【學(xué)習(xí)】第3章-藥物代謝動(dòng)力學(xué)

第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

Pharmacokinetics

整理課件學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握：藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)；簡(jiǎn)單擴(kuò)散的規(guī)律；藥物的體內(nèi)過程；首關(guān)消除；肝腸循環(huán)；一級(jí)/零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)及特點(diǎn)；主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的定義與意義。熟悉：藥物在不同酸堿環(huán)境中解離度的計(jì)算；血漿蛋白結(jié)合型藥物的特點(diǎn)；藥酶與藥酶的誘導(dǎo)與抑制。了解：房室模型；時(shí)量曲線；多次給藥的時(shí)量曲線和穩(wěn)態(tài)濃度。整理課件BoundFreeFreeBoundLOCUSOFACTION“RECEPTORS”TISSUERESERVOIRSSYSTEMICCIRCULATIONFreeDrugBoundDrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代謝物整理課件整理課件第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物要達(dá)到作用部位，必須跨過具有類脂質(zhì)的生物膜，所以亦稱藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（transport)

。（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport)

包括濾過和簡(jiǎn)單擴(kuò)散，多數(shù)藥物按后者進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。

特點(diǎn)：不需載體、不能逆差轉(zhuǎn)運(yùn)、不消耗能量、無飽和性和競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象。整理課件（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport)1.濾過（filtration,水性擴(kuò)散）:小分子藥物可直接通過生物膜的膜孔（水性信道）而擴(kuò)散。整理課件2.簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion)：藥物依照脂溶性通過細(xì)胞膜，又稱脂溶擴(kuò)散。

藥物有解離型(離子型)和非解離型(分子型)兩種互變形式：解離型藥物，極性高，脂溶性小，較難擴(kuò)散；非解離型藥物，極性低，脂溶性大，易擴(kuò)散。整理課件簡(jiǎn)單擴(kuò)散順差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量無需載體無飽和性無競(jìng)爭(zhēng)性整理課件簡(jiǎn)單擴(kuò)散的條件：脂溶性、解離度、濃度差。絕大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性，均有解離型與非解離型，后者脂溶性高。

現(xiàn)以弱酸性藥物為例說明（H-H方程）

HAH++A-

Ka=

-lgKa=

-lg=

-lg[H+]

－lgpKa=pH－lgpH－pKa=lg[H+][A-][HA][H+][A-][HA][A-][HA][A-][HA][A-][HA]整理課件10

pH-pKa

=

即

當(dāng)pH=pKa時(shí)：

[A-

]=[HA]

弱堿性藥物則相似10pKa-pH=

即

例：丙磺舒（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4的胃液中及pH=7.4的血漿中，解離型與非解離型的比例分別是多少？

胃液中：10

1.4－3.4==10

-2=1/100

血漿中：107.4－3.4==104=10000/1[A-][HA][非解離型][解離型][解離型][非解離型][BH+

][B]pKa：是指弱酸或弱堿性藥物在50%解離時(shí)溶液的pH值。[HA][

A-

][HA][

A-

]整理課件簡(jiǎn)單擴(kuò)散的規(guī)律

1.弱酸藥在酸性體液中，或弱堿藥在堿性體液中的解離度小，藥物易通過生物膜擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)。

2.當(dāng)生物膜兩側(cè)pH值不等時(shí)，弱酸藥易由較酸側(cè)進(jìn)入較堿側(cè)，弱堿性藥則易由較堿側(cè)進(jìn)入較酸側(cè)。

如弱酸藥（巴比妥類、阿司匹林）和弱堿藥（嗎啡、利血平）。

3.當(dāng)擴(kuò)散達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，弱酸性藥在較堿側(cè)的濃度大于較酸側(cè)；弱堿性藥在較酸側(cè)的濃度大于較堿側(cè)。如細(xì)胞外液（pH=7.4）較細(xì)胞內(nèi)液（pH=7.0）為堿，所以弱酸藥在細(xì)胞外液中濃度高。

4.強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及季胺類化合物可全部解離而難以跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。整理課件（二）載體轉(zhuǎn)運(yùn)1.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport)

又稱逆流轉(zhuǎn)運(yùn)

特點(diǎn)：

①逆差轉(zhuǎn)運(yùn)：逆濃度梯度通過細(xì)胞膜；

②需載體：細(xì)胞膜為轉(zhuǎn)運(yùn)提供載體；

③消耗能量；

④具有飽和性、競(jìng)爭(zhēng)性。整理課件主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)逆差轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量

需要載體具有飽和性具有競(jìng)爭(zhēng)性整理課件2.易化擴(kuò)散順差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量

需要載體具有飽和性具有競(jìng)爭(zhēng)性整理課件第二節(jié)

藥物的體內(nèi)過程

吸收（Absorption）

分布（Distribution）

代謝（Metabolism）

排泄（Excretion）整理課件BoundFreeFreeBoundLOCUSOFACTION“RECEPTORS”TISSUERESERVOIRSSYSTEMICCIRCULATIONFreeDrugBoundDrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代謝物整理課件一、吸收(Absorption)

藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。不同給藥途徑藥物吸收特點(diǎn)：（一）口服給藥

（Oralingestion）

最常用的給藥途徑；吸收部位主要在小腸；停留時(shí)間長(zhǎng)，吸收面積大；毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富；

pH5～8，對(duì)藥物解離影響小。整理課件整理課件

藥物在胃腸吸收途徑為：胃腸粘膜毛細(xì)血管門靜脈肝體循環(huán)。某些藥物從胃腸道吸收在通過腸粘膜及肝臟時(shí)，經(jīng)過滅活代謝，進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，稱首過消除（firstpasselimination）。作用部位腸壁門靜脈肝臟整理課件代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁門靜脈首過消除(Firstpasselimination)整理課件（二）吸入

肺泡表面積大（200m2)、血流量大。氣體、揮發(fā)性藥物或藥物溶液經(jīng)霧化后均可吸收。（三）局部用藥完整皮膚吸收能力很差，一般藥物經(jīng)皮吸收的較少，但脂溶性較高的藥物如硝酸甘油、有機(jī)磷等可由皮膚吸收。（四）舌下給藥

吸收面積小，但可避免或減少首過消除。整理課件（五）注射給藥1.靜脈給藥

(Intravenous)：

直接將藥物注入血管；

2.肌肉注射

(Intramuscular)：被動(dòng)擴(kuò)散＋過濾，吸收快而全；大多水溶性藥可濾過；3.皮下注射

(subcutaneous)4.腹腔注射

(intraperitoneal)5.腦室內(nèi)給藥

(icv)整理課件Therelationshipbetweendrugsconcentrationinbloodandsomecharacteristicsofcommonroutesofdrugsadministration整理課件二、分布（distribution）

藥物從血液到達(dá)機(jī)體各部位和組織的過程稱分布。一般來說：組織血流量大者，藥物分布的較快；組織對(duì)藥物親和力高者，藥物分布的較多。

影響分布的因素：（一）血漿蛋白的結(jié)合：酸性藥物多與清（白）蛋白結(jié)合，堿性藥物還可與α1-酸性糖蛋白結(jié)合。

血漿蛋白結(jié)合率：治療量時(shí)，在血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分率。整理課件結(jié)合型藥物的特點(diǎn)：（1）不能通過細(xì)胞膜，不易從腎小球?yàn)V過；（2）暫時(shí)失去藥理活性；（3）結(jié)合是疏松、可逆的；（4）具有飽和性和競(jìng)爭(zhēng)性。華法林(抗凝血藥)：結(jié)合99%游離1%華法林＋保泰松:結(jié)合98%游離2%出血血漿蛋白整理課件（二）器官血流量：首先向血流量大的器官分布，然后向其他組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象稱為再分布（redistribution)。肝、腎、腦等血流量大；脂肪、結(jié)締組織等則較小。如硫噴妥鈉的分布。（三）組織細(xì)胞結(jié)合：某些藥物與細(xì)胞成分具有特殊親和力。從而使藥物在這些組織中的濃度高于血漿濃度：碘--甲狀腺、氯喹--肝臟、四環(huán)素--骨齒。整理課件（四）體液的pH值和藥物的解離度；藥物pKa和體液的pH決定藥物分布重要因素，一般弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度較高，弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度較高。利用這一原理對(duì)藥物中毒進(jìn)行解毒。整理課件（五）體內(nèi)屏障

1.血-腦屏障

腦組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間連接緊密，外表面幾乎全部為星形膠質(zhì)細(xì)胞所包圍。許多分子量大、極性高的藥物不能穿透，脂溶性高或分子量小的藥物可透過。整理課件Blood-brainbarrierlimitsdrugaccesstobrain整理課件（五）體內(nèi)屏障：

2.胎盤屏障

通透性與一般毛細(xì)血管無差別，一般藥物均可通過屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。

3.血眼屏障：一般眼房?jī)?nèi)藥物濃度低于血漿濃度。眼疾最好局部用藥整理課件三、生物轉(zhuǎn)化（metabolism）

藥物在體內(nèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化稱為藥物代謝或生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）。將脂溶性藥物轉(zhuǎn)化為極性高、水溶性大的代謝物而利于排出。藥物代謝與排泄統(tǒng)稱為消除（elimination)。

（一）藥物生物轉(zhuǎn)化的作用：

通常使藥物失效，但少數(shù)反而活化，形式多樣。整理課件

（二）藥物生物轉(zhuǎn)化部位：主要在肝進(jìn)行。（三）藥物生物轉(zhuǎn)化步驟：

Ⅰ相反應(yīng)：氧化、還原或水解。通常使藥物失效，但少數(shù)反而活化。如環(huán)磷酰胺的抗癌作用。

Ⅱ相反應(yīng)：結(jié)合。結(jié)合后的產(chǎn)物藥理活性降低或消失，水溶性增加易經(jīng)腎排出。

整理課件代謝I相II相藥物結(jié)合藥物無活性

活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂

親水排泄整理課件（四）藥物代謝酶系：

藥酶：主要是肝微粒體混合功能氧化酶系，又稱單加氧酶，主要成分是細(xì)胞色素P-450單氧化酶系，簡(jiǎn)稱CYP

特性：專一性低，易飽和，個(gè)體差異大，易受藥物的誘導(dǎo)或抑制。（五）藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制：

1.藥酶誘導(dǎo)劑：是指能誘導(dǎo)提高藥酶活性的藥物，是藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一,如苯巴比妥。

2.藥酶抑制劑：是指能降低、抑制藥酶活性的藥物，如氯霉素。整理課件CYP特點(diǎn)：●①選擇性低。能同時(shí)催化數(shù)百種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化?！瘼谧儺愋源蟆Ｒ资苓z傳、年齡、疾病等多種內(nèi)在因素的影響，有明顯的個(gè)體差異?！瘼垡资芩幬锏韧饨缫蛩氐挠绊懚霈F(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。整理課件肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑

CYP450選擇性低、變異性大、易受藥物的影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。

藥酶誘導(dǎo)藥：凡能夠增強(qiáng)藥酶活性的藥物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時(shí)，使其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐受性，應(yīng)增加其他藥的劑量。

藥酶抑制藥：凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時(shí)，使其他藥效力增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量。整理課件四、排泄（excretion）

血漿中藥物的原形或其代謝物排出體外的過程稱排泄。

（一）腎臟排泄：腎臟是主要的排泄器官

1.腎小球?yàn)V過：

2.腎小管分泌：

3.腎小管重吸收：脂溶性藥物重吸收多，水溶性藥物重吸收少；增加尿量可降低腎小管細(xì)胞兩側(cè)的藥物濃度梯度，減少其重吸收，因而增加某些藥物的排泄。

弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄多；弱堿性藥物在酸性尿液中解離多，重吸收少，排泄多。整理課件

（二）消化道排泄：包括胃腸道分泌和膽道排泄。

有些藥物在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合后、隨膽汁排到小腸后被水解，游離藥物被重吸收；這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱為肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation)。

（三）其他途徑的排泄

乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂質(zhì)，所以脂溶性高的藥物和弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等在乳汁中濃度高。

其他：肺、胃腸、汗腺等。整理課件39

Liver

GutFecesexcretion

Portalvein

膽汁排泄

和

肝腸循環(huán)Bileduct整理課件

（二）消化道排泄：包括胃腸道分泌和膽道排泄。

有些藥物在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合后、隨膽汁排到小腸后被水解，游離藥物被重吸收；這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱為肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation)。

（三）其他途徑的排泄

乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂質(zhì)，所以脂溶性高的藥物和弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等在乳汁中濃度高。

其他：肺、胃腸、汗腺等。

經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)整理課件一次給藥的藥—時(shí)曲線下面積藥物濃度-時(shí)間關(guān)系：血藥濃度隨時(shí)間的推移而變化的關(guān)系。峰濃度（Cmax）：藥物在體內(nèi)達(dá)到的最高濃度。達(dá)峰時(shí)間（Tmax）：用藥后達(dá)到藥峰濃度的時(shí)間。

tCmaxTmax血藥濃度(mg/L)整理課件藥-時(shí)曲線

時(shí)間代謝排泄相Cmax潛伏期持續(xù)期殘留期MTCMECTmax血藥濃度(mg/L)吸收分布相整理課件生物利用度（bioavailability)

給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)內(nèi)藥物的百分率及速度，稱生物利用度。即：F=A/D×100%

A：進(jìn)入體循環(huán)的藥量；

D：用藥總量。

絕對(duì)生物利用度：同一制劑，不同給藥途徑的AUC比較；

F＝×100%

相對(duì)生物利用度：同一給藥途徑，不同制劑的AUC比較。

F＝×100%曲線下面積(AUC，areaunderthecurve)

：血藥濃度隨時(shí)間變化的積分值；代表藥物被吸收的總量。AUC血管外給藥

AUC血管內(nèi)給藥

AUCtestAUCstandardMTCMEC整理課件整理課件整理課件藥物代謝動(dòng)力學(xué)

藥物濃度在體內(nèi)隨時(shí)間變化，可用下列基本通式表達(dá)：ke：消除速率常數(shù)

dC/dt

=-

ke·Cn

（米-曼氏方程式）

First-ordereliminationkineticsn=1dC/dt=-keC

t1/2=

zero-ordereliminationkineticsn=0dC/dt=-ke

t1/2=

0.693ke0.5C0k0整理課件一、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

是指體內(nèi)藥物在單位時(shí)間內(nèi)以恒定的百分率消除（恒比消除）。其方程式為；

=－ke

·C

將上式積分得

Ct=C0

·

e-ke·t

e(自然對(duì)數(shù)的底)＝2.7183換算成常用對(duì)數(shù)

lgCt

=lgC0

-

t

t=lg

×dCdtke2.303C0Ctke2.303

消除速率常數(shù)（ke）：

表示體內(nèi)藥量瞬時(shí)消除的百分率，用h-1或min-1表示，不表示單位時(shí)間內(nèi)消除的實(shí)際藥量。如ke＝0.1h-1，表示體內(nèi)剩余藥量中每小時(shí)有10％被消除。因?yàn)樗幜渴遣粩嗟貜捏w內(nèi)消除，體內(nèi)剩余藥量時(shí)刻變化著，故單位時(shí)間內(nèi)實(shí)際消除的藥量隨時(shí)間遞減。整理課件

t=lg

×

當(dāng)Ct

=1/2C0

時(shí)，t=t1/2

則：

t1/2

=lg2×=0.301×

所以

t1/2

=C0Ctke2.303ke2.303ke2.303ke0.693整理課件

大多數(shù)藥物在常用量時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。特點(diǎn)：1.每一藥物都有特定的ke（恒比消除）；2.消除半衰期恒定，每一藥物有特定（不依賴劑量）的t1/2；3.一次給藥，經(jīng)過4～5個(gè)t1/2

后，認(rèn)為藥物從體內(nèi)基本清除；4.規(guī)則重復(fù)給藥，經(jīng)過4～5個(gè)t1/2

后，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度（Css）。藥物經(jīng)過若干t1/2

后體內(nèi)剩余百分比t1/2

倍數(shù)體內(nèi)剩余分?jǐn)?shù)體內(nèi)剩余百分比

0110011/25021/42531/812.541/166.2551/323.12561/641.5671/1280.78整理課件二、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)是指血漿藥物按恒定的速率（量）進(jìn)行消除。多數(shù)情況下是藥量過大，超過機(jī)體最大消除能力的緣故。其方程式為：

dC/dt=-kC0

=-k0

積分得Ｃt

=C0

-k0t

，t=

當(dāng)：Ct=1/2C0

時(shí)t=t1/2t1/2

=

k0為等差差值，是機(jī)體消除藥物的最大速度。C0－Ctk00.5C0k0藥物一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)過程

t1/2

血藥濃度（mg/L）

100150225312.546.2553.1361.5670.78藥物零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)過程

時(shí)間(h)血藥濃度(mg/L)時(shí)間(h)血藥濃度(mg/L)01007301907.525280820370910460550640消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/h整理課件零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)血漿藥物按恒定的速度（量）進(jìn)行消除（恒量消除），其消除速度與血漿濃度無關(guān)；整理課件消除半衰期（halflife，t1/2）

血漿藥物濃度下降一半（50％）所需要的時(shí)間。藥物消除半衰期的意義：

1.反映機(jī)體消除藥物的能力與藥物消除的快慢；

2.預(yù)測(cè)連續(xù)用藥達(dá)到Css的時(shí)間；

3.預(yù)測(cè)停藥后藥物的消除時(shí)間；

4.確定合適的給藥間隔時(shí)間。整理課件

按一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除的藥物，經(jīng)過5個(gè)t1/2，體內(nèi)藥物基本消除。固定給藥劑量和間隔時(shí)間給藥或恒速靜脈滴注，經(jīng)過5個(gè)t1/2基本可達(dá)Css整理課件二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度（非血管給藥）多次給藥的時(shí)-量曲線（Css.max：峰濃度；Css.min：谷濃度整理課件二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度（靜脈給藥）Ct

MTC

MECt1/2t1/2t1/2t1/2t1/2整理課件穩(wěn)態(tài)血漿濃度（Css）

規(guī)則重復(fù)給藥，經(jīng)過一定時(shí)間（4～5個(gè)t1/2）后吸收量與消除量基本達(dá)到平衡時(shí)的藥物濃度稱穩(wěn)態(tài)濃度或坪值。此時(shí)的血漿藥物濃度的極限值（Css·max）為2Cmax。

分次給藥血藥濃度則上下波動(dòng)；恒速靜脈滴注時(shí)血藥濃度可以平穩(wěn)地到達(dá)Css

。整理課件CtCss.maxCss.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/2多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度（靜脈給藥）整理課件多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度

大多數(shù)藥物在體內(nèi)按一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除，重復(fù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度（Css）的特點(diǎn)是：

1.調(diào)整劑量可改變Css的高低，但不能改變到達(dá)Css的時(shí)間。

2.Css上下限的波動(dòng)幅度與單位時(shí)間內(nèi)用藥總量成正比，不影響達(dá)到Css的時(shí)間及高度