easl慢乙肝處理臨床實踐指南

EASL慢乙肝處理臨床實踐指南解讀(NUCs)

精選課件慢性乙型肝炎流行特點慢性乙型肝炎是一種終身疾病是流行地區(qū)的主要健康問題需要做好長期治療的打算治療效果欠佳將影響患者的臨床轉歸EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242;SorrellMetal.AnnalsofInternalMedicine2009;150:104-112;ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.精選課件幾個重要的數據確診慢乙肝后5年累計肝硬化發(fā)生率8-20%，其中20%將在5年內發(fā)展為失代償

代償期肝硬化5年生存率為80-86%

失代償期肝硬化5年生存率僅為14-35%肝癌成為全球第5位惡性腫瘤，占所有癌癥約5%

確診HBV相關肝硬化后，每年肝癌發(fā)生率2-5%

每年因乙肝相關終末期肝病或肝癌死亡人數為100萬

乙肝相關終末期肝病或肝癌者中5-10%需要肝移植EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242;SorrellMetal.AnnalsofInternalMedicine2009;150:104-112;ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.精選課件證據分級（采用GRADE系統(tǒng)）

注釋符號證據分級

高質量證據進一步的研究結果幾乎不影響目前的評估A

中等質量證據進一步的研究結果有可能改變目前的評估B低或非常低質量證據進一步的研究結果很有可能改變目前的評估產生。目前的任何評估均有不確定性C建議分級強烈建議影響建議強度的因素包括：證據質量、推定的對患者有意義的轉歸及治療費用1較弱建議首選方案及價值有可變性，或更加不確定、更加可能給出較弱的建議。該建議的不確定性更高、治療費用更高或資源消耗更多2精選課件慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世1992IFN被批準CHB治療11998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核準上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix?(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera?(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys?(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude?(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo?(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread?(tenofovir)EUSPC.Feb2007.精選課件治療目標（B1）通過防止疾病進展至肝硬化、失代償性肝硬化、

終末期肝病、HCC及死亡來改善生活質量和生存率為達到治療目標

，必須持續(xù)抑制HBV復制，以及伴隨病毒抑制而獲得的組織學改善由于感染肝細胞核中持續(xù)存在cccDNA，HBV感染難以完全清除精選課件治療終點治療的基本目標是盡可能降低病毒DNA水平（降至實時定量PCR檢測限以下：10-15IU/ml），從而確保病毒復制最大限度被抑制，并達到生化學復常、組織學改善和防止并發(fā)癥干擾素alpha和核苷類藥物治療后對病毒復制的抑制，可達到疾病緩解的目的(EASLCPGs:ManagementofchronichepatitisB;JHepatol2009;50:227-42)精選課件治療終點理想終點：在HBeAg陽性或陰性患者，持續(xù)HBsAg

消失，和/或HBsAg血清轉換

滿意終點：HBeAg陽性患者，持久HBeAg血清轉換

基本終點：HBeAg陽性未獲得HBe血清轉換者，或

HBeAg陰性患者患者，HBVDNA持續(xù)檢測不到(EASLCPGs:ManagementofchronichepatitisB;JHepatol2009;50:227-42)精選課件應答定義（NUCs）原發(fā)無應答：治療3個月時，病毒DNA水平下降小于1logIU/ml

病毒學應答：治療48周以內實時定量PCR法檢測HBVDNA小于底限(EASLCPGs:ManagementofchronichepatitisB;JHepatol2009;50:227-42)精選課件應答定義（NUCs）部分病毒學應答：病毒DNA水平下降大于1logIU/ml，但實

時定量PCR仍可測

“中效”、低基因屏障NUC（LVD、LdT），應在治療后24周評估并做

出治療方案的更改

“強效”、高基因屏障，或出現耐藥較晚的NUC（ETV、ADV、TDF）應

在治療后48周做評估病毒學突破：確證在治療中病毒DNA含量比最低水平上升超

過1logIU/mlHBV耐藥：選擇出了具有氨基酸替代的HBV耐藥株，對使用

中的NUCs敏感性下降(EASLCPGs:ManagementofchronichepatitisB;JHepatol2009;50:227-42)精選課件治療適應證治療“適應證”在HBeAg陽性和陰性患者相同應基于以下三個標準綜合考慮：HBVDNA水平>2000IU/mL（>10,000cp/mL）

和/或

血清ALT>ULN肝組織活檢（或非創(chuàng)傷性指標）顯示中到重度壞

死性炎癥和/或纖維化（如Metavir評分至少

A2F2)精選課件治療適應證（幾個特殊情況）免疫耐受期的HBeAg陽性患者

絕大多數在30歲以下、ALT正常、HBVDNA高水平，且無可疑肝損害，

以及無肝癌和肝硬化家族史

無需肝活檢，也無需立即開始治療

必須進行隨訪輕度慢性乙型肝炎患者

ALT<2×ULN，組織學<A2F2

無需立即開始治療精選課件代償期肝硬化患者即使ALT正常和/或HBVDNA小于2000IU/ml（但是可測），必須

治療失代償期肝硬化：必須立即抗病毒治療

選擇快速強烈抑制病毒復制的藥物

有效預防耐藥治療適應證（幾個特殊情況）精選課件治療適應證

APASL指南一線治療原則HBeAg陽性ALT>2xULN且HBVDNA>2,000IU/mL（HBeAg陰性）HBVDNA>20,000IU/mL（HBeAg陽性）HBeAg陰性個體治療取決于疾病嚴重程度、有無復發(fā)史、

肝功能、藥物起效時間、耐藥性、不良反應、

治療費用及患者的選擇APASLConsensusStatement.HepatolInt2008;2:263-283.精選課件治療適應證

EASL指南一線治療原則HBeAg陽性HBVDNA>2,000IU/mL和/或血清ALT>ULN+肝組織活檢或有效的非創(chuàng)傷性指標HBeAg陰性應選擇最強效且耐藥性最理想的藥物給予一線單藥治療治療適應證必須將年齡、健康狀態(tài)和本國現有的抗病毒藥物考慮在內EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.精選課件治療適應證

AASLD2009更新指南一線治療原則（原文翻譯）

由于長期使用中的高耐藥發(fā)生率，不主張優(yōu)先考慮拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用

推薦將聚乙二醇干擾素、恩替卡韋和替諾福韋作為一線抗乙肝病毒藥物由于阿德福韋的作用比較弱，而且使用一年后耐藥率逐年升高，推薦作為二線藥物初始聯合治療看起來效果不錯，但是迄今研究未顯示優(yōu)于恩替卡韋和替諾福韋單用AASLDPracticeGuideline.Hepatology2009,5(30):1-36精選課件現有的口服抗病毒藥物LVDETCLdTClevudineADVTDFETV環(huán)戊烷/烯ZeffixSummaryofProductCharacteristics（SPC）;SebivoSPC;BaracludeSPC;HepseraSPC;VireadSPC.L-核苷無環(huán)磷酸鹽化合物精選課件目前治療結果（1年）

HBeAg陽性患者的HBVDNA轉陰率上述臨床試驗采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數據僅有提示作用，應慎重對待EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.精選課件目前治療結果（1年）

HBeAg陰性患者的HBVDNA轉陰率上述臨床試驗采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數據僅有提示作用，應慎重對待EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.精選課件目前治療結果（1年）

HBeAg陽性患者的HBe血清轉換率上述臨床試驗采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數據僅有提示作用，應慎重對待EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.精選課件21治療策略精選課件藥物選擇恩替卡韋和替諾福韋：一線用藥強效、高基因屏障、低耐藥，需長期治療，如果存在明顯有潛在高

耐藥因素，可以修改單藥治療方案阿德福韋：不推薦？高耐藥，價格比替諾福韋貴？與中國國情不符替比夫定：

強效，低耐藥基因屏障，基線HBVDNA載量高者，以及治療24周后HBVDNA仍可測者，易發(fā)生耐藥拉米夫定：低價，耐藥發(fā)生率高精選課件有限療程（finitetherapy）

長期治療（longtermtherapy）選擇依據精選課件有限期療程的NUC治療適用于治療期間發(fā)生HBeAg血清轉換的患者

由于療程取決于發(fā)生HBe血清轉換的時間，因此治療前無

法確定療程

HBeAg陽性患者發(fā)生HBe血清轉換多見于：

-高ALT基線水平（>3xULN）

-

HBVDNA<2x106IU/mL精選課件

選擇強效且耐藥基因屏障高的藥物：

恩替卡韋、替諾福韋

發(fā)生HBeAg血清轉換后延長治療6個月，最好是12個月（比較中國指南的提法）推薦精選課件適用于難以獲得持久療效的患者

HBeAg陽性者未發(fā)生血清轉換

HBeAg陰性患者

已經發(fā)生肝硬化者（無論HBeAg是否陽性）一線單藥治療：替諾福韋和恩替卡韋以替諾福韋和恩替卡韋為基礎，初始聯合（長期）治療的

益處以及安全性問題尚缺乏資料，而且過于昂貴長期治療精選課件治療失敗的處理—原發(fā)耐藥

多見于使用阿德福韋者（10-20%）：

可能與劑量偏低有關

盡快轉換為恩替卡韋或替諾福韋

使用其他NUCs者少見

提高依從性

依從性好者：檢測耐藥位點后更改用藥方案精選課件治療失敗的處理—部分病毒學應答可見于使用各種NUCs者

首先檢查依從性如何

使用LAM、ADV和LdT者的處理（發(fā)生在24周）

1.換更強效的藥物2.加用無交叉耐藥位點的藥物使用ETV和TDF者的處理（發(fā)生在48周）

加藥？精選課件治療失敗的處理—病毒學突破發(fā)生在高依從性者的病毒學突破與病毒耐藥突

變有關，關聯因素有：

-高耐藥突變、抑制病毒能力較弱的藥物

-基線病毒載量較高

-HBVDNA下降較慢

-部分病毒學應答者

應通過HBVDNA監(jiān)測，在臨床耐藥前發(fā)現突破

實施挽救治療：無交叉耐藥NUCs的換用或加用精選課件治療失敗的處理—病毒學突破發(fā)生在高依從性者的病毒學突破與病毒耐藥突

變有關，關聯因素有：

-高耐藥突變、抑制病毒能力較弱的藥物

-基線病毒載量較高

-HBVDNA下降較慢

-部分病毒學應答者應通過HBVDNA監(jiān)測，在臨床耐藥前發(fā)現突破實施挽救治療：無交叉耐藥NUCs的換用或加用精選課件初治患者HBV耐藥的累計發(fā)生率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗包括不同患者人群、采用不同的排除標準和隨訪終點*患者72周HBVDNA>400IU/mL則加用FTC精選課件治療失敗的處理—病毒學突破發(fā)生在高依從性者的病毒學突破與病毒耐藥突

變有關，關聯因素有：

-高耐藥突變、抑制病毒能力較弱的藥物

-基線病毒載量較高

-HBVDNA下降較慢

-部分病毒學應答者

應通過HBVDNA監(jiān)測，在臨床耐藥前發(fā)現突破實施挽救治療：無交叉耐藥NUCs的換用或加用精選課件治療失敗的處理—病毒學突破發(fā)生在高依從性者的病毒學突破與病毒耐藥突

變有關，關聯因素有：

-高耐藥突變、抑制病毒能力較弱的藥物

-基線病毒載量較高

-HBVDNA下降較慢

-部分病毒學應答者應通過HBVDNA監(jiān)測，在臨床耐藥前發(fā)現突破

實施挽救治療：無交叉耐藥NUCs的換用或加用精選課件精選課件常見變異的交叉耐藥性(EASLCPGs:ManagementofchronichepatitisB;JHepatol2009;50:227-42)精選課件治療失敗的處理—病毒學突破

耐LAM：加ADV或TDF（不推薦換ETV）耐ADV：換為TDF或加無交叉耐藥的NUCs耐LdT：加TDF或ADV耐ETV：替諾福韋（阿德福韋？）耐TDF：尚未發(fā)生，如果發(fā)生,可加用任何一個NUC精選課件嚴重肝病的處理—代償期肝硬化抗病毒治療不以ALT水平為依據

代償良