)障摘除術(shù)心衰周?chē)懿∽?1%37%14%19%16%43%第2頁(yè)/共44頁(yè)3血糖達(dá)標(biāo)的共識(shí)血糖達(dá)標(biāo)對(duì)防治糖尿病血管并發(fā)癥至關(guān)重要DCCTKumamoto，UKPDSUKPDS結(jié)束后的5年隨訪，EDIC目前的血糖控制狀態(tài)與ADA、IDF所設(shè)定的治療目標(biāo)差距甚大第3頁(yè)/共44頁(yè)4國(guó)外醫(yī)學(xué)，內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè),May2005,Vol25,(3):174-8中國(guó)糖尿病患者血糖控制

現(xiàn)狀不容樂(lè)觀HbA1c分布情況6.5-7.5%(49.9%)>7.5%(38.6%)<6.5%(11.5%)第4頁(yè)/共44頁(yè)501020304050607080Individualsachievingtreatmentgoals(%)HbA1c<6.5%Totalcholesterol<175mg/dLTriglycerides<150mg/dLSystolic

BP<130mmHgDiastolic

BP<80mmHg15%72%46%72%58%相對(duì)于血脂、血壓、血糖控制更不理想

GaedeP,etal.NEnglJMed2003;348:383–393.theSteno-2study第5頁(yè)/共44頁(yè)6

血糖升高的原因及對(duì)策胰島素分泌不足－刺激胰島素分泌胰島素分泌遲緩－延緩胃腸道糖吸收周?chē)葝u素抵抗－抑制胰島素抵抗肝糖輸出過(guò)多－減少肝糖輸出第6頁(yè)/共44頁(yè)7常用口服降糖藥物的種類(lèi)磺脲類(lèi)非磺脲類(lèi)促泌劑(格列奈類(lèi))雙胍類(lèi)糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類(lèi)(格列酮類(lèi))第7頁(yè)/共44頁(yè)8各類(lèi)口服降糖藥物作用機(jī)理糖苷酶抑制劑延緩腸道碳水化合物吸收噻唑烷二酮類(lèi)增加骨骼肌細(xì)胞攝取葡萄糖，減少脂肪組織中的脂肪分解磺脲類(lèi)促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素GLP=glucagon-likepeptide

AdaptedfromChengandFantus.CMAJ.2005;172:213–226格列奈類(lèi)促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素二甲雙胍減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生增加葡萄糖攝取第8頁(yè)/共44頁(yè)9經(jīng)典的磺脲類(lèi)作用機(jī)制：通過(guò)與β-細(xì)胞膜結(jié)合開(kāi)始一系列生化反應(yīng)，最后導(dǎo)致胰島素釋放。使患者已經(jīng)減少的β-細(xì)胞增加胰島素的分泌量。效果依賴于殘存的β-細(xì)胞活性

。胰島素K-ATP-通道Ca2+-鈣通道去極化ATP/ADP[Ca2+]i磺脲類(lèi)藥物和胰島B細(xì)胞上磺脲受體特異性結(jié)合第9頁(yè)/共44頁(yè)10

磺脲藥適用對(duì)象2型糖尿病，有胰島素分泌者血糖，尤其是空腹血糖較高者體重較輕或正常者第10頁(yè)/共44頁(yè)11副作用低血糖癥：最常見(jiàn)也最危險(xiǎn)體重增加：未及時(shí)調(diào)整飲食和運(yùn)動(dòng)者消化道反應(yīng)：偶有，中毒性肝炎少見(jiàn)皮膚過(guò)敏反應(yīng)：不常見(jiàn)，較輕血細(xì)胞減少：偶見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭暈、視力模糊、共濟(jì)失調(diào)等，也不常見(jiàn)第11頁(yè)/共44頁(yè)12磺脲類(lèi)的發(fā)展過(guò)程第一代-甲磺丁脲（D860)-氯磺丙脲（Diabenase)第二代-格列苯脲（優(yōu)降糖）2.5mg/tab,最大劑量15mg/d-格列吡嗪（瑞易寧，美吡噠，康貝克，迪沙片）5mg/tab、2.5mg/tab,最大劑量30mg/d-格列齊特（達(dá)美康）80mg/tab，最大劑量320mg/d-格列喹酮（糖適平）30mg/tab,最大劑量180mg/d第三代-格列美脲（亞莫利,萬(wàn)蘇平）1mg/tab,2mg/tab,最大劑量8mg/d第12頁(yè)/共44頁(yè)13格列奈類(lèi)苯甲酸或苯丙氨酸衍生物，非磺脲類(lèi)胰島素刺激物與磺脲藥受體相同，但作用位點(diǎn)不同作用機(jī)制及副作用同磺脲藥，作用較快，刺激胰島素快速分泌相，抑制肝糖輸出第13頁(yè)/共44頁(yè)14

格列奈類(lèi)適用對(duì)象2型糖尿病，有胰島素分泌血糖，尤其是餐后血糖較高者體重較輕或正常者第14頁(yè)/共44頁(yè)15格列奈類(lèi)那格列奈

nateglinide

唐力120mg/tab,推薦劑量120mgtid,最大劑量540mg/d瑞格列奈

Repaglinide

諾和龍0.5mg/tab,1mg/tab,2mg/tab,每次最大劑量4mg,日最大劑量16mg

孚來(lái)迪0.5mg/tab第15頁(yè)/共44頁(yè)16

那格列奈快速恢復(fù)胰島素分泌的第一時(shí)相DunningBE.Diabetes1999;48(Suppl1):446.

–60 –30

0 30 60 90 120 150 180 210806040200–20時(shí)間(分鐘)給藥對(duì)照那格列奈瑞格列奈61胰島素的變化(μU/ml)第16頁(yè)/共44頁(yè)17雙胍類(lèi)二甲雙胍

metformin（降糖片、格華止、迪化糖錠、美迪康），250mg/tab、500mg/tab、850mg/tab,最佳降糖劑量1.5-2.0g/d苯乙雙胍(降糖靈),25mg/tab,最大劑量150mg/d服用方法：餐中或餐后服用第17頁(yè)/共44頁(yè)18作用機(jī)制抑制食欲及腸壁對(duì)葡萄糖的吸收，餐前服用為佳加強(qiáng)外周組織攝取葡萄糖和無(wú)氧酵解，抑制組織呼吸，生成乳酸抑制肝和腎的糖異生作用不刺激胰島素的分泌，但能增強(qiáng)胰島素與其受體的結(jié)合及作用，即一定的胰島素增敏作用第18頁(yè)/共44頁(yè)19

雙胍藥適用對(duì)象各型糖尿病，食欲較為旺盛者體重較重者年齡不太大，無(wú)乳酸增高之虞者第19頁(yè)/共44頁(yè)20副作用乳酸性酸中毒：降糖靈劑量大，老年，或者有心、肺、肝、腎病變及缺氧者易發(fā)生消化道反應(yīng)：食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉等肝、腎損害：肝、腎功不全者第20頁(yè)/共44頁(yè)21葡萄糖苷酶抑制劑結(jié)構(gòu)類(lèi)似于葡萄糖，與葡萄糖苷酶結(jié)合活性強(qiáng)于葡萄糖，競(jìng)爭(zhēng)性抑制該酶活性能阻止葡萄糖自多糖鏈或雙糖的斷裂，延緩糖類(lèi)的吸收，主要降低餐后血糖在腸內(nèi)吸收很少第21頁(yè)/共44頁(yè)22

葡萄糖苷酶抑制劑適用對(duì)象各型糖尿病餐后血糖較高者IGT第22頁(yè)/共44頁(yè)23

副作用阿卡波糖服用初期有腹脹、排氣多等消化道癥狀，堅(jiān)持服用或減量可減輕患者發(fā)生低血糖時(shí)需要糾正時(shí)，應(yīng)使用葡萄糖第23頁(yè)/共44頁(yè)24糖苷酶抑制劑阿卡波糖（拜糖蘋(píng)、卡博平），50mg/tab，最大劑量300mg/d伏格列波糖（倍欣），0.2mg/tab．米格列醇（奧恬蘋(píng)），50mg/tab．第24頁(yè)/共44頁(yè)25噻唑烷二酮類(lèi)藥物：TZD羅格列酮（文迪雅、太羅），4mg/tab,最大劑量8mg/d.吡格列酮（艾汀、瑞彤、卡司平），15mg/tab,最大劑量45mg/d第25頁(yè)/共44頁(yè)26

作用機(jī)制為PPAR－γ激動(dòng)劑。在多種水平降低機(jī)體胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素的敏感性增強(qiáng)組織攝取和氧化葡萄糖，增加糖原和脂肪的合成，減少糖原分解和肝糖輸出，降低血糖和血漿游離脂肪酸，減輕對(duì)B細(xì)胞的“糖毒性”和“脂毒性”作用第26頁(yè)/共44頁(yè)27

噻唑烷二酮適用對(duì)象各型糖尿病及糖尿病前期者胰島素抵抗較重者第27頁(yè)/共44頁(yè)28副作用轉(zhuǎn)氨酶升高體重增加水腫第28頁(yè)/共44頁(yè)29不同OHA“劑量-最大效果”一覽表藥物最大劑量(mg)最大效果劑量(mg)降低HbA1c幅度格列本脲10bid10qd1.5-2.0諾和龍4tid4tid格列吡嗪20bid10qd-bid格列吡嗪控釋片20qd5-20qd格列美脲8qd4qd二甲雙胍850tid1000bid格華止2000qd2000qd羅格列酮8qd,4bid4bid1.0-1.5吡格列酮45qd45qd阿卡波糖100tid50tid0.5-1.0那格列奈120tid120tidMichaelT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200第29頁(yè)/共44頁(yè)30作用方式類(lèi)別代表藥物主要控制HbA1c增加胰島素分泌磺脲類(lèi)格列本脲空腹血糖***餐后血糖*1.5-2.0苯甲酸衍生物瑞格列奈餐后血糖***空腹血糖*1.5-2.0苯丙氨酸衍生物那格列奈餐后血糖***0.5-1.0減輕胰島素抵抗雙胍類(lèi)二甲雙胍空腹血糖***1.0-2.0TZD類(lèi)羅格列酮空腹血糖**1.0-1.5延緩葡萄糖吸收AGI類(lèi)阿卡波糖餐后血糖**0.5-1.0單一OHA作用方式、降糖優(yōu)勢(shì)局限第30頁(yè)/共44頁(yè)31

口服降糖藥使用參考了解病史了解現(xiàn)狀了解藥性因人而異因時(shí)而異因藥而異第31頁(yè)/共44頁(yè)32了解病史診斷不明的一律不盲目用藥，以免低血糖癥有酮癥傾向及缺氧可能者不用雙胍藥，以防酮癥或乳酸性酸中毒

第32頁(yè)/共44頁(yè)33有心、肺、腦血管、肝、腎疾病者慎用強(qiáng)效磺脲藥或雙胍藥，以防低血糖或乳酸性酸中毒妊娠婦女不用口服降糖藥，這些藥物可通過(guò)胎盤(pán)，有引起胎兒畸形、胎兒乳酸性酸中毒及新生兒低血糖的可能性。但近年來(lái)國(guó)外有關(guān)于妊娠糖尿病口服降糖藥治療的研究第33頁(yè)/共44頁(yè)34

了解現(xiàn)狀年齡：年長(zhǎng)者血糖不太高時(shí)慎用強(qiáng)磺脲藥，不用降糖靈體重：肥胖者應(yīng)主要控制飲食、減輕體重，首選使用雙胍藥，癥狀較顯著者方使用磺脲藥；消瘦或體重正常而且血糖偏高者宜用磺脲藥或格列奈類(lèi)藥第34頁(yè)/共44頁(yè)35

血糖及飲食未經(jīng)飲食控制，血糖不太高者，可先單純飲食控制2-4周觀察效果空腹血糖較高表明胰島素顯著不足，立即用口服降糖藥或應(yīng)用胰島素血糖甚高說(shuō)明空腹及餐后胰島素分泌均嚴(yán)重缺乏，應(yīng)采用胰島素治療第35頁(yè)/共44頁(yè)36

急性應(yīng)激

有感染、糖尿病酮癥酸中毒、擬行較大手術(shù)或慢性病急性發(fā)作者，應(yīng)采用胰島素療法

第36頁(yè)/共44頁(yè)37

慢性并發(fā)癥糖尿病腎病≥IV期者（臨床腎?。?，不用雙胍或長(zhǎng)效、強(qiáng)效磺脲藥，建議使用胰島素眼底病變≥Ⅲ期者（軟性滲出，或背景性中期），宜采用胰島素治療第37頁(yè)/共44頁(yè)38新型降糖藥物腸促胰素的發(fā)現(xiàn)：腸促胰素效應(yīng)是指口服或靜脈應(yīng)用葡萄糖后，血漿葡萄糖升高的幅度相似，但口服葡萄糖后所致的胰島素分泌量比較大。腸促胰素效應(yīng)導(dǎo)致胰腺B細(xì)胞在葡萄糖作用下的胰島素分泌量增加，估計(jì)進(jìn)餐引起的胰島素分泌約60%是由于腸促胰素效應(yīng)所致。腸促胰素包括K細(xì)胞分泌的葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）和L細(xì)胞分泌的胰高糖素樣肽-1（GLP-1）。第38頁(yè)/共44頁(yè)39胰高糖素樣肽-1(GLP-1)作用葡萄糖依賴性增加胰島素的合成和分泌抑制胰升糖素過(guò)度分泌，減少肝糖生成促進(jìn)胰島D細(xì)胞分泌生長(zhǎng)抑素，后者抑制胰升糖素的分泌刺激胰島Ｂ細(xì)胞增殖和分化，抑制凋亡，增加胰島Ｂ細(xì)胞數(shù)量，延緩功能下降抑制食欲及攝食,延緩胃內(nèi)容物排空

第39頁(yè)/共44頁(yè)40

二肽基肽酶（DPP-IV）GLP-1半衰期很短，且需要注射致力于研究GLP-1受體激動(dòng)劑或長(zhǎng)效GLP-1類(lèi)似物二肽基肽酶-IV(dipeptidylpeptidaseIV，DPP-IV）是一同源二聚體的跨膜絲氨酸蛋白酶，能迅速降解GLP-1及GIP，并對(duì)體內(nèi)多種激素進(jìn)行滅活第40頁(yè)/共44頁(yè)41GLP-1相關(guān)藥物艾塞那肽（百泌達(dá)）：美國(guó)禮來(lái)公司出品，是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體的一種激動(dòng)劑,可模擬人體自身激素GLP-1的功能。利拉魯肽：丹麥諾和諾德公司出品，是人胰高糖素樣肽-1(GLP-1)的類(lèi)似物，與天然GLP-