《卓越的藥理學(xué)特性保證臨床充分獲益》

立足循證延續(xù)經(jīng)典大扶康?卓越的藥理學(xué)特性保證臨床充分獲益目錄藥代動力學(xué)優(yōu)勢

藥效學(xué)優(yōu)勢氟康唑具有獨特的分子結(jié)構(gòu)及藥代動力學(xué)特點氟康唑口服吸收生物利用度高，且不受進食影響氟康唑組織穿透力強，可在機體內(nèi)廣泛分布氟康唑主要經(jīng)腎臟以原形排出，體內(nèi)穩(wěn)定性高AUC或劑量/MIC值可用于評估氟康唑的療效氟康唑安全性良好，藥物相互作用少，性價比高氟康唑具有獨特的分子結(jié)構(gòu)氟康唑分子量最小化學(xué)名氟康唑伏立康唑伊曲康唑兩性霉素B及其衍生物卡泊芬凈米卡芬凈商品名大扶康?威凡?斯皮仁諾?科賽斯?米開民?分子量306.28349.31705.64924.091213.421270.27分子結(jié)構(gòu)特點決定其藥物體內(nèi)分配性好1,3位雙三唑基團極性小,有利于分配2位羥基：增加了水溶性，提高對真菌的選擇性，對人的毒性極低2位2,4-二氟苯基增加其脂溶性親水性親脂性達到平衡,有利于分配分子式：C13H12F2N6O分子量：306.281：Dataonfile.2：王汝龍.

三唑類抗深部真菌藥的臨床藥學(xué)進展.

臨床藥物治療雜志2007,5(1):1-6.

氟康唑是唯一以線性動力學(xué)消除的抗真菌藥物在50-400mg范圍內(nèi)，血漿峰濃度與AUC均與劑量成正比氟康唑是唯一以線性動力學(xué)消除的抗真菌藥物，可通過增加劑量來增強其有效性1.王汝龍.

三唑類抗深部真菌藥的臨床藥學(xué)進展.

臨床藥物治療雜志2007,5(1):1-6.2.BrammerKWetal.RevInfectDis.

1990Mar-Apr;12Suppl3:S318-26.3.大扶康?美國說明書4.03.02.01.00血漿峰濃度(mg/L)00.51.01.52.02.53.0劑量(mg/kg)00.51.01.52.02.53.0劑量(mg/kg)血漿AUC(mg/h/L)140120100806040200首劑800mg氟康唑更快達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度首日復(fù)合劑量(800mg)第二天即可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(通常需要5天)首劑800mg氟康唑更快達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度首日復(fù)合劑量(800mg)第二天即可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(通常需要5天)氟康唑的作用靶點：真菌細胞膜上的14-α-固醇去甲基酶Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43:S28-39.氟康唑特異性抑制氟康唑通過特異性抑制真菌細胞膜上的14-α-固醇去甲基酶的活性來減少

真菌細胞膜麥角固醇的合成氟康唑口服吸收生物利用度高，且不受進食影響氟康唑口服吸收生物利用度高達95%PK參數(shù)AmBABLCLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈口服生物利用度%<5<5<5955096<5<5食物影響NANANANEESESNANA氟康唑口服吸收不受食物影響吸收：空腹與餐后口服血藥濃度圖12名健康志愿受試者口服50mg氟康唑后的血藥濃度比較餐后空腹1.251.000.750.500.250102030405060708090血藥濃度(mg/L)服藥后時間(h)1.ElizabethSetal.ClinInfectDis.2006；43(Supplement1):S28-S39.2.BrammerKWetal.RevInfectDis.

1990Mar-Apr;12Suppl3:S318-26.ES，空腹；NA，無可用數(shù)據(jù)；NE，無影響；a，口服液氟康唑劑型靈活，給藥方便氟康唑(大扶康?)口服、靜脈兩種劑型患者可在醫(yī)院中開始靜脈注射大扶康?針劑，出院后在家中繼續(xù)口服大扶康?膠囊序貫療法無需改變劑量門診給藥特別簡單，且節(jié)省費用方便醫(yī)師針對病人個體的情況作劑型選擇患者依從性高氟康唑組織穿透力強，可在機體內(nèi)廣泛分布氟康唑蛋白結(jié)合率為10%，有利于向各種體液中分布PK參數(shù)AmBABLCLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈Cmax

ug/ml0.5-21310.10.7114.60.270.24蛋白結(jié)合率%>95>95>951099.8589799氟康唑可廣泛穿透機體感染組織1×血漿水平2×血漿水平10×血漿水平正常皮膚、尿液腹腔液唾液、痰、水皰液腹水、陰道組織腦脊液眼腹膜陰道分泌物1021-2110.5-0.90.80.6-0.70.4-0.7藥物在組織/體液的濃度與血漿濃度的比較水皰皮膚1.ElizabethSetal.ClinInfectDis.2006；43(Supplement1):S28-S39.2.CharlierCetal.JAntimicrobChemother.

2006

Mar;57(3):384-410.氟康唑—指南推薦用于治療念珠菌感染一線用藥氟康唑—指南推薦用于治療念珠菌感染一線用藥氟康唑—腹腔侵襲性念珠菌感染治療一線用藥氟康唑—呼吸系統(tǒng)念珠菌感染治療的一線用藥氟康唑—CNS隱球菌感染鞏固治療和維持治療的首選用藥氟康唑—可用于CNS念珠菌病和念珠菌眼內(nèi)炎以及念珠菌尿路感染的治療藥物氟康唑—陰道念珠菌病、口咽部念珠菌病、食管念珠菌病的標準治療藥物的治療1：中國念珠菌病診斷與治療：專家共識.中國感染與化療雜志.2011;11(2):81-95.2：中國隱球菌感染診治專家共識.中國真菌學(xué)雜志.2010;5(2):65-86.

氟康唑主要經(jīng)腎臟以原形排出，體內(nèi)穩(wěn)定性高氟康唑只有少量經(jīng)過肝臟代謝PK參數(shù)AmBABLCLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈代謝少量肝臟UnkUnk少量肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟排泄糞便UnkUnk尿液肝臟腎臟尿液糞便半衰期50173100-153312463015氟康唑接近80%劑量的藥物經(jīng)腎臟以原形排出79.6%11.4%6.7%2.3原型由尿液排出糞便排出其他途徑排出肝臟代謝后由尿液排出代謝/排泄：多途徑代謝，少量經(jīng)肝臟代謝2.3%1.ElizabethSetal.ClinInfectDis.2006；43(Supplement1):S28-S39.2.Dataonfile.a，口服液；b，100mg/d氟康唑肝毒性低，安全性好氟康唑肝毒性低，安全性好肝毒性較低藥物相互作用少且較輕體內(nèi)穩(wěn)定性高，安全性和耐受性較好尿液濃度高，對膀胱和尿道感染療效高，可依據(jù)腎功能進行劑量調(diào)整患者依從性好1.王汝龍.

三唑類抗深部真菌藥的臨床藥學(xué)進展.

臨床藥物治療雜志2007,5(1):1-6.2.大扶康?說明書目錄

藥代動力學(xué)優(yōu)勢藥效學(xué)優(yōu)勢氟康唑具有獨特的分子結(jié)構(gòu)及藥代動力學(xué)特點氟康唑口服吸收生物利用度高，且不受進食影響氟康唑組織穿透力強，可在機體內(nèi)廣泛分布氟康唑主要經(jīng)腎臟以原形排出，體內(nèi)穩(wěn)定性高AUC或劑量/MIC值可用于評估氟康唑的療效氟康唑安全性良好，藥物相互作用少，性價比高AUC或劑量/MIC值可用于評估氟康唑的療效氟康唑按照PK/PD分類介于濃度依賴和時間依賴之間抗真菌藥物濃度依賴性對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，有較好的PAE抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)，無PAE或很短與時間有關(guān)，PAE或T1/2較長兩性霉素B棘白菌素類氟胞嘧啶主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要參數(shù)T>MICAUC>MIC主要參數(shù)T>MIC，PAET1/2，AUC/MIC時間依賴性唑類抗真菌藥403020100濃度(mg/L)Cmax/MICT>MIC0.581624AUC/MICPAEMIC小時AndesDetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:1179-1186.介于濃度依賴和時間依賴之間注：PAE，抗生素后效應(yīng)；T1/2，半衰期；AUC，藥時曲線下面積；MIC，最低抑菌濃度；Cmax，峰濃度氟康唑劑量/MIC≥50時臨床有效率可達86%以上氟康唑不同給藥劑量/MIC比值治療粘膜/侵襲性念珠菌病總體臨床治愈率PfallerMA.ClinicalMicrobiologyReviews.2006;19(2):435-47.三項侵入性念珠菌病的研究及一項粘膜感染的研究的匯總結(jié)果劑量/MIC有效率(%)68%86%95%98%55%020406080100<6.2550-75100-300≥40036/6552/7753/62135/142123/1256.25-12.5氟康唑AUC或劑量/MIC越高，患者死亡率越低2002-2005年，氟康唑?qū)?7例患者分離念珠菌的體外敏感性研究，并評估AUC/MIC及劑量/MIC與患者死亡率的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：62例生存者中氟康唑劑量/MIC顯著高于15例死亡患者(13.3±10.5vs.7.0±8.0，p=0.03)；AUC24h/MIC生存者也較死亡者高775±739vs.589±715，p=0.09。氟康唑劑量24h/MIC越高，患者死亡率越低氟康唑AUC24h/MIC越高，患者死亡率越低AUC24h/MIC劑量24h/MIC死亡率(%)死亡率(%)<100(n=20)100-500(n=20)>500(n=37)0-5(n=27)5-15(n=21)>15(n=29)3530252015105035302520151050PaiMP,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2007Jan;51(1):35-9.氟康唑日劑量/MIC對指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要意義RexJH,etal.ClinInfectDis.2002Oct15;35(8):982-9.針對白色念珠菌，藥敏提示MIC為8mg/L時：敏感的念珠菌引起的菌血癥需氟康唑50X8=400mg/天如針對光滑念珠菌，藥敏提示MIC為16mg/L時：劑量依賴型敏感的念珠菌引起的菌血癥需氟康唑50X16=800mg/天

對敏感者：如白色念珠菌、熱帶念珠菌等保證足夠有效對劑量依賴敏感者：如光滑念珠菌，保證有效的MIC，否則易造成真菌選擇性耐藥，不恰當(dāng)?shù)目咕委焹H60%有反應(yīng)抑菌環(huán)直徑(mm)MIC(ug/ml)敏感(S)≥19≤8劑量依賴敏感(SDD)15-1816-32耐藥(R)≤14≥64氟康唑在腎功能受損患者的劑量調(diào)整氟康唑主要以藥物原形由尿液排出，單劑量給藥治療時不需調(diào)整劑量；對接受多劑量氟康唑治療的腎功能受損患者，首劑可給予飽和劑量50-400mg。此后，應(yīng)按照下表給予每日劑量：肌酐清除率(ml/min)推薦劑量百分比>50100%≤5050%定期透析患者每次透析后應(yīng)用100%的推薦劑量大扶康?說明書氟康唑安全性良好氟康唑安全性良好藥物毒性AmB氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈肝+++++++腎++++-----血液毒性+NRNRNR++輸液反應(yīng)+++---++電解質(zhì)紊亂a+++NR+++NR+,輕度;++,中度;+++,重度.NR,無報道；a包括低血鉀和低血鎂。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.伊曲康唑受到FDA黑框警示須慎用的科室：高干科、ICU注意事項：針對老年患者及心臟功能較差患者應(yīng)慎用藥物肝功能檢測值升高的發(fā)生率肝臟損傷發(fā)生時間預(yù)防策略氟康唑ALT/AST升高發(fā)生率為1%肝癌、肝壞死、肝癌性膽汁淤積4-34天根據(jù)腎功能調(diào)整劑量AmB少有急性肝衰竭報道肝癌、肝癌性膽汁淤積可早在4天內(nèi)或藥物總劑量>5g后與其他具有肝毒性的抗真菌藥物如伊曲康唑合用可使哺乳動物細胞膜通透性增加，從而增加肝毒性風(fēng)險L-AmBBili,ALT,AST,ALP升高發(fā)生率分別為11.1-18.1%,14.6%,12.8%和7.1-22.2%肝癌性膽汁淤積可早在10天內(nèi)伏立康唑ALT,AST,ALP和Bili升高發(fā)生率分別為10.7-18.9%,11.7-20.3%,10.2-16%和4.3-19.4%肝癌性膽汁淤積、肝癌、膽汁淤積常發(fā)生于治療第一個10天內(nèi)監(jiān)測CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19介導(dǎo)的藥物相互作用伊曲康唑ALT,AST,ALP和Bili升高發(fā)生率分別為2-3%,1-2%,1-2%和4-6%肝癌性膽汁淤積膽汁淤積5天-數(shù)月卡泊芬凈ALT,AST和Bili升高發(fā)生率分別為10.8-13%,10.5-10.8%和2.3%肝癌、高膽紅素血癥未報道氟康唑是肝毒性最低的抗真菌藥物之一SongJC,DeresinskiS.CurrOpinInvestDrugs.2005Feb;6(2):170-7米卡芬凈受到EMEA黑框警示氟康唑藥物相互作用少氟康唑主要經(jīng)腎臟代謝，藥物相互作用少氟康唑伊曲康唑藥物相互作用少藥物相互作用強CYP3A4腎排泄CYP3A4氟康唑只有少量經(jīng)過肝臟代謝PK參數(shù)AmBABLCLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈代謝少量肝臟UnkUnk少量肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟排泄糞便UnkUnk尿液肝臟腎臟尿液糞便半衰期50173100-153312463015a，口服液；b，100mg/d氟康唑藥物相互作用少唑類抗真菌藥物其他藥物臨床重要性氟康唑伊曲康唑●●阿米替林+●●鈣通道阻滯劑++●卡馬西平++●●環(huán)孢霉素+●去羥基苷+●依法韋侖++(避免使用)●H2受體阻滯劑、制酸劑、硫糖鋁+●●乙內(nèi)酰脲類(苯妥英、大侖丁)++●異煙肼+●洛伐他汀/辛伐他汀++●●咪達唑侖/三唑侖，口服++●●口服抗凝劑++