y-鹽酸他說(shuō)明書

商品名稱：百立澤英文名稱：DaclatasvirHydrochloride漢語(yǔ)拼音：YansuanDalatawei((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-23-甲基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸酯二鹽酸鹽分子量：738.88（自由堿），811.80（鹽酸鹽60mg（C40H50N8O6計(jì)算鹽酸他韋片的推薦劑量是60mg（12）。 1b AChild-Pugh24周或24周Child-PughAB1,2,4,5624周12Child-PughC24周a他韋片應(yīng)在第24周時(shí)停藥，而聚乙二醇干擾素α和利巴韋繼續(xù)用藥至48周。1,000mg/日；≥75kg1,200mg/日）。Child-PughBC600mg1000mg療劑量（3）。值/臨床標(biāo) 利巴韋林用藥指>12 60010-12 4008.5-10 2008.5 >50 >3050 200mg30mL/min或血液透 一旦出現(xiàn)證實(shí)的學(xué)突破（HCVRNA較最低點(diǎn)升高大于1log10鹽酸他韋片和索磷布韋聯(lián)合治療方案的學(xué)停藥規(guī)則。對(duì)鹽酸他韋片聯(lián)合聚乙二醇干擾素+利巴韋林（PR）HCVRNA表4：應(yīng)用鹽酸他韋片、聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療學(xué)應(yīng)答不HCV周：>1000≥25≥25對(duì)于漏服一次鹽酸他韋片的情況，應(yīng)該指導(dǎo)患者，如果在計(jì)劃給藥時(shí)HALLMARKASIA（AI447036）研究和AI研究在名b型慢性丙中287名患者來(lái)自陸。這些研究中使用鹽酸他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋軟膠安慰劑治療的患者出現(xiàn)了的1~4級(jí)不良和3~4級(jí)的檢查異常。疲勞（11%）。多數(shù)不良反應(yīng)為輕度至中度。6%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良，3%鹽 他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋軟膠囊治療患者中報(bào)告的不良反應(yīng)列于表- 到<<1/10 DUA（AI44028NIPPO（AI440265%的。根據(jù)嚴(yán)重性與給藥方案的潛在因果關(guān)系評(píng)估，也列出了一些臨床研究中發(fā)生率小于5%的其他不良反應(yīng)。 （AI444218（AI444216）24周。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10%）是疲勞（19、頭痛（15%）和（11%按照方案列于表6中。鹽酸他韋片+索磷鹽酸他韋片+索磷布貧血失眠失眠表6：鹽酸他韋片聯(lián)合索磷布韋（加或不加利巴韋林）臨床研究中報(bào)告的不鹽酸他韋片+索磷鹽酸他韋片+索磷布頭痛頭痛咳嗽腹瀉腹瀉疲勞疲勞a發(fā)生率分類為非常常見(jiàn)（≥1/10）以及常見(jiàn)（≥1/100<1/10）（AI444218（AI444216（A444215）生率至少5%的。見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】。鹽酸他韋片治療組中沒(méi)有的超過(guò)5%的不良的發(fā)生。安慰劑、聚乙治療相關(guān)的嚴(yán)重不良、導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率相似。10%7:鹽酸他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋軟膠囊的HALLMARK 7:鹽酸他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋軟膠囊的HALLMARK 參 n=ALT升高(5.1× AST升高(5.1× 總膽紅素升高(2.6× aHALLMARKASIA（AI447036）研究中，13(8.23/4鹽酸他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋軟膠囊治療慢性丙型肝炎患者的全球2期

他韋片

鹽 他韋片+索磷布參 n=ALT(≥5.1xAST(≥5.1x總膽紅素升高(≥2.6xc HALLMARKDUAL（AI447028）、HALLMARKNIPPON（AI447026）、AI447031、 3-4

干擾素α/利巴韋林

擾素α/利巴韋林（5.1×（5.1ULN）（2.6×

【表表

貫葉連翹（StJohn’s （HBV）再激活的病例報(bào)告，包括病例。在開(kāi)始治療前，所有患者均應(yīng)進(jìn)行天內(nèi)，并于終止HCV治療后消退。尚未明確導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩效應(yīng)的機(jī)制。限。5型患者尚無(wú)臨床數(shù)據(jù)（參見(jiàn)【臨床研究】。Child-PughCSVRChild-PughABChild-PughC6HCV/HBV（乙型肝炎）合在合并HBV的患者中尚未確定鹽酸他韋片治療慢性丙型肝炎患者在超過(guò)推薦劑量（RHD）AUC水平時(shí)有和胚胎-胎仔發(fā)育毒性（見(jiàn)下文鹽酸他韋的動(dòng)物研究數(shù)據(jù)。妊娠期間或未進(jìn)行的育齡女性不應(yīng)服用鹽酸形成期對(duì)妊娠大鼠或家兔給藥顯示，鹽酸他韋沒(méi)有選擇性發(fā)育毒性。的鹽酸他韋曲線下面積（AUC）為推薦劑量的4.6倍（大鼠）和16倍（家兔）時(shí)，沒(méi)有觀察到毒性或發(fā)育毒性。更高劑量時(shí)，兩個(gè)種屬和72倍（家兔）。毒性包括、不良臨床體征、體重減輕以及攝食量減少。發(fā)育毒性包括胚胎胎仔致死率增加、體重減輕、肋骨致畸和變異發(fā)劑量達(dá)50mg/kg/day時(shí)既沒(méi)有毒性也沒(méi)有發(fā)育毒性，對(duì)應(yīng)的AUC值為推薦劑量的2.6倍。達(dá)到最高劑量時(shí)（100mg/kg/day），出現(xiàn)毒性包括死減輕并持續(xù)到成年。這一劑量對(duì)應(yīng)的AUC值為推薦劑量的4.7倍。與其它HCV/或，另有動(dòng)物研究顯示干擾素有致作用。因此必須格外，避娠試驗(yàn)的報(bào)告。關(guān)于的詳細(xì)建議參考利巴韋林的處方信息。尚不清楚鹽酸他韋是否分泌到人類 中。鹽酸他韋可分泌每日。鹽酸他韋也是一種P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（P-gp）和有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體癌耐藥相關(guān)蛋白（BCRP）抑制劑。給藥鹽酸他韋片可能增加P-gp、OATP1B1/1B3或BCRP底物藥品的全身量，可增加或延長(zhǎng)治療效果和不良反應(yīng)。應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用治療窗狹窄的藥品。在體外，鹽酸他韋不抑制（IC50>40μM）CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C192D6。鹽酸他韋未對(duì)（一種敏11中所列的研究是在健康成人受試者中進(jìn)行的?？拱⑹嫒痦f*200mg（鹽酸他韋30mg*每日一AUC*：1.20(1.11,Cmax*：1.07(0.97,Cmin*：1.33(1.22,?AUC**：0.87(0.73,Cmax**：0.58(0.45,Cmin**：1.76(1.42,*結(jié)果為劑量標(biāo)準(zhǔn)化至60mg當(dāng)鹽酸他韋片與Boceprevir或其↑鹽酸他減少到30mg*，每Simeprevir150mg（鹽酸他韋60mg每日一?鹽酸他AUC：1.96(1.84,Cmax：1.50(1.39,Cmin：2.68(2.42,?AUC：1.44(1.32,Cmax：1.39(1.27,Cmin：1.49(1.33,aprevir，500mgaprevir，500mgq12h（酸他韋20mg每日一次AUC：2.32(2.06,Cmax：1.46(1.28, AUC：0.94(0.84,Cmax：1.01(0.89,減少到30mg*AUC：2.15(1.87, 他韋20mg每日一次Cmax：1.22(1.04, aprevir0.99(0.95,Cmax：1.02(0.95,聚乙二醇干擾素180μg每 周一次和利巴?? 他韋60mg每日?AUC：0.94(0.80,Cmax：0.94(0.79,Cmin：0.98(0.82,酸他韋60mg每日一次?鹽酸他韋*0.95(0.82,Cmax：0.88(0.78,Cmin：0.91(0.71,?GS-331007**1.0(0.95,Cmax：0.8(0.77,Cmin：1.4(1.35,*鹽酸他歷史參考進(jìn)行比較（鹽酸他韋60mg每日巴的三項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)）?？顾?、HIV或阿扎那韋300mg/利托那韋100 ↑鹽酸他韋2.10(1.95,Cmax*：1.35(1.24,Cmin*：3.65(3.25,當(dāng)鹽酸他韋片30mg*每日一次。↑鹽酸他地瑞那韋800mg100mg AUC*：1.41(1.32,表11：鹽酸他韋片與其他藥品的藥物相互作用信（鹽酸他韋30mg*每日一地瑞那韋600mg100mgCmax*：0.77(0.70,?AUC：0.90(0.73,Cmax：0.97(0.80,Cmin：0.98(0.67,洛匹那韋400mg100mg（鹽酸他韋30mg*每日AUC*：1.15(1.07,Cmax*：0.67(0.61,?AUC：1.15(0.77,Cmax：1.22(1.06,Cmin：1.54(0.46,（鹽酸他韋60mg每日一?鹽酸他韋1.10(1.01,Cmax：1.06(0.98,Cmin：1.15(1.02,AUC：1.10(1.05,Cmax：0.95(0.89,Cmin：1.17(1.10, ?依法韋侖600mg每日一次（ 他韋片0.68(0.60,Cmax*：0.83(0.76,Cmin*：0.41(0.34, 韋片與依曲Dolutegravir50mg 他韋60mg每日一AUC：0.98(0.83,Cmax：1.03(0.84,Cmin：1.06(0.88,↑AUC：1.33(1.11,Cmax：1.29(1.07,Cmin：1.45(1.25,韋?拉他韋片或減少到30mg*法莫替丁40mg?鹽酸他（鹽酸他韋60mg單次給AUC：0.82(0.70,Cmax：0.56(0.46,Cmin：0.89(0.75,奧美拉唑40mg?鹽酸他（鹽酸他韋60mg單次給AUC：0.84(0.73,Cmax：0.64(0.54,Cmin：0.92(0.80, 霉素或其他30mg*?鹽酸他?表11：鹽酸他韋片與其他藥品的藥物相互作用信↑加?鹽酸他 依他普倫10mg（鹽酸他韋60mg每日一?鹽酸他韋1.12(1.01,Cmax：1.14(0.98,Cmin：1.23(1.09,?AUC：1.05(1.02,Cmax：1.00(0.92,Cmin：1.10(1.04,酮康唑400mg（鹽酸他韋10mg單次給↑鹽酸他韋3.00(2.62,Cmax：1.57(1.31,當(dāng)鹽酸他韋片少到30mg*，每日 利福平600mg（鹽酸他韋60mg單次 他韋0.21(0.19,Cmax：0.44(0.40, 表11：鹽酸他韋片與其他藥品的藥物相互作用信地高辛0.125mgAUC：1.27(1.20,Cmax：1.65(1.52,Cmin：1.18(1.09,0.25mgAUC：1.29(1.20, 他韋60mg每日Cmax：1.77(1.50, 次和阿舒瑞韋100mg 鹽酸他韋【】）連翹（St.John’s鹽酸他表11表11 炔雌醇35μg21mg每日一次持續(xù)7/7/7AUC：1.01(0.95,Cmax：1.11(1.02,含炔雌醇35μg（鹽酸他韋60mg每日AUC：1.12(1.06,Cmax：1.06(0.99,AUC：1.12(1.02,Cmax：1.07(0.99,環(huán)孢霉素400mg（鹽酸他韋60mg每日一?鹽酸他韋1.40(1.29,Cmax：1.04(0.94,Cmin：1.56(1.41,AUC：1.03(0.97,Cmax：0.96(0.91,（鹽酸他韋60mg每日一?鹽酸他韋1.05(1.03,Cmax：1.07(1.02,Cmin：1.10(1.03,?AUC：1.00(0.88,Cmax：1.05(0.90,?鹽酸他瑞舒伐他汀10mg（鹽酸他韋60mg每日一AUC：1.58(1.44,Cmax：2.04(1.83,OATP鹽酸他韋抑制OATP1B1OATP1B3和?AUC：?* ?*AUC：1.37(1.24,Cmax：1.30(1.03,Cmin：1.17(1.03,1.62(1.30,Cmax：1.65(1.38,Cmin：1.46(1.12,，穩(wěn)定維持40-120mg每 他韋60mg每日一?鹽 AUC：?*?*?AUC：1.08(0.94,Cmax：1.07(0.97,Cmin：1.08(0.93,劑5mg（鹽酸他韋60mg每日一?AUC：0.87(0.83,Cmax：0.95(0.88,不需要調(diào)整唑?表11：鹽酸他韋片與其他藥品的藥物相互作用信在2/3期研究（見(jiàn)表12）中評(píng)價(jià)了鹽酸他韋片聯(lián)合其他藥物的有效COBASTaqManHCV（2.0）（使檢測(cè)下限（LLOQ）25IU/mL，HALLMARKNIPPON（AI447026）研究除外（其（HCVRNA>1log10IU/mLHCVRNA后出應(yīng)答者的患者。HCVRNAHCVRNALLOQHCVRNA干擾素α1b鹽酸他韋片+阿舒瑞韋軟膠囊，24周(n=鹽酸他韋片+阿舒瑞韋軟膠囊，24=鹽酸他韋片+阿舒24(n=干擾素α和利巴治療的初素治療不耐受或不適合的1b鹽酸他韋片+阿舒瑞韋軟膠囊，24(n安慰劑，12(n干擾素α/β和利巴治療應(yīng)答受或不適合干擾素治療的1b鹽酸他韋片+阿舒瑞韋軟膠囊，24(n1b鹽酸他韋片+阿舒瑞韋軟膠囊，24(naprevir+干擾素alfa-2b+利巴24(n韋+利巴，12周(n=或6型慢性丙型肝炎以及慢性HCV/HIV合并的初治和經(jīng)治的韋，12周(n=153)3型HCV初治或經(jīng)治的代韋，12周(n=152)12(n24(n醇干擾素α-2a+利巴韋林，24周(n=402)素α-2a+利巴，12周(n=200)因4型慢性丙型肝炎初治受試者醇干擾素α+利巴，24周(n=82)α+利巴，24周(n=他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋軟膠囊（DUAL）24 病特征（包括、、BMI、IFN/RBV不適合/不耐受、IL28B型和肝硬的情況總結(jié)了SVR率。這些多態(tài)性的流行病學(xué)信息見(jiàn)【藥理毒理】。表13：HALLMARKASIA（AI447036研究）：1b型慢性丙型肝炎患者應(yīng)用陸Y93H000 中國(guó)、韓國(guó)和俄羅斯的1b型慢性丙型肝炎（伴代償性肝病，包括肝硬化）的初治患者，這些患者接受鹽酸他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋軟膠囊治療24周?；蓟蚪邮茺}酸他韋片安慰劑+阿舒瑞韋軟膠囊安慰劑治療，持續(xù)12周后，接(59.4%,123/207例)患者為女性。中位49.0歲，9.7%(20/207例)患者（BMI例)受試者是亞洲人，來(lái)自中國(guó)和韓國(guó)（分別為161例和16例受試者）。2個(gè)基線NS5A耐藥相關(guān)的 含或100%不或91%94%67%-90%92%80%未獲得SVR4%8%5%復(fù)發(fā)4%17%04%abHALLMARKDUAL（AI447028研究）是一項(xiàng)全球研究，納入了1b型慢性丙型肝炎和代償性肝病患者，這些患者是初治、聚乙二醇干擾素α/利巴治療列中患者以2︰1隨機(jī)接受鹽酸他韋片60mg每日一次聯(lián)合阿舒瑞韋軟膠囊瑞韋軟膠囊100mg每日兩次治療24周?；颊咄Ｖ怪委熀箅S訪24周。HALLMARKDUAL（AI447028）的有效性分析納入了745名患者，其中643名患者接受了鹽酸他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋軟膠囊。這643名患者的中位為57韓國(guó)），5%是。基線HCVRNA平均水平是6.4log10IU/mL；32%患者有肝硬（Child-PughA），29%是IL28BCC型。102名安慰劑治療患者的基線特征與91%82%83%59%28%37%96%92%90%91%87%81%91%80%84%6%14%12%3%4%6%1%0<1%a.NS5A既往治療失敗患者中，84名既往部分應(yīng)答患者和119名既往無(wú)應(yīng)答患者的<LLOQ同的治療人群中，不同種族、、、IL28B等位、有無(wú)肝硬化之間的65歲及以上的患者中88%（117/133）獲得了SVR，75歲及以上的患者中HALLMARKNIPPON（AI447026）研究中治療的222名患者，中位63有代償期肝硬化（Child-PughA87，36CC型，而不耐受/不適合隊(duì)列中的大多數(shù)患者是IL28BCC型。表16：HALLMARKNIPPON（AI447026研究）中1b型慢性丙型肝炎患者應(yīng)用88%54%96%91%88%4%8% SVR。不耐受/不適合隊(duì)列中，94%的不耐受患者、86%SVR。學(xué)應(yīng)答起效快（96%4HCVRNA<LLOQ）。既往應(yīng)答不佳者和干擾素不耐受/不適合人群中，不同、、基線HCVRNA水平、IL28B等位狀態(tài)、有無(wú)肝硬化之間的學(xué)應(yīng)答無(wú)差異。65歲或以上的患者中91% 研究是一項(xiàng)在人中進(jìn)行的期開(kāi)放對(duì)照研究，1b型慢性丙型肝炎初治患者應(yīng)用鹽酸他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋軟膠囊治療，或應(yīng) aprevir+聚乙二醇干擾素-2b/利巴聯(lián)合治療持續(xù)24周。鹽酸他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋軟膠囊組和aprevir+聚乙二醇干擾素+利巴組的SVR12率（治療后隨訪12周，HCVRNA<LLOQTD或TND）分別為89%（106/119）和鹽酸他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋軟膠囊治療持續(xù)24周。復(fù)發(fā)者的SVR12率為（21/22）89%96%Y93H或52%50%Y93H97%100%肝硬化100%88%3%08%5%一項(xiàng)鹽酸他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋軟膠囊24周治療慢性1型慢性丙型肝慢性丙型肝炎患者中的2名患者（22%）在治療后第24周未檢測(cè)到HCVRNA。（PI7053的治療時(shí)間是24周，所有患者均觀察至治療后48周。所有211名患者的0.89患者F3IL-28Brs非CC型（71%，其中98%為既往PI治療失敗患者）。SVR96%89%的3型患者獲得SVR?？焖賾?yīng)答（97%以上患者在第4周達(dá)到HCVRNA<LLOQ（1a/1b123 96%89%F3100%100%未獲得SVR00000000aAI444040，317肝炎94%（16/173型慢性丙型肝炎100%（11/11。ALLY-3（AI444218研究）是一項(xiàng)鹽酸他韋片聯(lián)合索磷布韋的開(kāi)放性試患者（n=51）。經(jīng)治患者大多是既往聚乙醇干擾素/利巴治療失敗者，但alisporivir方案治療?；颊呓邮茺}酸他韋片60mg和索磷布韋400mg每日一次持續(xù)1224周。59%為；90%是白人，5%是亞洲人，4%是。大多數(shù)患者（71%）基線HCV化（根據(jù)FibroTest結(jié)果），40%是IL28Brs CC型。89%63%非肝硬化96%未獲得SVR12果學(xué)失敗00.7%11%不同、種族、、IL28B等位狀態(tài)或HCVRNA基線水平患者合并使用的抗逆轉(zhuǎn)錄藥物進(jìn)行劑量調(diào)整），索磷布韋的劑量是400mg每日水平大于或等于800,000IU/mL16%患者有代償期肝硬化，27%IL28BrsCC型。合用的HIV治療包括：46%患者應(yīng)用以PI為基礎(chǔ)治療方應(yīng)用以NNRTI為基礎(chǔ)治療方案（依法韋侖、奈韋拉平或利匹）、26%患者應(yīng)方案（阿巴卡韋+恩曲他濱+齊多夫定）。2名患者沒(méi)有聯(lián)合HIV治療。

97%98%肝硬化b,89%93%非肝硬化100%96%(80/8398%96%97%100%100%(11/11100%100%100%(6/6100%100%100%SVR12學(xué)失敗1%01%2% 1% 化，3型慢性丙型肝炎患者中1/10伴肝硬化，4型無(wú)肝硬化患者。96%（22/23）NNRTIALLY-1（AI444215）是一項(xiàng)鹽酸他韋片、索磷布利巴的開(kāi)放性炎患者均可入選。患者接受鹽酸他韋片60mg每日一次、索磷布韋400mgALLY-1（AI444215）研究中113名治療患者中位是59歲（范圍：19-71%58%患者為1a型慢性丙型肝炎，19%為1b型，4%為2型，15%為基者中77%是IL28Brs非-CC型。者應(yīng)用鹽酸他韋片+索磷布韋+利巴治療結(jié)果Child-PughAChild-PughBChild-PughMELD1型a,b234683%94%92%94%56%67%87%82%95%80%-83%91%100%--100%者應(yīng)用鹽酸他韋片+索磷布韋+利巴治療結(jié)果治療中學(xué)失敗2%016%6% 100%（11/11）90%（9/10）b1型慢性丙型肝炎晚期肝硬化患者中，Child-PughA患者為91%（10/11）、不同、種族、、IL28B等位狀態(tài)或基線HCVRNA水平患者的SVR鹽酸他韋片聯(lián)合聚乙二醇干擾素α和利應(yīng)用鹽酸他韋片聯(lián)合聚乙二醇干擾素/利巴持續(xù)治療24周或48周?；颊呓邮?4周的鹽酸他韋片/pegIFN/RBV。治療4周和12達(dá)到HCVRNA不可測(cè)（eRVR）的患者在第24周完成治療。沒(méi)有在治療4周和12達(dá)到HCVRNA24pegIFN/RBVCOMMAND-3（AI444052研究）是一項(xiàng)患者應(yīng)用鹽酸他韋片60mg每日一次（n=402）或aprevir750mg每日三次（n=200）+pegIFN/RBV治療研究/非裔人；1%是亞洲人。33%患者為1a型慢性丙型肝炎，67%為1b型慢性丙型肝炎；11%有代償期肝硬化，76%為IL-28Brs非CC型。在不同亞組中（包括、、基線載量、肝硬化狀態(tài)和IL28B型），1b型慢性丙型肝炎患者應(yīng)用鹽酸他韋片+pegIFN/RBV治療的SVR12均高于應(yīng)用aprevir+pegIFN/RBV治療患者（見(jiàn)表22）。表22：COMMAND-3（AI444052研究）中1型慢性丙型肝炎初治患者應(yīng)用鹽酸他韋片聯(lián)合聚乙二醇干擾素α/利巴治療結(jié)果相對(duì)于aprevir聯(lián)合聚乙二醇干擾素α/利巴+85%6570%77%56%56%86%66%72%94%90%86%58%36%50%敗8%22%15%5%9%6%3%9%13%a改良的意向治療分析（治療后第12周數(shù)據(jù)缺失的患者視為治療失?。?b型慢性丙型肝炎的SVR率（95%可信區(qū)間）差異（鹽酸他韋片/pegIFN/RBV-71）；77%的患者是白人；19%是/非裔人。10%為代償期肝硬化，75%為IL-28Brs非CC型。AI444042研究的治療結(jié)果參見(jiàn)表23。IL-28BCC型患者SVR12高于非CC型患者，對(duì)于基線HCVRNA低表23：COMMAND-4（AI444042研究）中4型慢性丙型肝炎初治患者應(yīng)用鹽酸他韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α/利巴的治療結(jié)擾素α和利巴聚乙二醇干擾素α和利巴 82% 43% 78% 25% 81% 45%

10%3%

36%30% 在評(píng)價(jià)2期和3期研究中鹽酸他韋片治療結(jié)束后長(zhǎng)達(dá)3年的應(yīng)答持久性方現(xiàn)復(fù)發(fā)。鹽酸他韋片聯(lián)合索磷布韋（±利巴）獲得SVR12的28名患者中沒(méi)有出現(xiàn)復(fù)發(fā)，獲得SVR12后的隨訪中位時(shí)間約為14.5個(gè)月。鹽酸他韋片聯(lián)（2%鹽酸他韋是NS5A抑制劑，NS5A是一種多功能蛋白，是HCV復(fù)合體的機(jī)建模數(shù)據(jù)表明，鹽酸他韋與蛋白質(zhì)區(qū)域1內(nèi)N-端相互作用，可導(dǎo)致結(jié)構(gòu)扭抗活nM（1.3->5000nM，n=8）0.035nM（0.007-158nM，n=10）對(duì)于5型受試者衍生NS5A雜交子，鹽酸他韋的中位EC50值0.004nM（范圍0.003-0.019nM，n=3），而抑制單一HCV6型衍生子EC50值為0.054nM在采用基于HCV子系統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)聯(lián)合抗活性研究中，鹽酸他韋顯示與干擾素α、HCVNS3蛋白酶抑制劑、HCVNS5B核苷類似物和HCVNS5B（QTcF）義的關(guān)系。預(yù)期鹽酸他韋180mg劑量能夠達(dá)到臨床預(yù)期的最高血漿濃度。在基于細(xì)胞的子系統(tǒng)中選擇出與HCV1-6型中鹽酸他韋耐藥NS5AN100降低>8000倍。有F28S、C92R和Y93H置換的2a型對(duì)鹽酸他韋的敏感降低≥143倍。有L31F/K56R和L31V/K56R聯(lián)合置換的5a型對(duì)鹽酸他韋的敏感性降低>6000倍。有L31M、P32L、P32S和T58N置換的6a型對(duì)鹽酸他韋的敏感性降低≥382倍。療結(jié)果之間的關(guān)系。NS5A多態(tài)性的影響具有方案特異性。率為98%（269/276），見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】。鹽酸他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋軟膠囊的療效降低。2/3期全球臨床研究中，染患者中，基線時(shí)具有L31F/I/M/V或Y93H的NS5A多態(tài)性的發(fā)生率為14%L31F/I/M/V，41%（58/141）Y93H，3%（4/141）L31F/I/M/V+Y93HL30R；6型患者中包括F28M/V和R30S。NS5ASVR1253%（11/21）85%PughC測(cè)到索磷布韋耐藥相關(guān)置換S282T。表24：有/無(wú)基線肝硬化患者應(yīng)用鹽酸他韋片+索磷布或有NS5A序列患者的SVR12檢測(cè)到基線NS5Aa無(wú)基線NS5A88%96%57%85%33%88%0100%283%0表24：有/無(wú)基線肝硬化患者應(yīng)用鹽酸他韋片+索磷布或不 有NS5A序列患者的SVR12 檢測(cè)到基線NS5Aa

無(wú)基線NS5A3型 73%29%4型 100%100%無(wú)肝硬化患 95% 99%型 100% 100%型 100% 100%2型 100% 100%3型 83% 98%44100%100%a.對(duì)于53名接受鹽酸他韋片+索磷布或不加利巴治療12周的肝移植后患有患者（n=8）都獲得SVR12。表格的總計(jì)中包括了該患者人群，但沒(méi)有包括在有和無(wú)鹽酸他韋片、聚乙二醇干擾 和利巴（9/125）的1a型HCV、16%（8/50）的1b型HCV、性下降的治療前NS5A多態(tài)性（1a型：M28T，Q30H/R，L31M/V，Y93H/N；1b型：L31M，Y93C/H；4型：L28M，L30C/R，M31V）。有這些治療前NS5A耐藥相關(guān)多態(tài)性患者大多數(shù)獲得了SVR[56%（5/9）1a型，75%（6/8）1b型，83%（49/59）4型]的(AI447036)或初治的(AI447114)1b型HCV患者接受鹽酸他韋片檢測(cè)到治療中NS5A（25）。所有這些患者大多數(shù)（88%，23/26）NS3氨基酸位點(diǎn)D168處出現(xiàn)治療中置換。表25：HALLMARKASIA（AI447036）和AI447114研究的治療中氨基酸置換：鹽酸他韋片+阿舒瑞韋軟膠囊治療未獲得SVR12的受試者分類(%,1b型N=1b型N=獲得SVR12的受試者100%100%92%92%23%39%L31F,M,V15%31% 100%85%Y56:23%15%R155:8%8%D168:A、E、H,N、T、V、100%77%a：1例患者因發(fā)生嚴(yán)重不良（Adams-Stokes綜合征、心律失常和冠狀動(dòng)脈疾?。┯赽：一名有基線NS5A-Y93H的受試者3周（18天）給藥期間過(guò)量服用DCV（剩余2片，而不應(yīng)用鹽酸他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋軟膠囊治療的1b型慢性丙型肝炎患NS3D168NS5AL31Y93位點(diǎn)的聯(lián)合置換。分類(%,鹽酸他韋片+分類(%,鹽酸他韋片+阿舒瑞韋1b98%69%48%46%27%P32F/L/缺失、P58A/G/S或Q62D/Eb XL31F、I、M或V和Y93H或N 察到的治療中NS5A耐藥相關(guān)置換。 27：未獲得SVR1