護(hù)士培訓(xùn)抗菌素應(yīng)用課件

抗生素臨床應(yīng)用及

危重病人抗感染治療ICU

吳大瑋主要內(nèi)容ICU院內(nèi)獲得性感染常見病原菌及其耐藥性臨床常用各類抗菌藥物的特點(diǎn)抗菌藥物臨床應(yīng)用的PK/PD基礎(chǔ)知識(shí)重癥感染抗菌藥物應(yīng)用策略初始治療的藥物選擇；盡早給藥的意義；PK/PD知識(shí)的應(yīng)用耐藥G+致病菌所致感染比例日益增加1995百分比(%)199619971998199920002001200220032004摘自CDC.Availableat:.MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE：耐萬古霉素腸球菌；1995-2004年，ICU中發(fā)生MRSA感染患者占ICU患者比例MDR-AB感染對(duì)患者的影響增加低初始治療抗生素選擇的困難，降低初始治療的恰當(dāng)率，從而延遲患者獲得恰當(dāng)有效抗生素治療的時(shí)機(jī)，可能需要的抗菌素毒性反應(yīng)更大，殺菌效果更低。CritCareMed2010;38:S345–S351最常出現(xiàn)的前5位G-桿菌排名表97年98990001綠膿桿菌大腸桿菌綠膿桿菌綠膿桿菌綠膿桿菌大腸桿菌綠膿桿菌大腸桿菌大腸桿菌大腸桿菌克雷伯桿菌克雷伯桿菌克雷伯桿菌克雷伯桿菌不動(dòng)桿菌陰溝桿菌陰溝桿菌陰溝桿菌不動(dòng)桿菌克雷伯桿菌不動(dòng)桿菌不動(dòng)桿菌不動(dòng)桿菌陰溝桿菌腸桿菌屬山東省ICU臨床分離細(xì)菌

構(gòu)成(2009.9~2010.9)臨床分離7418株細(xì)菌其中：G-菌5739株，占78%G+菌984株，占13%真菌695株，占9%G-菌中前五位的是銅綠假單胞菌（32%）、鮑曼不動(dòng)桿菌（29%）、肺炎克雷伯菌（16%）、大腸埃希菌（8%）、嗜麥芽窄食單胞菌（5%）---非發(fā)酵菌占65%山東省ICU細(xì)菌耐藥監(jiān)測—G-菌(2009.9~2010.9)院內(nèi)感染常見非發(fā)酵菌

銅綠假單胞菌鮑曼不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食假單胞菌2319株銅綠假單胞菌耐藥率耐藥率耐藥率≥60%耐藥率30%~60%耐藥率＜30%近年來，多耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（MDR-AB）已成為ICU感染的重要原因。MDR-AB感染相關(guān)的粗死亡率高達(dá)26％至68％。死亡率風(fēng)險(xiǎn)升高二至六倍，住院時(shí)間增加5-13天（16-18），機(jī)械通氣時(shí)間增加5天Sunenshine.EmergInfectDis2007;；13:97–1031ChimH,.Burns33(8),2007；1008-10142007

MDR:針對(duì)主要革蘭陰性菌(非發(fā)酵菌)對(duì)以下≥2類抗菌藥物耐藥抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢吡肟）抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素（亞胺培南、美羅培南）含有β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑氟喹諾酮類氨基糖苷類泛耐藥(Pandrug-resistance)：對(duì)以上抗生素均耐藥，不包括多黏菌素B、多黏菌素E、替加環(huán)素ClinInfectDis2006;43Suppl2:S43-8ClinMicrobiolRev2008;21:538-82NEnglJMed2008;358:1271-81?-內(nèi)酰胺酶抑制劑本身幾乎無抗菌活性與細(xì)菌所產(chǎn)生的?-內(nèi)酰胺酶不可逆結(jié)合，保護(hù)抗生素不受酶的破壞。產(chǎn)品有：克拉維酸舒巴坦他唑巴坦：作用最好與?-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑阿莫西林+克拉維酸（5：1或2：1安美?。┨婵ㄎ髁?克拉維酸（30：1或15：1特美?。┌逼S西林+舒巴坦（2：1優(yōu)立新、舒氨西林）頭孢哌酮+舒巴坦（2：1或1：1舒普深）哌拉西林+舒巴坦（16：1或8：1特治星）頭孢菌素類第三代頭孢菌素基本特點(diǎn)對(duì)G-桿菌產(chǎn)生的質(zhì)粒介導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)酶和染色體介導(dǎo)的廣譜?-內(nèi)酰胺酶等均高度穩(wěn)定，其穩(wěn)定性依次為：頭孢他啶>頭孢曲松>頭孢噻肟>其它三代頭孢>頭孢哌酮。強(qiáng)大的抗G-桿菌作用?？咕V廣，對(duì)綠膿桿菌有不同程度抗菌作用。體內(nèi)分布廣，組織通透性好。對(duì)G+球菌抗菌作用不如一、二代頭孢菌素。腎毒性低.

第四代頭孢菌素基本特點(diǎn)

對(duì)G-桿菌外膜穿透力增強(qiáng)，對(duì)G-桿菌作用與第三代頭孢菌素相似或稍強(qiáng)。對(duì)1類內(nèi)酰胺酶親和力低，對(duì)產(chǎn)1類酶的陰性桿菌作用增強(qiáng)?？咕G膿桿菌作用與頭孢他啶相似。對(duì)G+球菌作用優(yōu)于第三代頭孢菌素。對(duì)MRSA抗菌活性優(yōu)于其它頭孢菌素。腎毒性及胃腸道功能障礙發(fā)生率降低。

頭孢菌素基本特點(diǎn)

抗金葡菌作用：一代>二代>三代頭孢菌素。

抗G桿菌作用：三代>二代>一代頭孢菌素。

抗綠膿桿菌作用：一代、二代均無，頭孢他啶>頭孢匹羅、頭孢磺啶>頭孢哌酮>頭孢匹胺>其它三代頭孢.齊魯醫(yī)院喹諾酮類抗菌藥特點(diǎn)抑制DNA螺旋酶(DNAgyrase)，阻斷細(xì)菌DNA復(fù)制，快速殺菌。抗菌譜廣，尤其對(duì)革蘭陰性桿菌抗菌活性強(qiáng)。新喹諾酮增加了對(duì)革蘭陽性菌的抗菌活性。部分品種對(duì)支原體、衣原體有效。體內(nèi)分布廣，在組織體液中濃度高。多是口服制劑，使用方便，生物利用度高。半衰期較長。國內(nèi)應(yīng)用過于廣泛，近年耐藥性增加。第一～三階段喹諾酮類抗菌藥

1975Pipemidicacid(7位改造加哌嗪基)吡哌酸1989Rufloxacin蘆氟沙星1987Lomefloxacin洛美沙星1986Fleroxacin氟羅沙星1983Ciprofloxacin●環(huán)丙沙星1982Pefloxacin培氟沙星

1981Ofloxacin●氧氟沙星1979Enoxacin依諾沙星

1978Norfloxacin諾氟沙星

1962Nalidixicacid萘丁酸第一階段第二階段第三階段碳青酶烯類抗生素齊魯醫(yī)院碳青霉烯類抗生素分類第1類碳青霉烯類（社區(qū)獲得性感染）第2類碳青霉烯類（院內(nèi)感染－對(duì)綠膿和不動(dòng)有效）第3類碳青霉烯類（院內(nèi)感染－對(duì)綠膿和MRSA有效）Ertapenem（厄他培南）亞胺培南

美羅培南帕尼培南比阿培南多利培南CS-023（investigational）ShahPMandIsaacsRD.JAntimicrobChemother2003;52:538-42

廣譜：對(duì)G+/G-菌、需氧菌/厭氧菌、多重耐藥菌及產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌均有抗菌活性強(qiáng)效：對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌作用快速：對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁穿透性好，透過細(xì)胞膜微孔的速度更快穩(wěn)定：對(duì)絕大多數(shù)?-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定

碳青霉烯類抗生素的共同特點(diǎn)碳青霉烯類1、亞胺培南（Imipenem)，又名泰能，要和cilastatin以1：1組成，減少對(duì)腎的毒性，對(duì)G(+)菌、腸桿菌科、綠膿桿菌、厭氧菌均有較強(qiáng)的作用。2、美羅培南（Meropenem)，又名美平，作用基本同泰能，對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定，不需加西司他丁，對(duì)G(－)抗菌活性更強(qiáng)，中樞和腎臟不良反應(yīng)更少。3,帕尼培南(Panipenem),又名克倍寧,作用基本同泰能,和倍他米隆組成,減少對(duì)腎的毒性.4，厄他培南(Ertapenem)，又名怡萬之，對(duì)非發(fā)酵菌(例如銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌屬)無效;主要針對(duì)社區(qū)獲得性感染。碳青霉烯抗生素的臨床應(yīng)用適用于應(yīng)用三代頭孢菌素治療無效的重度革蘭氏陰性菌感染適用于各種產(chǎn)酶（包括大多數(shù)產(chǎn)超廣譜酶）的細(xì)菌引起的感染在中度以上感染的“降階梯治療”中，作為經(jīng)驗(yàn)性治療的一線選擇較易引起二重感染，如已并發(fā)真菌感染，應(yīng)及時(shí)應(yīng)用抗真菌藥物當(dāng)前碳青霉烯類存在的問題對(duì)銅綠假單胞菌的耐藥性增高對(duì)MRSA無抗菌活性對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌，芳香黃桿菌天然耐藥半衰期短抗菌素臨床藥理學(xué)

抗生素藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics,PK)抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)力學(xué)過程及人體在不同生理病理狀態(tài)下對(duì)這一動(dòng)力過程的影響?？咕幬镏委煹淖罱K目的是清除特定感染部位的致病菌，而藥代動(dòng)力學(xué)是決定藥物在感染部位是否可達(dá)有效濃度的重要因素?？股厮幮W(xué)(Pharmacodynamics,PD)

體外：1.MIC/MBC2.殺菌曲線

3.聯(lián)合藥敏試驗(yàn)

4.抗生素后效應(yīng)體內(nèi)：1.ED50（動(dòng)物）

2.人體有效（率）體內(nèi)外綜合：血清殺菌滴度藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)關(guān)系圖抗生素藥代學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系分類根據(jù)抗菌藥物抗菌作用與血藥濃度或作用時(shí)間的相關(guān)性，大致可將其分為三類：濃度依賴性：抗生素殺菌作用與臨床效果與藥物濃度相關(guān)。

時(shí)間依賴性：抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時(shí)間增加而增加。

與時(shí)間有關(guān)但半衰期或PAE較長：此種分類也為不同藥物依據(jù)PK/PD參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案提供重要依據(jù)。依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類濃度依賴性濃度依賴性時(shí)間依賴性與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴且PAE或T1/2較長氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUIC＝AUC0-24/MIC90Cmax/MIC90

主要參數(shù)T>MIC和AUC>MIC主要參數(shù)

AUC/MIC

妥布霉素環(huán)丙沙星羧噻吩青霉素菌落形成計(jì)數(shù)/ml的對(duì)數(shù)值小時(shí)TobromycinCiprofloxacinTicarciltin98765432-------------------------------------------------------對(duì)照組1/4MIC

1MIC4MIC16MIC64MIC0246024602468ATCC-27853綠膿桿菌接觸濃度從1/4MIC至64倍MIC的妥布霉素、環(huán)丙沙星、羧噻吩青霉素的時(shí)間-殺菌曲線時(shí)間依賴性：抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時(shí)間增加而增加-----β內(nèi)酰胺抗生素

時(shí)間依賴性抗生素對(duì)G+桿菌：隨藥物濃度>MIC的時(shí)間（占24小時(shí)的百分比）增加，菌落數(shù)持續(xù)降低，但當(dāng)藥物濃度>MIC時(shí)間占24小時(shí)約60%時(shí)，再延長藥物濃度>MIC的時(shí)間，并不相應(yīng)增加殺菌率。對(duì)大腸桿菌和其他G–

桿菌：要求血藥濃度在給藥間期持續(xù)>MIC?！哂贛IC時(shí)間’(占用藥間歇的%)頭孢菌素青霉素100020406080100020406080Craig.DiagnMicrobiolInfectDis1996;25:213–217肺炎鏈球菌感染動(dòng)物的模型Mortalityafter4daysoftherapy(%)藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)

T>MIC’40%與動(dòng)物死亡率-時(shí)間依賴型的抗生素藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)

T>MIC’

40%與細(xì)菌清除率-時(shí)間依賴型的抗生素-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類黃胺類

黃=肺炎球菌灰=流感嗜血桿菌020406080100020406080100‘T＞MIC時(shí)間’（%)Craig&Andes.PediatrInfectDisJ1996;15:255–259肺炎鏈球菌感染動(dòng)物的模型BacteriologicCure(%)4克q12h=8克/天“假說”，藥代動(dòng)力學(xué)與給藥方法：靜脈注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2β=2小時(shí),MIC=6.25mg/L,欲使24小時(shí)血藥濃度均MIC02468101214161820222440020010050251.60|||||||||||||||||||||||1克q8h=3克/天“假說”，藥代動(dòng)力學(xué)與給藥方法：

靜脈注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2β=2小時(shí),MIC=6.25mg/L,欲使24小時(shí)血藥濃度均MIC

02468101214161820222440020010050251.60|||||||||||||||||||||||0.5克q6h=2克/天“假說”，藥代動(dòng)力學(xué)與給藥方法：靜脈注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2β=2小時(shí),MIC=6.25mg/L,欲使24h血藥濃度均MIC024681012141618202224（小時(shí)）40020010050251.60|||||||||||||||||||||||

256克qd=256克/天

“假說”，藥代動(dòng)力學(xué)與給藥方法靜脈注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2β=2小時(shí),MIC=6.25mg/L,欲使24小時(shí)血藥濃度均MIC024681012141618202224

2560064001600400100256.251.6|||||||||||||||||||||||

假設(shè):MIC=2mg/L,靜注qd,欲保持24h時(shí)血藥濃度>MIC所需要的藥量,以頭胞曲松(1gIV，峰濃度200mg/L，t1/2=8小時(shí)，蛋白結(jié)合率=90%）為例所需劑量峰濃度1t1/22t1/23t1/2

(g)(mg/L)(mg/L)(mg/L)(mg/L)12001005025

（非結(jié)合藥物濃度：25×0.1=2.25mg/L）抗生素藥代動(dòng)力學(xué)—與臨床給藥關(guān)系假設(shè):MIC=2mg/L,靜注qd,欲保持24h時(shí)濃度仍>MIC所需藥量,以頭孢噻肟(1gIV，峰濃度120mg/Lt1/2=1小時(shí)，蛋白結(jié)合率=50%)為例藥量峰濃度mg/L1t1/22t1/23t1/2559.2kg67108864335544321677721683886084t1/25t1/26t1/27t1/28t1/29t1/241973042097152104857652428826214413107210t1/211t1/212t1/213t1/214t1/215t1/216t1/265536327691638481924096048102417t1/218t1/219t1/220t1/221t1/222t1/223t1/224t1/251225612864321684

(非結(jié)合藥物：4x50%=2mg/L)抗生素藥代動(dòng)力學(xué)—與臨床給藥的關(guān)系

超過用藥間歇40%為敏感限40%用藥間歇抗菌素血清濃度用藥間歇(hours)PD敏感限(mg/L)

Acar.JChemother1999;11:44–50MIC濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對(duì)于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。用于評(píng)價(jià)濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MICSBAFBA等

AUIC指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對(duì)G-桿菌的AUIC應(yīng)至少125

對(duì)G+球菌分為30

SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86CraigWA.ClinicalInfectiousDisease.1998;26:1-12環(huán)丙沙星24hAUC/MIC與微生物學(xué)和臨床療效的關(guān)系(64patients)環(huán)丙沙星不同AUC/MIC對(duì)臨床療效的影響分次給藥試驗(yàn)生存率（％）時(shí)間（小時(shí)）02550751001224364860720

20mg/kgq6h方案40mg/kgq12方案對(duì)照動(dòng)物注射生理鹽水

80mg/kgq24h方案左氟沙星對(duì)細(xì)菌的MIC為1mg/ml,每組評(píng)價(jià)50只動(dòng)物。

DrusanoGL,etal.AntimicrobAgentsChemother1993;37;483-90

Cmax/MIC氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。氨基糖苷類抗菌藥物對(duì)236例革蘭陰性桿菌感染的患者的Cmax/MIC與臨床療效的關(guān)系，結(jié)果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高。MooreRD.etal.JInfectiousDiseases.1987,155(1)93-98臨床不規(guī)范的給藥方式將導(dǎo)致藥物濃度長時(shí)間低于細(xì)菌MIC值細(xì)菌不能徹底清除1可能有助于耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生21.CraigWAetal,PediatrInfectJ.1996;15;2562.CraigWARespirMed,95SupplA:S12-19;discussionS26-272001環(huán)丙沙星AUC/MIC與細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生

PK/PD對(duì)不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義(一)氨基糖苷類日劑量單次給藥提高抗菌活性降低耐藥性發(fā)生降低腎毒性：腎皮質(zhì)對(duì)氨基糖苷類的攝取具有可飽和性。降低耳毒性：短期較高血藥濃度的氨基糖苷類，在兔耳外淋巴不會(huì)產(chǎn)生藥物蓄積。日劑量單次給藥與多次給藥相比，可減少進(jìn)入內(nèi)耳的藥物而降低耳毒性。MooreRD.etal.JInfectiousDiseases.1987,155(1)93-98MarcE.DeBroe.etal.JAntimicrobialchemotherapy.1991.27(suppl.):41-47Garnacho-MonteroJ,Garcia-GarmendiaJL,Barrero-AlmodovarA,Jimenez-JimenezFJ,Perez-ParedesC,Ortiz-LeybaC.Impactofadequateantibiotictherapyontheoutcomeofpatientsadmittedtotheintensivecareunitwithsepsis.CritCareMed2003;31:2742-2751.KollefMH,ShermanG,WardS,FraserVJ.Inadequateantimicrobialtreatmentofinfections:ariskfactorforhospitalmortalityamongcriticallyillpatients.Chest1999;115:462-474.RelloJ,GallegoM,MariscalD,SonoraR,VallesJ.Thevalueofroutinemicrobialinvestigationinventilator-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.IreguiM,WardS,ShermanG,FraserVJ,KollefMH.Clinicalimportanceofdelaysintheinitiationofappropriateantibiotictreatmentforventilator-associatedpneumonia.Chest2002;122:262-268.LunaCM,VujacichP,NiedermanMS,VayC,GherardiC,MateraJ,JollyEC.ImpactofBALdataonthetherapyandoutcomeofventilator-associatedpneumonia.Chest1997;111:676-685.LeiboviciL,DruckerM,KonigsbergerHetal.Septicshockinbacteremicpatients:riskfactors,featuresandprognosis.ScandJInfectDis1997;29:71-75.VallesJ,RelloJ,OchagaviaA,GarnachoJ,AlcalaMA.Community-acquiredbloodstreaminfectionincriticallyilladultpatients:impactofshockandinappropriateantibiotictherapyonsurvival.Chest2003;123:1615-1624.IbrahimEH,ShermanG,WardS,FraserVJ,KollefMH.TheinfluenceofinadequateantimicrobialtreatmentofbloodstreaminfectionsonpatientoutcomesintheICUsetting.Chest2000;118:146-155.Alvarez-LermaF.Modificationofempiricantibiotictreatmentinpatientswithpneumoniaacquiredintheintensivecareunit.ICU-AcquiredPneumoniaStudyGroup.IntensiveCareMed1996;22:387-394.MacArthurRD,MillerM,AlbertsonTetal.Adequacyofearlyempiricantibiotictreatmentandsurvivalinseveresepsis:ExperiencefromtheMONARCSTrial.ClinInfectDis2003;38:284-288.HarbarthS,GarbinoJ,PuginJetal.Inappropriateinitialantimicrobialtherapyanditseffectonsurvivalinaclinicaltrialofimmunomodulatingtherapyforseveresepsis.AmJMed2003;115:529-535.MacArthurRD,MillerM,AlbertsonTetal.Adequacyofearlyempiricantibiotictreatmentandsurvivalinseveresepsis:ExperiencefromtheMONARCSTrial.ClinInfectDis2003;38:284-288.初始治療正確對(duì)于嚴(yán)重感染患者：正確的抗菌素治療策略的內(nèi)容包括：選擇有效藥物、足夠劑量、及時(shí)應(yīng)用、按照PK/PD理論給藥。

膿毒癥休克死亡危險(xiǎn)度隨有效抗生素的初始治療延遲而增加，相比出現(xiàn)低血壓1小時(shí)給藥，在出現(xiàn)低血壓2小時(shí)及以后給藥的死亡率持續(xù)上升。Kumar,CriticalCareMedicine，2006，34(6)；1589-1596在膿毒癥休克低血壓出現(xiàn)后開始有效抗生素的時(shí)間與死亡率的累積效應(yīng)：用藥應(yīng)盡可能早Kumar,CriticalCareMedicine，2006，34(6)；1589-1596以細(xì)菌敏感性為基準(zhǔn)定義恰當(dāng)或不恰當(dāng)起始抗生素治療對(duì)膿毒癥患者生存率的影響Vallésetal.Chest2003123:1615–1624改善β內(nèi)酰胺類

T>MIC的方法

增加單次劑量增加毒性反應(yīng)：單次劑量限制增加醫(yī)療費(fèi)用明顯提高Cmax，對(duì)T>MIC的改善作用有限增加給藥次數(shù)增加醫(yī)療費(fèi)用增加毒性反應(yīng)：日劑量限制最大程度改善T>MIC延長輸注時(shí)間或持續(xù)輸注不增加毒性反應(yīng)：不增加單次劑量或日劑量不增加醫(yī)療費(fèi)用明顯改善T>MIC26Drusano.ClinInfectDis20