萬(wàn)爽力心肌缺血代謝治療

間質(zhì)金屬蛋白酶C反應(yīng)蛋白(肝)內(nèi)皮細(xì)胞功能異常泡沫細(xì)胞脂紋中層病變粥瘤纖維斑塊復(fù)合病變/破裂內(nèi)皮損傷一氧化氮內(nèi)皮素-1血管舒張脂質(zhì)堆積粘附分子(ICAM,VCAM)單核細(xì)胞粘附巨噬細(xì)胞攝取LDL炎癥反應(yīng)持續(xù)活躍的巨噬細(xì)胞/脂質(zhì)堆積白細(xì)胞聚集細(xì)胞因子(IL-6,TNFa,IFNg)氧化LDL高半胱氨酸吸煙高齡高血糖高血壓動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理學(xué)35-45歲 45-55歲 55-65歲 >65歲現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三心血管疾病死亡位居首位17,00萬(wàn)/年死于動(dòng)脈粥樣硬化疾病占全球死亡總數(shù)的1/3，排名第一位80％分布在低中等收入國(guó)家我國(guó)每年死于心血管病的人數(shù)達(dá)250萬(wàn)每年新發(fā)心肌梗死50萬(wàn)人，現(xiàn)患心肌梗死200萬(wàn)人2020年預(yù)計(jì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病死亡增加50％，達(dá)25,00萬(wàn)/年，19,00萬(wàn)發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家北京地區(qū)男性急性冠心病事件發(fā)病率平均每年上升2.3%。Ref:中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì)，慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南，中華心血管病雜志，2007:35(3):195-206現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三HeartDiseaseandStrokeStatistics-2006UpdateCirculation2006;113:85-151心血管疾病死亡的統(tǒng)計(jì)分析情況(%)53%冠心病13%其他0.4%先天性心血管疾病4%動(dòng)脈疾病5%高血壓6%充血性心力衰竭18%卒中0.4%風(fēng)濕熱/風(fēng)濕性心臟病現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三血運(yùn)重建（PTCA）后或藥物治療期間

心絞痛的發(fā)生率HendersonAR,JAmCollCardiol.2003;42(7):1161-70P冠狀動(dòng)脈血管成型組M藥物治療組患者百分比隨訪1級(jí)2級(jí)3/4級(jí)基線現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三BodenWEetal.NEnglJMed2007;availableat:.COURAGE:Cumulativeeventrates*OutcomePCI(%)Medicaltherapy(%)Hazardratio95%CIpDeath,MI1918.51.050.87–1.270.62Death,MI,stroke2019.51.050.87–1.270.62Death70.65–1.160.38NonfatalMI30.89–1.430.33Stroke60.80–3.040.19HospitalizationforACS12.411.81.070.84–1.370.56Revascularization(PCIorCABG)00.51–0.71<0.001*Atamedianof4.6years現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三COURAGE:Freedomfromangina

BodenWEetal.NEnglJMed2007;availableat:.Timepoint(y)PCI(%)Medicaltherapy(%)pBaseline1213NS16658<0.001372670.0257472NS現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三Costoftherapy

WeintraubWS.AmericanCollegeofCardiology2007ScientificSessions.March27,2007.TimepointPCI($)Medicaltherapy($)pBaseline77711751<0.00011y100514153<0.00013y196056661<0.0001現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)2007年《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》1“心絞痛是冠心病的最常見(jiàn)表現(xiàn)…當(dāng)體力或精神應(yīng)激時(shí)，冠狀動(dòng)脈血流不能滿(mǎn)足心肌代謝的需要，導(dǎo)致心肌缺血，而引起心絞痛發(fā)作…”Ref:1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì)，慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南，中華心血管病雜志，2007;35(3):195-206.2.GuidelinesManagementofstableanginapectoris,EuropeanHeartJournal(2006)27:1341-1381.缺血性心臟病存在代謝異常和心功能不全，心電圖異常以及心絞痛癥狀…歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）2006年《穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》2現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三更顯著改善心肌缺血研究設(shè)計(jì)：雙盲、隨機(jī)、多中心研究、觀察2個(gè)月Ref.:MichaeliesAPetal.ClinDrugInvest.1997;13:8-14普萘洛爾萬(wàn)爽力(曲美他嗪)20mgtid+普萘洛爾二硝酸異山梨酯10mgtid+

普萘洛爾n=26n=23D-14

D0

D60運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)

運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)

40mgtid聯(lián)合萬(wàn)爽力更優(yōu)化冠心病治療方案現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三Ref.:MichaeliesAPetal.ClinDrugInvest.1997;13:8-14更顯著改善心絞痛癥狀聯(lián)合萬(wàn)爽力更優(yōu)化冠心病治療方案每周平均心絞痛發(fā)作次數(shù)現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三Ref.:MichaeliesAPetal.ClinDrugInvest.1997;13:8-14更顯著改善心絞痛癥狀至ST段壓低1mm時(shí)間(秒)聯(lián)合萬(wàn)爽力更優(yōu)化冠心病治療方案現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三Cochrane薈萃分析

萬(wàn)爽力對(duì)于穩(wěn)定性心絞痛的作用

23個(gè)研究(1378名患者)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用萬(wàn)爽力或安慰劑

－加用萬(wàn)爽力后每周心絞痛發(fā)作減少40%(P<0.001)

－加用萬(wàn)爽力后每周硝酸甘油使用減少40%(P<0.0002)血液動(dòng)力學(xué)藥物聯(lián)合萬(wàn)爽力治療冠心病顯著增加更多附加療效CiapponiAetal.CochraneLibrary.2006:2NewReport現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三Cochrane報(bào)告結(jié)論

“萬(wàn)爽力（曲美他嗪）不論單獨(dú)使用或與傳統(tǒng)的抗心絞痛藥物聯(lián)合使用，與安慰劑相比對(duì)穩(wěn)定型心絞痛的治療均是有效的”“……很少有患者因副作用而中止研究”CiapponiAetal.CochraneLibrary.2006:2NewReport現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三背景：

與單純的心肌缺血相比，缺血后再灌注會(huì)進(jìn)一步加重心肌損傷的程度肌鈣蛋白水平的升高與不可逆轉(zhuǎn)的心肌損傷直接相關(guān)Heart研究目的：研究設(shè)計(jì)：評(píng)價(jià)經(jīng)皮血管成形術(shù)（PCI）術(shù)前負(fù)荷劑量的服用萬(wàn)爽力對(duì)于手術(shù)誘導(dǎo)的心肌損害的保護(hù)作用266名需要接受PCI手術(shù)治療的單支血管病變患者被隨機(jī)分成兩組，其中一組在術(shù)前30分鐘負(fù)荷劑量的口服萬(wàn)爽力60mg，另一組則不用。分別測(cè)量術(shù)前及術(shù)后第6、12、18和24小時(shí)患者的肌鈣蛋白水平。急性口服負(fù)荷劑量萬(wàn)爽力

對(duì)于PCI術(shù)后心肌再灌注損傷的保護(hù)研究

NewStudy現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三結(jié)果：術(shù)前兩組患者肌鈣蛋白水平（cTnl）無(wú)明顯差異，但與對(duì)照組相比，PCI

術(shù)后萬(wàn)爽力組在各個(gè)測(cè)量時(shí)段均能顯著降低患者肌鈣蛋白水平（P<0.001）PCI術(shù)后萬(wàn)爽力組肌鈣蛋白（cTnl）釋放總量顯著低于對(duì)照組（P<0.05）Heart萬(wàn)爽力組n=136對(duì)照組n=130急性口服負(fù)荷劑量萬(wàn)爽力對(duì)于PCI術(shù)后心肌再灌注損傷的保護(hù)研究

NewStudy現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三研究設(shè)計(jì)研究為隨機(jī)，雙盲試驗(yàn)，試驗(yàn)期間用藥劑量不變?nèi)f爽力組(n＝27)接受萬(wàn)爽力20mg，tid，4周；安慰劑組(n=24)試驗(yàn)開(kāi)始和4周后，所有受試者進(jìn)行☆心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)☆橈動(dòng)脈血管舒縮反應(yīng)性研究☆血液生化分析主要臨床終點(diǎn)：萬(wàn)爽力是否能提高內(nèi)皮依賴(lài)性舒張反應(yīng)（EDR)次要臨床終點(diǎn)：萬(wàn)爽力對(duì)心肺儲(chǔ)備功能和心血管性能指標(biāo)的影響萬(wàn)爽力改善慢性心衰內(nèi)皮功能障礙：抗氧化效應(yīng)BelardinelliR,SolenghiM,VolpeL.

EurHearJ.2007;28:1102–1108.NewStudy現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三對(duì)乙酰膽堿(Ach)的反應(yīng)

接受萬(wàn)爽力治療組，輸注Ach后動(dòng)脈直徑顯著增加；對(duì)照組則未觀察到這種變化*P<0.05安慰劑%直徑變化02468101214167.51530乙酰膽堿

(g/min)萬(wàn)爽力

0246810121416%直徑變化乙酰膽堿

(g/min)7.51530**BelardinelliR,SolenghiM,VolpeL.

EurHearJ.2007;28:1102–1108.NewStudy研究結(jié)果現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(

＊與安慰組對(duì)照P<0.01,四星期時(shí)的絕對(duì)變化)

萬(wàn)爽力安慰劑入組時(shí)四周時(shí)入組時(shí)四周時(shí)氧耗峰值(毫升/千克/分)15.8±1.917.8±1.4＊15.5±2.015.1±2.0AT氧耗量(毫升/千克/分)10.9±1.613.8±1.7＊10.3±1.910.4±2.0通氣量(升/分)52.5±1869.1±15＊51.1±1952.6±19氧脈搏峰值(毫升/次)9.9±1.512.1±1.5＊9.5±1.69.2±1.6最大攝氧量與做功比值7.8±0.98.7±0.9＊7.7±0.87.7±0.8(△O2/△W)(毫升/分/瓦)做功峰值(瓦)108±22128±20＊104±21106±21靜息心率(次/分)73.2±1170.4±972.4±1076.1±12靜息收縮壓(mmHg)131±10131±10133±9133±9最大心率(次/分)134±21140±19136±20135±20最大收縮壓(mmHg)144±18168±19＊145±20147±22BelardinelliR,SolenghiM,VolpeL.

EurHearJ.2007;28:1102–1108.NewStudy研究結(jié)果現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三萬(wàn)爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的臨床研究NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.研究目的：研究設(shè)計(jì)：經(jīng)過(guò)4年的長(zhǎng)期治療,觀察萬(wàn)爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的效果。48個(gè)月隨機(jī)開(kāi)放對(duì)照試驗(yàn)，共入組61例嚴(yán)重的缺血性心肌病患者(左室射血分?jǐn)?shù)LVEF約為30%)，患者被隨機(jī)分為常規(guī)治療+萬(wàn)爽力組(n=30)和僅常規(guī)治療組(n=31)。評(píng)估方法：患者在基線及每6個(gè)月時(shí)評(píng)估臨床檢查、超聲心動(dòng)圖、6分鐘行走試驗(yàn)及C反應(yīng)蛋白。NewStudy現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三研究結(jié)果：經(jīng)過(guò)4年時(shí)間的治療，和對(duì)照組相比，萬(wàn)爽力能顯著降低全因死亡率達(dá)56%(P<0.0047)，同時(shí)顯著減少因發(fā)生心力衰竭而導(dǎo)致的住院率達(dá)47%(P<0.002)NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.萬(wàn)爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的臨床研究虛線為聯(lián)合萬(wàn)爽力組實(shí)線為對(duì)照組累計(jì)生存率未住院患者比例時(shí)間（月）時(shí)間（月）NewStudy現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三萬(wàn)爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的臨床研究研究結(jié)果：聯(lián)合萬(wàn)爽力組在治療6個(gè)月后患者的左室射血分?jǐn)?shù)顯著提高，并能一直維持(P<0.001)，而對(duì)照組患者左室射血分?jǐn)?shù)則持續(xù)下降(P<0.001)NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.萬(wàn)爽力對(duì)照組射血分?jǐn)?shù)時(shí)間（月）NewStudy現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.萬(wàn)爽力降低缺血性擴(kuò)張性心肌病患者死亡率及住院率的臨床研究研究結(jié)果：萬(wàn)爽力顯著提高患者左心功能，紐約心功能分級(jí)(NYHA)得到明顯改善，同時(shí)患者的運(yùn)動(dòng)耐量也有明顯提高，6分鐘行走試驗(yàn)距離從治療前的362+94米顯著提高到治療后的425+55米，顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)萬(wàn)爽力對(duì)照組時(shí)間（月）紐約心功能分級(jí)（NYHA）現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.萬(wàn)爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的臨床研究研究結(jié)果：萬(wàn)爽力組血漿C反應(yīng)蛋白水平在整個(gè)研究過(guò)程中一直保持平穩(wěn),而在對(duì)照組則明顯增加。(P<0.001)萬(wàn)爽力對(duì)照組時(shí)間（月）C反應(yīng)蛋白水平NewStudy現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三萬(wàn)爽力顯著改善穩(wěn)定性缺血性心肌病患者的運(yùn)動(dòng)耐量、腦鈉素與肌鈣蛋白T血漿水平對(duì)50名嚴(yán)重缺血性心肌病(EF<35%)患者在其常規(guī)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)給予萬(wàn)爽力進(jìn)行治療（萬(wàn)爽力組）或繼續(xù)使用其常規(guī)藥物治療（對(duì)照組），治療時(shí)間為6個(gè)月。對(duì)基線、治療1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)的患者情況進(jìn)行評(píng)價(jià)(超聲心動(dòng)圖與6分鐘步行試驗(yàn))。在入組及隨訪結(jié)束時(shí)對(duì)患者進(jìn)行血液檢測(cè)以測(cè)定血漿BNP與cTnT血漿水平。DiNapoliP,DiGiovanniP,GaetaMA,etal.

AmHeartJ,2007;154:602.e1-602.e5.目的：評(píng)價(jià)萬(wàn)爽力對(duì)缺血性心肌病患者運(yùn)動(dòng)耐量、預(yù)后標(biāo)記物腦鈉素(BNP)和心臟肌鈣蛋白T(cTnT)血漿水平的作用。方法：NewStudy現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三萬(wàn)爽力顯著增加運(yùn)動(dòng)耐量（6分鐘步行距離），由基線時(shí)的355±4m增加至治療結(jié)束時(shí)的417±3m(P<0.01)，顯著改善了患者的NYHA分級(jí)并提高了EF（由基線時(shí)的28%增加至6個(gè)月隨訪時(shí)的32%。）治療6個(gè)月時(shí)，萬(wàn)爽力顯著降低了BNP水平(135±2pg/mLvs.基線時(shí)的252±4pg/mL；P<0.001)，而對(duì)照組的BNP顯著升高(288±6pg/mLvs.239±9pg/mL；P<0.02)。萬(wàn)爽力顯著降低了cTnT水平(P<0.001)，而對(duì)照組cTnT無(wú)改變。DiNapoliP,DiGiovanniP,GaetaMA,etal.

AmHeartJ,2007;154:602.e1-602.e5.結(jié)果：現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三萬(wàn)爽力對(duì)BNP濃度的作用（BNP：左心功能不全診斷與預(yù)后標(biāo)記物）DiNapoliP,DiGiovanniP,GaetaMA,etal.

AmHeartJ,2007;154:602.e1-602.e5.現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三萬(wàn)爽力對(duì)cTnT濃度的影響

（cTnT是與心室重建密切相關(guān)的指標(biāo)且為影響左心功能不全進(jìn)展的主要因素）DiNapoliP,DiGiovanniP,GaetaMA,etal.

AmHeartJ,2007;154:602.e1-602.e5.現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三結(jié)論：

萬(wàn)爽力顯著改善嚴(yán)重缺血性心肌病患者的運(yùn)動(dòng)耐量并降低血漿cTnT和BNP水平。DiNapoliP,DiGiovanniP,GaetaMA,etal.

AmHeartJ,2007;154:602.e1-602.e5.現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有34頁(yè)\編輯于星期三BelardinelliRetal.JCardiovascPharmacol.2008;51:611–615

研究目的：研究設(shè)計(jì)：明確萬(wàn)爽力對(duì)伴缺血性心肌病的2型糖尿病患者心肌灌注和左室收縮功能的短期療效

3個(gè)月的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，共入組34名伴缺血性心肌病的2型糖尿病患者（射血分?jǐn)?shù)38±6%）。在研究開(kāi)始和給予萬(wàn)爽力或安慰劑3個(gè)月后，所有的患者均接受2天的運(yùn)動(dòng)-靜息門(mén)控SPECT心肌顯像評(píng)估方法：測(cè)定患者在基線及入組3個(gè)月時(shí)收縮期室壁增厚系數(shù)(SWTI)，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，總負(fù)荷評(píng)分和總靜息評(píng)分的差值(SDS)，運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間，血漿生化指標(biāo)(LDL膽固醇，HDL膽固醇