演示文稿圍手術(shù)期抗凝治療

1現(xiàn)在是1頁\一共有35頁\編輯于星期六急性冠脈綜合征的治療ACUTECORONARYSYNDROMENoSTElevation-非ST段抬高STElevation-ST段抬高UnstableAngina不穩(wěn)定性心絞痛NSTEMI非ST段抬高型STEMIST段抬高型保守治療PCI治療CABG治療保守治療PCI治療CABG治療溶栓治療PCI治療CABG治療現(xiàn)在是2頁\一共有35頁\編輯于星期六ACCF/AHAUA/NSTEMI指南修訂進行診斷性造影ASA(ClassI,A)若ASA無法耐受，予氯吡格雷(ClassI,A)UA/NSTEMI診斷高度可能或確診介入策略初始

阿司匹林+氯吡格雷(ClassI,A)可選擇:依諾肝素或UFH(ClassI,A)比伐盧定或磺達肝癸鈉(ClassI,B)選擇處理策略冠脈造影前開始給予下列藥物至少一種(ClassI,A)或同時(ClassIIa,B)：氯吡格雷靜脈GPIIb/IIIa抑制劑支持同時給予氯吡格雷和GPIIb/IIIa抑制劑的因素包括：造影延遲高危患者早期出現(xiàn)復(fù)發(fā)缺血癥狀選擇介入治療作為初始治療的UA/NSTEMI患者的處理原則現(xiàn)在是3頁\一共有35頁\編輯于星期六抗凝治療的靶標抗血小板抗凝治療組織因子血漿凝血級聯(lián)反應(yīng)促凝血酶原凝血酶(IIa)纖維蛋白原纖維蛋白血栓血小板聚集GPIIb/IIIa構(gòu)象激活膠原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa抑制劑FactorXaAT直接凝血酶抑制劑比伐盧定HORIZONS-AMI普通肝素低分子肝素STEEPLEExTRACT-TIMI25ATOLL間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉OASIS-64現(xiàn)在是4頁\一共有35頁\編輯于星期六高選擇性抗IIa作用會導(dǎo)致抗凝效果不足1個分子的Xa因子會催化產(chǎn)生大量的凝血酶（IIa）。因此，抑制Xa因子比抑制IIa因子具有更強的抗凝作用。凝血酶僅僅是在比較窄的濃度范圍內(nèi)激活凝血；而Xa因子會在比較寬的濃度范圍內(nèi)去激活凝血。因此直接凝血酶抑制劑的治療窗窄?，F(xiàn)在是5頁\一共有35頁\編輯于星期六高選擇性抗Xa作用導(dǎo)致導(dǎo)管內(nèi)血栓增加抗IIa作用是不可或缺的，IIa因子不僅受到Xa因子的作用，還有Va、IXa、VIIIa均能加速IIa因子的形成。因此，高選擇性的Xa因子抑制劑的抗凝作用存在缺陷。IIa因子是接觸性血栓產(chǎn)生的重要原因，因此沒有抗IIa作用的高選擇性Xa因子抑制劑不適用于如透析、器械治療等，會增加導(dǎo)管內(nèi)血栓的發(fā)生率?，F(xiàn)在是6頁\一共有35頁\編輯于星期六依諾肝素是抗Xa活性與抗IIa活性的平衡，兼具療效與安全性對Xa因子的抑制和對IIa因子的抑制在抗凝過程中都是必要的。IXIXaXXaII(凝血酶原)IIa(凝血酶)I(纖維蛋白原)纖維蛋白血栓VIIaXTFPI組織因子內(nèi)源性通路組織損傷TFPIvWF+VIII直接凝血酶抑制劑比伐盧定依諾肝素間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉現(xiàn)在是7頁\一共有35頁\編輯于星期六抗凝治療在NSTE-ACS患者擇期PCI中的應(yīng)用現(xiàn)在是8頁\一共有35頁\編輯于星期六STEEPLE研究設(shè)計i.v.UFH主要終點:48小時的非CABG出血70–100IU/kg(-GP//IIb/IIIa拮抗劑)50–70IU/kg(+GP//IIb/IIIa拮抗劑)ACTi.v.依諾肝素i.v.依諾肝素0.75mg/kg0.50mg/kg以GPIIb/IIIa拮抗劑的使用作為分層條件N=3,528PCIACT=活化凝血時間;CABG=冠狀動脈旁路移植術(shù);

GP=糖蛋白;UFH=普通肝素.MontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-17現(xiàn)在是9頁\一共有35頁\編輯于星期六主要研究終點：與普通肝素相比,依諾肝素顯著降低大出血相對風(fēng)險57%依諾肝素0.5mg/kg(n=1,070)依諾肝素0.75mg/kg(n=1,228)UFH(n=1,230)p=0.051p=0.01意向治療人群

(N=3,528)5.96.58.5012345678910輕微出血或大出血患者(%)p=0.007p=0.004p=0.30p=0.53–57%1.24.82.85.31.25.9大出血輕微出血MontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-17現(xiàn)在是10頁\一共有35頁\編輯于星期六依諾肝素組抗凝血水平達標的病人比例

是普通肝素組的4倍p<0.001p<0.001使用了GPIIb/IIIa拮抗劑時，ACT的目標=200-300秒；未使用GPIIb/IIIa拮抗劑時,ACT的目標是300-350秒

抗Xa活性=0.5-1.8IUMontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-17現(xiàn)在是11頁\一共有35頁\編輯于星期六STEEPLE研究小結(jié)計劃行擇期PCI的患者使用依諾肝素iv，與UFH相比，可顯著減少出血并且療效相似依諾肝素0.5mg/kg在PCI術(shù)中使用更安全,抗Xa水平在時安全性/有效性最好與UFH相比,依諾肝素0.5mg/kg及0.75mg/kg有效降低大出血相對風(fēng)險57%與UFH相比，使用依諾肝素所觀察到的臨床利益為使用更輕松在PCI開始前單次iv沖擊用或不用GPⅡb／Ⅲa抑制劑時，劑量均相似無須抗凝監(jiān)測采用依諾肝素0.5mg/kg使得PCI后立即拔鞘成為可能現(xiàn)在是12頁\一共有35頁\編輯于星期六抗凝治療在STEMI患者擇期PCI中的應(yīng)用現(xiàn)在是13頁\一共有35頁\編輯于星期六ExTRACT-TIMI25

研究設(shè)計STEMI<6小時

符合溶栓指征由醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓藥物普通肝素

60U/kg負荷劑量，

12U/kg/h維持48小時以上

依諾肝素

<75歲：30mgIV負荷劑量

皮下1.0mg/kgq12h(最多8天或用至出院)

≥75歲：無負荷劑量

皮下0.75mg/kgq12h(最多8天或用至出院)

肌酐清除率（CrCl）≤30：1.0mg/kgq24h雙盲雙模擬期30天隨訪主要有效性終點：死亡或非致命性心梗

主要安全性終點：TIMI嚴重出血事件阿司匹林(ASA)最嚴謹?shù)脑O(shè)計：充分考慮不同人群的實際情況，更接近真實世界的應(yīng)用最嚴格的隨訪：整個研究20,506例患者，僅3例失訪現(xiàn)在是14頁\一共有35頁\編輯于星期六PCI-ExTRACT亞組研究：

ExTRACT-TIMI25研究中共有4676例患者接受了PCI治療

10,256例分入依諾肝素組ExTRACT-TIMI25研究中共有20479例患者被隨機分組

30天中共有2,272例患者接受了PCI治療

10,223例分入普通肝素組

30天中共有2,404例患者接受了PCI治療JAmCollCardiol2007;49:2238–46現(xiàn)在是15頁\一共有35頁\編輯于星期六兩組患者在年齡、先前是否接收過ASA治療、接受PCI治療的時間、是否吸煙、從癥狀發(fā)作到溶栓治療的時間、以及接受PCI治療的可能性大小等方面完全一致天051015202530死亡或心梗再發(fā)患者的百分比(％)RR0.77p=0.00113.8％普通肝素依諾肝素10.7％051015JAmCollCardiol2007;49:2238–46依諾肝素與普通肝素相比，顯著降低PCI患者死亡和再發(fā)心梗的風(fēng)險達23％現(xiàn)在是16頁\一共有35頁\編輯于星期六事件

依諾肝素普通肝素 比值比 P值

n=2,236n=2,375TIMI嚴重出血 1.4％ 1.6％ 0.87(0.55-1.39) 0.561 TIMI輕度出血 3.3％ 2.4％ 1.34(0.95-1.88) 0.093 TIMI嚴重出血或輕度出血4.6％4.0％1.15(0.88-1.51)0.310

顱內(nèi)出血 0.2％ 0.4％ 0.42(0.13-1.35) 0.182卒中 0.3％ 0.9％ 0.30(0.12-0.75) 0.006JAmCollCardiol2007;49:2238–46與普通肝素相比，依諾肝素不增加PCI患者的嚴重出血風(fēng)險，且顯著降低了卒中的發(fā)生率現(xiàn)在是17頁\一共有35頁\編輯于星期六PCI-ExTRACT研究小結(jié)在PCI-ExTRACT研究的4,676例患者中與普通肝素相比，依諾肝素顯著降低30天死亡或心梗再發(fā)風(fēng)險達23%依諾肝素組需行PCI術(shù)的時間延遲，并且需要行PCI的患者明顯少于普通肝素組在所有患者亞組分析中，臨床的預(yù)后結(jié)果都有明顯改善依諾肝素的安全性特征與普通肝素相似：在出血事件方面，兩者沒有明顯差異與普通肝素相比，依諾肝素明顯降低了卒中發(fā)生的風(fēng)險（0.9%vs0.3%，P=0.006）現(xiàn)在是18頁\一共有35頁\編輯于星期六抗凝治療在STEMI患者直接PCI中的應(yīng)用現(xiàn)在是19頁\一共有35頁\編輯于星期六OASIS-6研究設(shè)計TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30溶栓治療,直接PCI或未實施再灌注隨機化第一層無普通肝素使用指征第二層有普通肝素使用指征磺達肝癸鈉

s.c.2.5mgqd/8天安慰劑8天普通肝素i.v.24-48h磺達肝癸鈉s.c.2.5mgqd/8天12,092STEMI

患者N=2822N=2835N=3212N=321620現(xiàn)在是20頁\一共有35頁\編輯于星期六與普通肝素或安慰劑相比，磺達肝癸鈉減

少STEMI患者第30天的死亡/再梗塞14%TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30天數(shù)累積風(fēng)險0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730

普通肝素或安慰劑磺達肝癸鈉P=0.00814%21現(xiàn)在是21頁\一共有35頁\編輯于星期六然而，由于導(dǎo)管內(nèi)血栓及手術(shù)并發(fā)癥的增加，磺達肝癸鈉在PCI患者中的應(yīng)用受到一定限制磺達肝癸鈉組導(dǎo)管血栓發(fā)生率更高(0vs22;p<0.001)血管突然閉塞、新發(fā)血管造影血栓、無復(fù)流、或穿孔在磺達肝癸鈉組也更多(225vs270；p=0.04)0.50.70.81.01.21.41.62.0普通肝素或安慰劑更優(yōu)HazardRatio全部無溶栓直接PCI<112>=112120922867543637895958613411.215.113.64.94.318.09.712.210.96.04.614.5起始再灌注治療GRACE危險評分UFH/安慰劑磺達磺達肝癸鈉更優(yōu)

TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-3022現(xiàn)在是22頁\一共有35頁\編輯于星期六STEMI患者行直接PCI術(shù)的抗凝困惑STEMI患者接受直接PCI術(shù)，其抗凝治療缺乏大規(guī)模的循證證據(jù)依諾肝素Extract-TIMI25研究的PCI亞組，進行的手術(shù)為擇期PCI。OASIS-6研究的直接PCI亞組中，與普通肝素相比，磺達肝癸鈉未能減少死亡與再梗，且增加了手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險（無論是否應(yīng)用普通肝素）。HORIZONS-AMI研究中，比伐盧定雖能顯著降低30天的大出血與死亡率，但也增加了24h內(nèi)支架內(nèi)血栓的風(fēng)險。GibsonCM,etal.JAmCollCardiol2007;49:2238–46.YusufS,etal.JAMA2006;295:1519–30.StoneGW,etal.NEnglJMed2008;358:2218–30.23現(xiàn)在是23頁\一共有35頁\編輯于星期六PCI術(shù)后是否需要抗凝也一直存有爭議既往的臨床研究中，均未評估PCI術(shù)后的抗凝治療。ACC/AHA指南：“如為簡單病變，PCI術(shù)后停用抗凝”，但指南中未對簡單病變作出定義?！狝TOLL研究（2011年8月Lancet）首個在接受直接PCI術(shù)的STEMI患者中對兩種肝素進行頭對頭比較的臨床研究，且抗凝治療持續(xù)至PCI術(shù)后24現(xiàn)在是24頁\一共有35頁\編輯于星期六ATOLL研究設(shè)計STEMI→PrimaryPCIn＝910依諾肝素0.5mg/Kgiv.伴或不伴GPIIb/IIIan＝450普通肝素iv.伴GPIIb/IIIa:50-70IU不伴GPIIb/IIIa:70-100IU（根據(jù)ACT調(diào)節(jié)）n＝460PrimaryPCI依諾肝素40mgsc.qd普通肝素iv.或sc.30天隨訪直至出院直接PCIGillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.25現(xiàn)在是25頁\一共有35頁\編輯于星期六基線情況盡早隨機化，反映真實世界人群情況（包括休克、心臟驟?；颊撸┤虢M前均未用抗凝治療與溶栓治療抗血小板治療與真實世界相符，多數(shù)患者為雙聯(lián)甚至三聯(lián)抗血小板治療抗凝治療包括術(shù)后應(yīng)用普通肝素（n=460）依諾肝素（n=450）橈動脈入路66％69％支架植入94％96％應(yīng)用GPIIb/IIIa83％77％應(yīng)用阿司匹林95％96％應(yīng)用氯吡格雷93％93％術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用抗凝86％89％平均抗凝時間4.1天4.6天GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.26現(xiàn)在是26頁\一共有35頁\編輯于星期六依諾肝素比普通肝素顯著降低三聯(lián)缺血事件（死亡/復(fù)發(fā)心梗/ACS＋急診血運重建術(shù)）的相對風(fēng)險達41％GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.27現(xiàn)在是27頁\一共有35頁\編輯于星期六術(shù)中應(yīng)用依諾肝素不增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，且導(dǎo)管內(nèi)血栓罕見依諾肝素

n（％）普通肝素

n（％）P值A(chǔ)CS復(fù)發(fā)10（2％）20（4％）0.07緊急再次灌注5（1％）7（2％）0.5930天的支架內(nèi)血栓4（1％）2（1％）0.45術(shù)后ST段回落<50％61（16％）62（16％）－術(shù)后未達TIMI3級血流44（12％）46（12％）－導(dǎo)管內(nèi)血栓1（<1％）1（<1％）－GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.28現(xiàn)在是28頁\一共有35頁\編輯于星期六依諾肝素顯著降低死亡＋心臟驟停復(fù)蘇的風(fēng)險42％，且有降低全因死亡風(fēng)險的趨勢全因死亡死亡＋心臟驟停復(fù)蘇GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.29現(xiàn)在是29頁\一共有35頁\編輯于星期六安全性終點：無論何種出血定義，依諾肝素均不增加出血風(fēng)