冠心病合并糖尿病血脂管理

冠心病合并糖尿病血脂管理第1頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三胰島素抵抗和血脂紊亂InternationalJournalofCardiology。2006.110.137-145CETPCETPHTGLHTGLAdiposetissue*Liver*BloodKidneyLegendCE=cholesterylesterCETP=cholesterylestertransferproteinHTGL=hepatictriglyceridelipaseTG=triglycerideHypertriglyceridemiaShorterHDLHalf-lifeCECETGTGApoAITGApoBVLDLFattyacidsAdipokinesVLDLSmallHDLLDLsdLDLInsulinIRX第2頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三糖尿病患者的血脂異常特點(diǎn)最常見：TC與TG水平都顯著增高較多見：高TG合并低HDL-C,LDL-C正常中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中華心血管病雜志2007;35:390-413.30～40％，其中10％>4.5mmol/L(400mg/dl)第3頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三4T2DM患者富含ApoB的sd-LDL顆粒顯著增多T2DM患者LDL顆粒數(shù)及ApoB的濃度與CHD風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)DiabetesaLDLparticlesNodiabetes

LDLparticlesNumberofLDLparticlesConcentrationofapoBLowerCHDRiskHigherSmall,denseLDLwithmoreapoBaStudyconductedinpatientswithT2DMtreatedwithinsulin.apoB=apolipoproteinB;CHD=coronaryheartdisease;LDL=low-densitylipoprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol;T2DM=type2diabetesmellitus.1.SelbyJVetal.Circulation.1993;88:381–387.2.FeingoldKetal.ArteriosclerThromb.1992;12:1496–1502.3.SnidermanADetal.DiabetesCare.2002;25:579–582.4.AustinMAetal.JAMA.1988;260:1917–1921.apoBLDL同等水平LDL-C時(shí)，T2DM患者具有更多的LDL顆粒第4頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三小而密LDL致動(dòng)脈粥樣硬化作用更強(qiáng)BarakatHA,etal.JNutrBiochem1996;7:586-597sdLDL小而密LDL-C與LDL受體結(jié)合力下降，在血中滯留時(shí)間延長(zhǎng)小而密LDL-C容易被氧化形成過氧化脂質(zhì)，易通過非受體通路攝取，被單核-巨噬細(xì)胞的清道夫受體識(shí)別、吞噬，形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生第5頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三CHD伴DM患者5年內(nèi)心血管事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高CV=cardiovascular;CHD=coronaryheartdisease;MS=metabolicsyndrome;IFG=impairedfastingglucose;CVD=CVdisease.RobinsonJGetal.AmJCardiol.2006;98:1405–1408.CHD+DiabetesCHD+MSorIFGCHD–NoMSorIFGDiabetes–NoCVDNoDiabetes–NoCVD020406080100120140160180200LDL,mg/dL01020304050607080心血管事件發(fā)生率（%）第6頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三指南危險(xiǎn)分層定義LDL-C治療目標(biāo)ATPIII極高危確診冠心病合并多重危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重的不易控制危險(xiǎn)因素，合并多重危險(xiǎn)因素的代謝綜合征或者ACS病史<70mg/dl(1.81mmol/l)CCS高危確診冠心病，1型或2型糖尿病,外周動(dòng)脈疾病，

腦血管疾病GFR<30ml/min/1.73m2<77mg/dl(2.0mmol/l)ESC/EAS極高危確診的CVD，伴有微血管病變的1型或2型糖尿病或GFR<60ml/min/1.73m2<70mg/dl(1.81mmol/l)NICE高危確診冠心病,心絞痛,周圍血管疾病,腦血管疾病,家族血脂代謝紊亂,1型或2型糖尿病，十年冠心病風(fēng)險(xiǎn)>20%<77mg/dl(2.0mmol/l)中國(guó)極高危急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病<80mg/dl(2.07mmol/l)Drugs(2013)73:293-301中華心血管病雜志，2007（35）：390-409.各大指南均將糖尿病定義為高危/極高危人群第7頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三已接受調(diào)脂治療患者的橫斷面研究：

合并糖尿病的患者血脂達(dá)標(biāo)率最低DataonfileLDL-C達(dá)標(biāo)率按照中國(guó)2007版指南，糖尿病合并冠心病患者的LDL-C達(dá)標(biāo)率顯著低于冠心病患者多元回歸分析顯示，糖尿病是血脂不達(dá)標(biāo)的強(qiáng)預(yù)報(bào)因素Atherosclerosis235(2014)463e469第8頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三RavidZetal.AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol2008;295:G873-G885高濃度葡萄糖促進(jìn)細(xì)胞膽固醇吸收增加采用不同濃度的葡萄糖、甘露醇和山梨醇孵育細(xì)胞，觀察細(xì)胞攝取膽固醇的變化。24小時(shí)后，與低濃度葡萄糖或其他等滲條件下孵育的細(xì)胞相比，25mM的葡萄糖孵育的細(xì)胞攝取的膽固醇明顯增加。第9頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三糖尿病患者谷甾醇水平和NPC1L1表達(dá)增加未經(jīng)他汀治療的T2DM患者，氣相色譜監(jiān)測(cè)血漿谷甾醇（膽固醇吸收的標(biāo)志物）的水平；檢測(cè)血液中的ABCG5、ABCG8以及NPC1L1的mRNA糖尿病患者p<0.002Diabetologia(2007)50:217–219非糖尿病患者血漿谷甾醇水平（mg/dl）第10頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三HOACAT2CE腸上皮細(xì)胞腸腔HOABCG5膠體微粒ABCG8膽固醇植物甾醇NPC1L1蛋白R(shí)HO膽固醇植物甾醇植物甾醇膽固醇OOAdaptfromPharmacology&Therapeutics105(2005)333–341T2DM患者十二指腸NPC1L1表達(dá)增加T2DM患者腸道ABCG5/G8mRNA表達(dá)明顯降低提示DM患者更易從依折麥布治療中獲益Metabolism2007;56:430-438Diabetologia.2006.49.1008–1016QJM.2004.97.211–218糖尿病患者腸道膽固醇代謝的變化第11頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三腸道吸收是體內(nèi)膽固醇的重要來(lái)源之一*和肝外組織摘自ChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728–777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;

HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;BaysHExpertOpinInvestigDrugs2002;11:1587–1604.糞膽汁酸和中性固醇類

(~700mg/天)

膽汁

膽固醇

(~1000mg/天)吸收(~700mg/天)肝臟合成*

(~800mg/天)腸飲食膽固醇

(~300–700mg/天)肝外

組織

2/31/3第12頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三依折麥布抑制NPC1L1減少腸道膽固醇的吸收CatapanoALEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E6-E10;AltmannSWetalScience2004;303:1201–1204TeddyKosoglou,etal.ClinPharmacokinet.2005;44(5):467-49413依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收（NPC1L1）依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的54%導(dǎo)致:減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇儲(chǔ)存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除不影響膽酸、TG和脂溶性維生素的吸收不影響CYP450酶系統(tǒng)的活性照片提供者HarryR.Davis,PhD.

同位素標(biāo)記的依折麥布局限在小腸刷狀緣膽固醇腸內(nèi)腔刷狀緣腸上皮細(xì)胞膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運(yùn)而來(lái)，在腸上皮細(xì)胞內(nèi)處理第13頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三依折麥布在2型糖尿病患者中的療效LDL-C自基線變化%

*p<0.001vs他汀/安慰劑(n=99)(n=92)(n=177)(n=153)CurrMedResOpin.2004;20(9):1437-45高膽固醇血癥患者已接受他汀治療8周，隨機(jī)加用依折麥布或安慰劑治療，評(píng)估加用依折麥布降LDL-C和其他血脂成分的療效和安全性第14頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三依折麥布/他汀聯(lián)合治療代謝綜合癥患者CurrMedResOpin.2004;20(9):1437-45(n=100)(n=95)

*p<0.001vs他汀/安慰劑#p<0.05vs他汀/安慰劑高膽固醇血癥患者已接受他汀治療8周，隨機(jī)加用依折麥布或安慰劑治療，評(píng)估加用依折麥布降LDL-C和其他血脂成分的療效和安全性第15頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三27項(xiàng)依折麥布/EZE對(duì)比他汀在伴或不伴DM患者降脂療效的臨床研究匯總分析LDL-CNon-HDL-CApoB/ApoA1withdiabeteswithoutdiabeteswithdiabeteswithoutdiabeteswithdiabeteswithoutdiabetes%changefrombaseline-17.4%-14.9%-15.0%-13.6%-13.0%-11.9%p<0.0001p=0.0015p=0.0297Leiteretal.DiabObesMetab2011;13:615-28=differencevsstatinalonen304333947012783130443397701378322342246744615238第16頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三依折麥布單藥或與他汀聯(lián)合均可明顯降低糖尿病患者的LDL-C和sdLDL多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽臨床研究，觀察依折麥布10mg、辛伐他汀20mg或兩藥聯(lián)合治療6周對(duì)T2DM患者血脂的影響，共40例T2DM患者完成試驗(yàn)。Atherosclerosis220(2012)189–193第17頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三依折麥布改善糖尿病患者血脂和血糖開放標(biāo)簽研究。研究對(duì)象為21例經(jīng)飲食、運(yùn)動(dòng)或他汀治療3個(gè)月以上血脂水平仍未達(dá)標(biāo)的糖尿病患者，接受依折麥布治療12周。CurrTherResClinExp.2010.71.252-258P<0.001P=0.02P=0.003第18頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三依折麥布顯著改善高脂高糖負(fù)荷后糖、脂代謝異常JournalofCardiology2012.60.395–400TGLDL-C血糖胰島素?EZE治療前EZE治療后Bonferronit-test:*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001;pairedt-test:#p<0.05;##p<0.01;###p<0.001第19頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三依折麥布改善MS患者中心性肥胖和胰島素抵抗EurJClinInvest2012;42(12):1287–129478例門診MS患者隨機(jī)接受依折麥布治療6個(gè)月。采用CT掃描評(píng)估內(nèi)臟脂肪的變化。%第20頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三AmJPhysiolEndocrinolMetab2009;297:E1030-E1038依折麥布改善肝臟IR的可能機(jī)制第21頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三aP<0.001，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比。FlegJLetal.JAmCollCardiol.2008;52：JAmCollCardiol.2008;52.2198-205.CIMT（mm）aaSANDS研究：T2DM積極降脂治療延緩CIMT進(jìn)展P<0.001第22頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期三風(fēng)險(xiǎn)比&95%CI

安慰劑依折麥布/辛伐他汀依折麥布/辛伐他汀更優(yōu)安慰劑更優(yōu)（n=4620）（n=4650）糖尿病無(wú)糖尿病333/3596（9.3%）385/3580（10.8%）有糖尿病193/1054（18.3%）234/1040（22.5%）所有人群526/4650（11.3%）619/4620（13.4%）0.83（0.74-0.94）p=0.00211.00.6