精準時代結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療

精準時代結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療精選課件

概要結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療1精準治療在CRLM轉(zhuǎn)化治療中的應用2不可切mCRC患者的精準治療3 2016ASCO左右半結(jié)直腸癌最新數(shù)據(jù)4寡轉(zhuǎn)移概念及綜合治療5精選課件

概要結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療1精準治療在CRLM轉(zhuǎn)化治療中的應用2不可切mCRC患者的精準治療3 2016ASCO左右半結(jié)直腸癌最新數(shù)據(jù)4寡轉(zhuǎn)移概念及綜合治療5精選課件流行病學癌癥正在成為新世紀人類的第一殺手！WHO2007年數(shù)據(jù)：全球新發(fā)惡性腫瘤患者超過1200萬人，其中發(fā)達國家約540萬，發(fā)展中國家約670萬。估計當年死于這一疾病的人數(shù)為760萬預期到2050年全球每年新發(fā)生的癌癥病例將達2700萬，死亡1750萬。在發(fā)展中國家癌癥總數(shù)將增加73％，發(fā)達國家增加29％GlobalCancerFacts&Figures2007,ACS精選課件

全國癌癥發(fā)病率最高的是肺癌，其次為胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和食管癌。

排名前十病種的發(fā)病率占比76.39%。

全國癌癥死亡率最高的也是肺癌，其次為肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌。

排名前十病種的死亡率占比84.27%.我國排名前十腫瘤病種的發(fā)病率與死亡率總體情況Datasource：《中國腫瘤登記年報》(2012)精選課件治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀組2疾病控制/低毒無癥狀組3患者目標組0、組1患者以手術(shù)切除根治為治療目標最大程度縮小腫瘤潛在可切組1治療強度三藥/雙藥+靶向治療雙藥+靶向治療持續(xù)治療/誘導+維持手術(shù)低毒雙藥/單藥+靶向治療組

02014ESMO指南：目標導向的治療策略VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):1111-1119.FOLFOX圍術(shù)期化療組

1組

2組

3精選課件2016

最新ESMO指南VanCutsemE,etal.AnnOncol2016;27:1386-1422.精選課件A.從1990年到2006年，17年期間共2,470例結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者（856例來自梅約診所，1,614例來自安德森癌癥中心）在這兩家機構(gòu)接受治療；B.從1998年1月1日至2004年6月30日，共114,155例結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者在英國國家衛(wèi)生服務中心接受手術(shù)治療，其中，3116例患者接受了≥1次肝切除術(shù)。Landmark分析比較了手術(shù)切除患者和未手術(shù)的生存率總生存率（%）A

B

手術(shù)完整切除是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者

獲得潛在治愈的唯一機會1.KopetzS,etal.JClinOncol.2009;27(22):3677-83.2.MorrisEJ,etal.BrJSurg.2010;97(7):1110-8.總生存率時間（月）時間（年）P<0.001P<0.001精選課件近幾十年來隨著手術(shù)切除病例的增多

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存明顯改善年年年手術(shù)切除患者比例（%）中位生存期（月）KopetzS,etal.JClinOncol.2009;27(22):3677-83.精選課件只有少部分肝轉(zhuǎn)移患者初始可切除75%-80%20%-25%1.LeonardGD,etal.JClinOncol.2005;23:2038-2048.2.EricVanCutsem,etal.EJC2006;42:2212-2221.初始不可切除初始可切除原因包括：轉(zhuǎn)移灶太大侵犯多個結(jié)節(jié)全身一般狀況差，不能耐受手術(shù)……精選課件mCRC一線治療選擇中最重要的問題患者臨床上是否適合接受標準治療？

Fit/Unfit患者的治療目標是什么？所有涉及臨床適合患者的治療決策，必須由MDT根據(jù)相應的分子分析制定精選課件初始可切除mCRC：圍手術(shù)期治療策略可切除新輔助化療手術(shù)/局部治療輔助化療手術(shù)/局部治療輔助化療關鍵是確定治療順序：新輔助化療vs直接手術(shù)?圍手術(shù)期治療的方案選擇:控制毒性精選課件初始可切除mCRC:ESMO2016DArnold,etal.WCGIC2015預后信息差好極好FOLFOX圍手術(shù)期化療（或最好的全身治療方案）FOLFOX圍手術(shù)期化療不做術(shù)期化療（或潛在的輔助化療）容易困難技術(shù)標準轉(zhuǎn)化治療用最好的全身治療方案注：術(shù)前新輔助尚無標準指證術(shù)后輔助有共識不推薦靶向藥物精選課件可切除mCRC的預后信息參考因素多個轉(zhuǎn)移灶最大徑≥5cm原發(fā)灶切除距離轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時間（同時性轉(zhuǎn)移為0）原發(fā)瘤淋巴結(jié)陽性腫瘤標記物（CEA）升高2012ESMO結(jié)直腸癌處理專家共識指南Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516精選課件同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預后www.LiverMetS精選課件結(jié)直腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移者預后不佳結(jié)直腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移應定義為“同時發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移”原發(fā)灶診斷或切除后12個月以內(nèi)出現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移稱為早期異時性肝轉(zhuǎn)移原發(fā)灶診斷或切除后12個月以上出現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移成為晚期異時性肝轉(zhuǎn)移同時性可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療-------同期還是分期？精選課件同期切除考量因素近期安全性圍手術(shù)期死亡率和術(shù)后并發(fā)癥手術(shù)時間和術(shù)中出血量住院天數(shù)精選課件安全性2007年Duke大學Reddy：610例同時性肝轉(zhuǎn)移（135例同切vs.475例分切）選擇性的病人中同期手術(shù)不增加手術(shù)死亡率和術(shù)后并發(fā)癥Reddyetal.AnnSurgOncol,2007,14(12):3481-3491.精選課件2007年意大利Capussotti：較大范圍肝切除的同時性肝轉(zhuǎn)移患者施行同步切除或分階段切除的回顧性分析顯示，兩組患者的圍手術(shù)期死亡率無顯著差異，而同切并發(fā)癥低于分切（32.6%vs56.3%，p=0.0369）CapussottiL,etal.AnnSurgOncol,2007,14(1):195-201.安全性精選課件MSKCCSilberhumer等：直腸癌一期同步切除手術(shù)時間更短（5.9±1.6vs9.2±2.2h）術(shù)中失血量更少（630±530vs1,200±760ml）術(shù)后平均住院天數(shù)更短（10±5vs18±7d，p<0.01）不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和圍手術(shù)期死亡率安全性精選課件精選課件同期切除的優(yōu)點費用低住院時間短不增加并發(fā)癥和死亡率精選課件切原發(fā)灶——化療——切轉(zhuǎn)移灶優(yōu)點：減輕單次手術(shù)創(chuàng)傷，患者易耐受；及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶切除后新出現(xiàn)的不可切除轉(zhuǎn)移灶，避免不必要的肝切除術(shù)；輔助化療提高總體療效；弊端：兩次手術(shù)打擊，麻醉和手術(shù)并發(fā)癥機會增加；延長住院時間；增加住院費用；患者心理負擔重。分期切除精選課件分期切除與同期切除的比較德國的Thelen等：40例接受了一期同步切除，另外179例患者采用了分期切除的手術(shù)，結(jié)果顯示兩組患者的術(shù)后1年、5年和10年生存率無明顯差別ThelenA,etal.IntJColorectalDis,2007,22(10):1269-1276.精選課件分期切除與同期切除的比較-并發(fā)癥共13篇文獻：

并發(fā)癥上，10個研究結(jié)果兩組無明顯差異，3個有差異者均為分期切除并發(fā)癥發(fā)生率更高。精選課件分期切除與同期切除的比較-5年OS共10篇文獻：5年OS無差異。NatRevClin

Oncol.2014,11(8):446-59.精選課件精選課件1.同期切除并不適用于所有患者2.同期切除需要嚴格篩選患者3.同期切除風險更高

1.建議術(shù)前化療2.直腸患者，不建議同期切除3.結(jié)腸癌患者，復雜肝切除不建議同期切除精選課件

概要結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療1精準治療在CRLM轉(zhuǎn)化治療中的應用2不可切mCRC患者的精準治療3 2016ASCO左右半結(jié)直腸癌最新數(shù)據(jù)4寡轉(zhuǎn)移概念及綜合治療5精選課件2016

最新ESMO指南VanCutsemE,etal.AnnOncol2016;27:1386-1422.精選課件轉(zhuǎn)化治療目標：提高R0切除率延長生存追求治愈臨床風險評分化療的效果腫瘤生物學基因狀態(tài)年齡體力狀態(tài)合并癥預期社會經(jīng)濟因素生活質(zhì)量如何篩選轉(zhuǎn)化病人？患者特征PatientCharacteristics治療

目標腫瘤特征TumorCharacteristics患者偏好PatientPreference精選課件初始強力轉(zhuǎn)化治療方案的評估指標ORR腫瘤緩解的患者比例ETSDpR腫瘤緩解的時間腫瘤緩解的程度精選課件與單獨化療相比，化療聯(lián)合西妥昔單抗顯著提高

mCRC患者ORR有效率RCT研究P值：<0.0001<0.01<0.05

<0.0001

<0.01

化療方案：FOLFIRIFOLFOX

FOLFOX/XELOX

FOLFIRIFOLFOX1.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2011;29(15):2011-2019.

2.BokemeyerC,etal.AnnOncol.2011;22(7):1535-1546.3.MaughanTS,etal.Lancet.2011;377(9783):2103–2114.

4.VanCutsemE,et_al.WCGC2014.Abstractno.O-0020.oralpresentation.5.BokemeyerC,etal.WCGC2014.Abstractno.O-0021.oralpresentation.KRAS野生型1KRAS野生型2KRAS野生型3RAS野生型4RAS野生型5精選課件頭對頭研究顯示：化療聯(lián)合西妥昔單抗的ORR

顯著高于化療聯(lián)合貝伐珠單抗*為獨立影像學評估人群#貝伐珠單抗組還包括KRAS突變型患者1.StintzingS,etal._ESMO2014(Abstractno.LBA11).2.LenzHJ,etal.ESMO2014(Abstractno.501O)3.YangYH,etal.JCancerResClinOncol.2014;140(11):1927-1936.KRASwt*RASwt*KRASwtRASwtP值：0.0160.0030.02<0.01有效率0.037KRASwt#頭對頭研究：精選課件西妥昔單抗聯(lián)合化療亦可顯著提高(K)RAS野生型LLD患者ORR有效率KRAS野生型1KRAS野生型2KRAS野生型3KRAS野生型4RAS野生型5研究中所用化療方案為：FOLFIRI或FOLFOXLLD：僅肝轉(zhuǎn)移的mCRC1.YeLC,etal.JClinOncol.2013;31(16):1931-8.

2.ZhuF,etal.ChinJClinicians(ElectronicEdition).2013;7(19):8593-6.3.BokemeyerC,etal.AnnOncol.2011;22(7):1535-1546.4.K?hneCH,etal.ESMO2014(Abstractno.5692)5.VanCutsemE,etal.JClinOncol29:2011(suppl4;abstr472).P<0.01P=0.016P<0.05P<0.05HR=8.99目前尚無有關貝伐珠單抗（或帕尼單抗）+化療vs單獨化療治療LLD患者的RCT研究精選課件與單獨化療相比，化療聯(lián)合西妥昔單抗

能使更多患者達到早期腫瘤縮?。‥TS）RCT研究：P值：未統(tǒng)計未統(tǒng)計

<0.01

化療方案：FOLFIRIFOLFOX

FOLFOX/FOLFIRIKRAS野生型mCRC1KRAS野生型mCRC1KRAS野生型LLD2ETS患者比例目前在貝伐珠單抗聯(lián)合化療對比單獨化療的RCT研究中尚無ETS數(shù)據(jù)。1.PiessevauxH,etal.JClinOncol.2013;31(30):3764-3775.2.YeLC,etal.JGastroenterolHepatol.2015;30(4):674-679.精選課件與單獨化療相比，化療聯(lián)合西妥昔單抗

可使患者達到更深的腫瘤退縮程度（DpR）中位DpR（%）RCT研究：P<0.001化療方案：FOLFOX

FOLFIRIKRAS野生型mCRCKRAS野生型mCRCP<0.0001MansmannUR,etal.ASCOGI2013(AbstractNo.427)目前在貝伐珠單抗聯(lián)合化療對比單獨化療的RCT研究中尚無DpR數(shù)據(jù)。精選課件西妥昔單抗手術(shù)相關的安全性較好，

貝伐珠單抗增加胃腸道穿孔、手術(shù)和傷口愈合并發(fā)癥及出血風險1.PintoC,etal.Oncologist.

2011;16(2):228-238.2.YeLC,etal.JClinOncol.

2013;31(16):1931-19383.NastiG,etal.Cancer

ChemotherPharmacol.

2010;66(2):209-218.4.PessauxP,etal.WorldJSurg.2010;34(11):2765-2772.

5.HurwitzH,etal.NEnglJMed.

2004;350(23):2335-2342.6.RanpuraV,etal.JAMA.2011;305(5):487-494.7.HapaniS,

ChuD,

WuS.LancetOncol.

2009;10(6):559-568.8.HangXF,etal.EurJClinPharmacol.

2011;67(6):613-623.9.EvenoC,etal.AnnSurgOncol.2014;21(6):1792-800.10.貝伐珠單抗注射液說明書.核準日期：2010年02月26日.修改日期:2015年11月25日.最常見的毒性反應是皮膚反應，見于60%-80%的患者，程度通常是輕至中度（≥80%）1,2，且皮疹與療效呈正相關2目前沒有發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗影響創(chuàng)面愈合、肝臟再生或增加肝臟毒性的證據(jù)2,3西妥昔單抗不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率4顯著增加3/4級不良事件發(fā)生率及致死性不良事件發(fā)生風險5,6顯著增加胃腸道穿孔風險，顯著增加≥3級出血風險7,8顯著增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，且明顯延遲傷口愈合9貝伐珠單抗說明書中就“胃腸道穿孔、手術(shù)和傷口愈合并發(fā)癥、出血”增加了黑框警示10貝伐珠單抗西妥昔單抗精選課件

概要結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療1精準治療在CRLM轉(zhuǎn)化治療中的應用2不可切mCRC患者的精準治療3 2016ASCO左右半結(jié)直腸癌最新數(shù)據(jù)4寡轉(zhuǎn)移概念及綜合治療5精選課件2016

最新ESMO指南VanCutsemE,etal.AnnOncol2016;27:1386-1422.OS疾病控制安全性可靠，減少毒副作用生活質(zhì)量延長OS精選課件隨機研究中>5,000患者的薈萃分析1RASMT

50%RASWT

50%ITT100%KRASMT

40%KRASWT

60%在預測抗EGFR單抗對RAS野生型患者更有效方面，‘擴展RAS’分析（包括KRAS基因外顯子2-4和NRAS基因外顯子2-4的突變狀態(tài)檢測）優(yōu)于KRAS（外顯子2）分析。因此，mCRC在（抗EGFR單抗）治療前必須進行擴展RAS狀態(tài)檢測2。所有mCRC患者都應接受RAS突變(KRAS與NRAS)檢測3,4。1.SorichMJ,etal.AnnOncol.2015Jan;26(1):13-21.2.VanCutsemE,etal.AnnOncol.2014Sep;25Suppl3:iii1-9.3.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ColoncancerV2.2016.4.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.RectalcancerV2.2016從KRAS到RAS——目前臨床確認的mCRC分子標志物檢測位點精選課件頭對頭臨床試驗比較一線靶向藥物1.HeinemannV,etal.LancetOncol2014;15:1065–1075;

2.StintzingS,etal.ESMO2014(AbstractNo.LBA11),updatedinformationpresentedatmeeting:/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG(accessedSept242015);

3.VenookAP,etal.ASCO2014(AbstractNo.LBA3),updatedinformationpresentedatmeeting:/content/94399?media=sl(accessedSept242015);

4.LenzH-J,etal.ESMO2014(AbstractNo.501O);updatedinformationpresentedatmeeting:/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG(accessedSept242015);

5.SchwartzbergLS,etal.JClinOncol2014;32:2240–2247;6.ErbituxSmPCJune/2014FIRE-31,2未經(jīng)治療的KRAS(外顯子2)野生型mCRCN=592R西妥昔單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFIRIORR1o終點N=400CALGB/SWOG804053,4未經(jīng)治療的KRAS(外顯子2)野生型mCRCN=1137

(經(jīng)過試驗改良后)西妥昔單抗

+FOLFOX/FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFIRIROSN=526RAS野生型西妥昔單抗獲準用于RAS野生型mCRC患者的治療6；西妥昔單抗不允許用于攜帶RAS突變或RAS情況未知mCRC患者的治療6FIRE-3研究未達到其主要終點，即在KRAS（外顯子2）野生型患者中，顯著提高基于研究者評估的總緩解率(ORR)1CALGB/SWOG80405研究未達到其主要終點，即在KRAS（外顯子2）野生型mCRC患者中，與貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFIRI組相比，西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI能顯著延長患者OS3III期PEAK5R帕尼單抗

+mFOLFOX6貝伐珠單抗+mFOLFOX6未經(jīng)治療的KRAS(外顯子2)野生型mCRCN=285PFSN=1701o終點RAS野生型II期精選課件Median,months95%CI―

Cet+FOLFIRI33.124.5–39.4―

Bev+FOLFIRI25.023.0–28.1Δ=8.1monthsHR0.697(0.54–0.90)

p=0.0059StintzingS,etal.2014ESMOAbstractLBA11.2.LenzHJ,etal.2014ESMOAbstract501O.31.RiveraF,etal.ECC2015(AbstractNo.2014)對于RAS野生型患者，CALGB研究的結(jié)果似乎與FIRE-3與PEAK研究不一致，如何看待這樣的差異？是否具有不同的臨床價值？RAS野生型OS抗EGFR單抗貝伐單抗?FIRE333.1m25.0m8.1mCALGB8040532.0m31.2m0.8mPEAK36.9m28.9m8.0mOS比較：頭對頭研究之間結(jié)果不一致精選課件與

抗-VEGF方案比較，抗-EGFR一線治療

RAS野生型mCRCOS顯著獲益KhattakMA,etal.ClinColorectalCancer2015;14:81–90RAS野生型分析*:接受抗-EGFR治療的患者中,475例患者接受了西妥昔單抗(43%)治療

，88例患者(8%)接受了帕尼單抗的治療*回顧性分析3項隨機研究的RAS野生型*患者的薈萃分析:1103例患者0.7511.50.5支持抗-EGFR支持抗-VEGF0.77(0.63–0.95)0.90(0.70–1.10)0.63(0.39–1.02)0.70(0.53–0.92)100.0047.1215.8737.01OSOverallp=0.016CALGB/SWOG80405PEAKFIRE-3研究HR(95%CI)%權(quán)重FIRE-3: 25.6vs33.1個月PEAK: 28.9vs41.3個月CALGB/SWOG80405:31.2vs32.0個月ESMO大會主席D.Arnold教授：FIRE-3/PEAK/80405連續(xù)三個頭對頭研究，OS的HR值均小于1，傾向于EGFR單抗，這其中一定存在故事，只是我們在不同的研究中看到的OS差異不同。也許，F(xiàn)IRE-3將這種差異放大，而80405則對這種差異呈現(xiàn)不足，真實差異應該兩者之間。精選課件

概要結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療1精準治療在CRLM轉(zhuǎn)化治療中的應用2不可切mCRC患者的精準治療3 2016ASCO左右半結(jié)直腸癌最新數(shù)據(jù)4寡轉(zhuǎn)移概念及綜合治療5精選課件右半結(jié)腸癌

左半結(jié)直腸癌胚胎起源中原腸后原腸血供腸系膜上動脈腸系膜下動脈組織學類型低分化較多見低分化較少見血管受侵較常見較少見生物學特性BRAF突變較多見，MSI，鋸齒狀通路BRAF突變較少見，染色體不穩(wěn)定，EGFR或HER2擴增，更頻繁地表達表皮調(diào)節(jié)素（EREG，EGFR配體）分子通路信號傳導通路突變頻率較高信號傳導通路突變頻率較低左右半結(jié)直腸癌是同一疾病的不同表現(xiàn)還是不同的兩種疾病？1.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015;41(3):300-308.2.PriceTJ,etal.Cancer.2015;121(6):830-8353.SnaebjornssonP,etal.IntJCancer.2010;127(11):2645-2653.4.MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.MSI：微衛(wèi)星不穩(wěn)定精選課件部位是表象，分子分型的區(qū)別才是內(nèi)因AVenookMD,ProfessorofmedicineatuniversityofCalifonia2016ASCO,May18Presscast_Abstract3504_Venook精選課件80405&FIRE-3：左半mCRC,RAS狀態(tài)是西妥昔單抗的預測因子80405KRAS野生型N=1025右1°N=293中位OS（月）左1°N=732中位OS（月）LogRankp（校正*）西妥昔單抗16.736P<0.001貝伐珠單抗24.231.4P=0.017KRAS突變型N=252右1°中位OS（月）左1°中位OS（月）LogRankp（校正*）西妥昔單抗23.327.9p=0.22貝伐珠單抗2331.1p=0.27FIRE-3RAS野生型N=333右1°N=88中位OS（月）左1°N=306中位OS（月）LogRankp（校正*）西妥昔單抗18.338.3

P<0.001貝伐珠單抗2328.0P=0.034*已對生物制劑、化療方案、既往輔助治療、既往放療、年齡、性別進行校正4.6mP=0.04*10.3mP=0.002*1.FIRE-3Internaldata,usedinternalonly..2.CALGB80405Presentedat2016ASCOmeeting.精選課件在左半(K)RAS野生型mCRC患者中，

與貝伐珠單抗聯(lián)合化療相比，西妥昔單抗聯(lián)合化療能顯著延長OS1.FIRE-3Presentedat2016ASCOmeeting.2.CAL