胃癌圍手術(shù)期治療新進展20150527

聲明本幻燈片僅以學術(shù)交流為目的，僅供醫(yī)學、藥學專業(yè)人士參考。內(nèi)容中可能涉及未在中國批準的臨床適應(yīng)癥。處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的藥品說明書?？ㄅ嗨麨I在中國的適應(yīng)癥為:1胃癌：卡培他濱適用于不能手術(shù)的晚期或者轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療;2結(jié)腸癌輔助化療：卡培他濱適用于Dukes’C期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療。3結(jié)直腸癌：當轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者首選單用氟嘧啶類藥物治療時，卡培他濱可用作一線化療。4乳腺癌聯(lián)合化療：卡培他濱可與多西他賽聯(lián)合用于治療含蒽環(huán)類藥物方案化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。5乳腺癌單藥化療：卡培他濱亦可單獨用于治療對紫杉醇及含蒽環(huán)類藥物化療方案均耐藥或?qū)ψ仙即寄退幒筒荒茉偈褂幂飙h(huán)類藥物治療。曲妥珠單抗在中國的適應(yīng)癥為:1轉(zhuǎn)移性胃癌：本品聯(lián)合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病治療的HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。2轉(zhuǎn)移性乳腺癌：本品適用于HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。3乳腺癌輔助治療：本品單藥適用于接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的HER2過度表達乳腺癌的輔助治療。貝伐珠單抗在中國無胃癌適應(yīng)癥。第一頁，共92頁。目錄概述新輔助治療新進展術(shù)前術(shù)后同步治療新進展正在進行的圍手術(shù)期研究第二頁，共92頁。胃癌治療總體是以手術(shù)治療

為主的綜合治療

近年來胃癌治療最大的進展是通過胃癌圍手術(shù)期治療和輔助放化療的綜合治療模式明顯改善患者的生存期“Inrecentyears,themostimportantadvanceshavebeenachievedintheadjuvantsettingforpatientswithlocallyadvanceddisease,wheresignificantsurvivalbenefitshavebeendemonstratedforbothperioperativechemotherapyandadjuvantchemo-radiotherapy.”

NCCN2012新輔助輔助根治、延長DFS手術(shù)第三頁，共92頁。INT-0116

Post-op

ChemoradiationMAGICFFCD9703

Pre-&Post-op

3-agentchemoLarge-scalerandomizedcontrolledtrialSurgeryaloneascontrolsACTS-GCCLASSICPost-opSingle/2-agentchemoD1/2D0/120012007200620112012胃癌手術(shù)前后輔助治療亞、歐、美：不同術(shù)式、不同復發(fā)、不同輔助治療模式D2第四頁，共92頁。胃癌患者5年生存率JohanL.Dikkenetal.AnnSurg2012;

May23.LeeHKetal.BrJSurg2001

;88:1408-1412.Yohetal.GastricCancer2011;14:301-316.SunYHetal.ASCO2012e14575.6thAJCCStaging5yearsOSMSKCC+DGCT(US+Germany)SNUH(Korea)JGCA(5thAJCC,Japan)SYH(7thAJCC,China)N21966,314120041594Ia94.6%92.6%91.9%93.8%Ib83.4%84.0%85.1%II55.3%67.4%73.1%72.7%IIIa37.5%50.0%51.0%33.3%IIIb14.0%30.6%33.4%IV14.4%13.1%15.8%12.7%第五頁，共92頁。胃癌（新）輔助治療大型臨床試驗小結(jié)研究級別方案治療病人數(shù)參與國家MAGIC1III期ECF圍手術(shù)期化療503英國FNCLCC&FFCD2III期FP圍手術(shù)期化療224法國INT01163III期5-FU/LV術(shù)后同步放化療556美國ACTS-GC4III期S-1輔助化療1059日本CLASSIC5III期XELOX輔助化療1035韓國/中國/臺灣ARTIST6III期XP術(shù)后放化療458韓國1.DavidCunningham,etal.NEnglJMed2006;355:11-20.2.

YchouM,etal.JClinOncol2011;

29:1715-17213.StephenR.etal.JClinOncol30:2327-23334.SasakoM,etal.JClinOncol2011;29:4387-4393.5.BangYJ,et.Lancet2012;379(9813):315-321.6.JeeyunLee.etal.JClinOncol30:268-273第六頁，共92頁。MAGIC研究ECF*3cs-手術(shù)-ECF3cs單一手術(shù)N=2505Y36%N=2535Y23%ECF:E50mg/m2C60mg/m2FU200mg/m2/dcivDavidCunningham,etal.NEnglJMed2006;355:11-20PatientsatriskLogrankp-value=0.009HazardRatio=0.75

(95%CI0.60-0.93)CSCS250168111795238272531558050311890.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomization0122436486072149250170253EventsTotalCSCSSurvivalrate可切除的遠端食道（15%）和胃腺癌（占85%）第七頁，共92頁。FNCLCC和FFCD研究：圍手術(shù)期化療

vs.單純手術(shù)治療可手術(shù)切除的胃食管腺癌主要終點：OS次要終點：DFS、R0切除率、安全性圍手術(shù)期化療方案：術(shù)前2或3個周期順鉑100mg/m2，D1+氟尿嘧啶800mg/m2/d，D1-5，q28d；術(shù)后3或4個周期相同方案治療YchouM,etal.JClinOncol2011;

29:1715-1721.單純手術(shù)組

(n=111)圍手術(shù)期化療+手術(shù)組(n=113)可切除食管下段、胃癌或胃食管結(jié)合部癌(N=224)

WHOPS0-1腎臟和骨髓功能正常R第八頁，共92頁。FNCLCC和FFCD研究：OS

&DFS研究結(jié)論：對于可切除的食管下段、胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者，圍手術(shù)期氟尿嘧啶+順鉑化療可顯著改善OS和無病生存YchouM,etal.JClinOncol2011;

29:1715-1721.化療+手術(shù)vs.單純手術(shù)5年OS：38%vs.24%HR：0.69，p=0.020.20.40.60.81.001234567單純手術(shù)(n=111)化療+手術(shù)(n=113)時間(月)化療+手術(shù)vs.單純手術(shù)5年DFS：34%vs.19%HR：0.65，p=0.0030.20.40.60.81.001234560.5單純手術(shù)(n=111)化療+手術(shù)(n=113)時間(月)DFSOS第九頁，共92頁。NCCN指南中局部晚期胃癌

新輔助治療的演變20152003-2005未提及2006未提及等待更多數(shù)據(jù)2007ECF(1類)2008-2012包含胃食管結(jié)合部腺癌ECF(1類)改良ECF(1類)包含胃食管結(jié)合部腺癌ECF(1類)改良ECF(2A類)FP(1類)第十頁，共92頁。新輔助治療的選擇:2015NCCNGuidelinesGastricCancerVersion3.2015.ECF氟尿嘧啶和順鉑均為1類證據(jù)和共識改良ECF為2A類證據(jù)第十一頁，共92頁。JAMA

Surg：胃癌多學科綜合治療的專家組意見SavtajS,etal.JAMA2013第十二頁，共92頁。新輔助治療新進展

NEOX-RTII期研究:局部晚期uT3-4,N0或任何uT,N+M0潛在可切除胃癌（2013ESMO）一項ECX對比CF在低位食管及胃食管連接部腺癌的新輔助研究：毒副作用、手術(shù)并發(fā)癥、短期死亡率（2014ASCO）進展期胃癌接受新輔助化療達到病理學完全緩解后的長期隨訪（2014ASCO-GI）一項比較2或4個周期S1/順鉑（SC）或紫杉醇/順鉑（PC）對可切除局部晚期胃癌新輔助化療的隨機2×2II期試驗（COMPASS)生存期結(jié)果（2015ASCO-GI）第十三頁，共92頁。NEOX-RTII期研究

局部晚期uT3-4,N0或任何uT,N+M0潛在可切除胃癌誘導化療EOX×3個周期(每3周)共9周放化療RT45Gy+奧沙利鉑-卡培他濱共5周手術(shù)20－22周手術(shù)+/-IORT放化療后4-6周早期疾病代謝性進展患者(CT-PET)需立即手術(shù)有效患者：EOX2個周期后CT-PET評估客觀緩解9周后(超聲內(nèi)鏡)再分期：CT-PET胸腹CT評估客觀緩解放化療后4周(超聲內(nèi)鏡)DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.IORT:Intra－operativeradiotherapy第十四頁，共92頁。研究設(shè)計和治療術(shù)前化療EOX×31周-9術(shù)前放化療OX+45Gy12-16手術(shù)+/-術(shù)中放射治療D210GY22CT-PETCT-PETCT-PET組織庫營養(yǎng)監(jiān)測和支持生活質(zhì)量表柔比星50mg/m2d13D–CRT/IMRT45Gy/25fr,5周奧沙利鉑130mg/m2d1奧沙利鉑30mg/m2,每周一次卡培他濱625mg/m2bidd1-21卡培他濱625mg/m2,bid,d1-35DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.第十五頁，共92頁。NEOX-RT：研究方法主要入組標準：18-75歲ECOG0-1組織學確認，潛在可切胃或胃食管結(jié)合部(SiewertII-III)腺癌uT3-T4N0或任何TN+,M0腹腔鏡和細胞學陰性統(tǒng)計學設(shè)定DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.II期多中心研究考慮到15%的pCR率差異介于最低要求率(p0=5%)和目標(p1=20%)之間并且固定I類錯誤0.05(α)和II類錯誤0.10(β),效力0.90(1-β)，第一階段的患者數(shù)為21；如果觀察到pCR<=1,研究終止，否則，繼續(xù)入組至總共41例患者(Simon’s最佳兩階段設(shè)計)假設(shè)至少85%患者可被病理評估，該研究需要的總樣本量為49人第十六頁，共92頁。NEOX-RT：研究終點主要終點：病理完全緩解(pCR)率次要終點術(shù)前化療和放化療的可行性*安全性(3-4級毒性的患者)腫瘤降期可切除率(R0)無病生存率總生存率DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.*完成術(shù)前治療并進行手術(shù)的患者比例第十七頁，共92頁。NEOX-RT：患者/腫瘤特征與治療情況

2008年11月-2012年12月患者數(shù)年齡男性/女性ECOGPS012458(47-73)19/5204腫瘤部位

胃食管交界部胃體胃竇1167分期T3N0T2N+T3N+T4N+53142DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.患者數(shù)%EOX×3個周期^21/2487RT-卡培他濱+奧沙利鉑21/21100手術(shù)*術(shù)中放射治療

21/2112/218757^2例患者僅做了1個周期的化療(1例拒絕以及1例腫瘤出血)1例患者在2個周期EOX后持續(xù)血液學2級毒性*術(shù)中放射治療10Gy第十八頁，共92頁。NEOX-RT：主要終點-第一階段21例

意向治療人群pCR患者uTNpTN1uT3N+pT0N02uT3N+pT0N03uT3N+pT0N04uT3N+pT0N0DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.pCR:4/21(18%)第十九頁，共92頁。NEOX-RT：腫瘤降期(21例患者)pT0pT1pT2pT3pT4T2-12--T34543-T4----2總計4(19%)6632DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.總腫瘤降期14/21(67%)總淋巴結(jié)降期11/17(65%)第二十頁，共92頁。NEOX-RT：術(shù)前化療情況-毒性毒性*3級數(shù)量(%)4級數(shù)量(%)血液學白細胞減少貧血血小板減少2(10%)-----非血液學心臟乏力不良反應(yīng)(奧沙利鉑)111---DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.*NCI-CTC標準v3；4/21(19%)患者發(fā)生3級毒性第二十一頁，共92頁。NEOX-RT：術(shù)前化療情況-治療依從性1例患者拒絕1例腫瘤出血1例持續(xù)2級毒性完成計劃的EOX 21/24(87%)劑量調(diào)整(所有周期) 7/63(11%)DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.第二十二頁，共92頁。NEOX-RT：術(shù)前放化療情況-治療依從性IMRT(調(diào)強放療):中位劑量45Gy(32.4-45)奧沙利鉑:中位周期數(shù)4(1-5)*1例患者因既往毒性反應(yīng)沒使用奧沙利鉑完成計劃放療(45Gy) 18/21(86%)完成卡培他濱(75-100%) 17/21(81%)完成奧沙利鉑(4-5個周期) 12/*20(60%)DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.第二十三頁，共92頁。NEOX-RT：手術(shù)情況完全切除：(R0) 19/21(90%)姑息切除 ：2胃全部切除 ：13胃部分切除 ：6D2淋巴結(jié)清掃 ：19中位切除淋巴結(jié)(范圍) ：19(15-37)中位陽性淋巴結(jié)(范圍)： 5(1-19)DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.自開始化療至手術(shù)中位天數(shù)(范圍)：163(131-183)重大的術(shù)后并發(fā)癥：1例患者第二十四頁，共92頁。NEOX-RT：結(jié)論新輔助EOX以及放療-卡培他濱-奧沙利鉑(NEOX-RT)序貫手術(shù)可行且有良好的安全性報告了3級毒性但多數(shù)患者完成了計劃治療18%的pCR率，且滿足第一階段21名ITT患者>1pCR的假設(shè)，研究繼續(xù)能按計劃手術(shù)，高R0切除率DePaoliA,etal.2013ESMOAbstractLBA43.第二十五頁，共92頁。Toxicity,surgicalcomplications,andshort-termmortalityinarandomizedtrialofneoadjuvantcisplatin/5FUversusepirubicin/cisplatinandcapecitabinepriortoresectionofloweresophageal/gastroesophagealjunction(GOJ)adenocarcinomaDavidCunninghamRoyalMarsdenHospital,Sutton,UnitedKingdom

一項ECX對比CF在低位食管及胃食管連接部腺癌的新輔助研究：毒副作用、手術(shù)并發(fā)癥、短期死亡率

PosterHighlightsSession2014ASCO,Abs4014.第二十六頁，共92頁。研究背景及試驗設(shè)計隨機研究表明新輔助治療后行食管切除術(shù)增加患者生存，不同的研究中毒性反應(yīng)數(shù)據(jù)報道不詳細本研究是一項多中心、隨機、III期臨床研究，入組患者為可切除低位食管及SiewertI/II型胃食管連接部腺癌(T1/2N1M0~T3/4N0/1M0)，隨機1：1分入CF、ECX兩組所有患者行食管切除術(shù)，二野淋巴結(jié)清掃2014ASCO,Abs4014.第二十七頁，共92頁。試驗設(shè)計2005.1－2011.10897例患者,70個英國中心主要研究終點OS（計劃2015年數(shù)據(jù)分析）可切除食管及胃食管連接部腺癌（SiewertI/II型）RCF2×21daycycleofCF(順鉑80mg/m2+5FU1g/m2/dayover4days)ECX4×21daycyclesofECX(表柔比星50mg/m2+順鉑60mg/m2+卡培他濱1250mg/m2/day)手術(shù)手術(shù)R2014ASCO,Abs4014.第二十八頁，共92頁?；€數(shù)據(jù)及患者特性DataCF(N=451)ECX(N=446)性別Female39(9%)48(11%)Male412(91%)398(89%)年齡(years)Median6262IQR57-6756-67Min-Max27-8133-80WHOPS0-Normalactivity311(69%)292(65%)1-Restrictedactivity140(31%)154(35%)腫瘤分期T1N13(1%)5(1%)T2N149(11%)41(9%)T3N097(22%)99(22%)T3N1287(64%)289(65%)T4N03(1%)1(<1%)T4N112(3%)11(2%)2014ASCO,Abs4014.第二十九頁，共92頁。治療情況379名CF（84％）308名ECX（69%）患者接收所有周期化療及手術(shù)，4名患者未接受預定治療。6名患者拒絕手術(shù)，94名患者無法手術(shù)（疾病進展、并發(fā)癥等），47名（兩組各5％）open－close術(shù)。897名患者CF(451)ECX(446)1cycle(14,3%)2cycles(435,96%)1cycle(13,3%)2cycles(32,7%)3cycles(39,9%)4cycles(360,81%)手術(shù)(11,2%)手術(shù)(400,89%)手術(shù)(8,2%)手術(shù)(22,5%)手術(shù)(28,6%)手術(shù)(328,74%)2014ASCO,Abs4014.第三十頁，共92頁。3/4級不良反應(yīng)ECX組3/4級不良反應(yīng)顯著高于CF組（p<0.001）：腹瀉，中性粒細胞減少，手足綜合征，發(fā)熱性中性粒細胞減少；CF組口腔炎顯著高于ECX組（p<0.05）耳鳴，血小板減少，心臟毒性，惡心，嘔吐，味覺減退，肝臟毒性，周圍感覺神經(jīng)毒性，腎毒性兩組無明顯差異2014ASCO,Abs4014.患者比例（%）任何腹瀉中性粒細胞減少手足綜合征感染/發(fā)熱性中性粒細胞減少口腔炎3/4級化療相關(guān)毒性255407711134185813205121第三十一頁，共92頁。術(shù)后并發(fā)癥總術(shù)后并發(fā)癥兩組無顯著差異，ECX膿胸及呼衰高于CF組出血4％，呼吸系統(tǒng)感染18％，胸腔積液13％，乳糜胸3％，DVT1%，肺栓塞3％，切口感染7％，MRSA4％，心臟并發(fā)癥11％術(shù)后死亡兩組無顯著差異（術(shù)后90天死亡率:CF4%,ECX5%）2014ASCO,Abs4014.術(shù)后并發(fā)癥患者比例（%）任何威脅生命膿胸呼衰吻合口瘺血栓5459790.252510111144第三十二頁，共92頁。結(jié)論4個周期ECX對比2個周期CF化療增加毒副反應(yīng)，但對手術(shù)切除率及術(shù)后并發(fā)癥，術(shù)后90天死亡率無影響。OS及其他長期觀察結(jié)果評估需要進一步隨訪數(shù)據(jù)收集。2014ASCO,Abs4014.第三十三頁，共92頁。Long-termfollow-upofadvancedgastriccancerpatientswhoachievedapathologiccompleteresponsewithneoadjuvantchemotherapy

HaruhikoCho,TakakiYoshikawa;DepartmentofGastrointestinalSurgery,KanagawaCancerCenter,Yokohama,Japan.

#133進展期胃癌接受新輔助化療達到病理學完全緩解后的長期隨訪

GeneralPosterSession第三十四頁，共92頁。研究背景在日本和韓國，Ⅱ、Ⅲ期胃癌D2切除術(shù)后輔助化療是標準的治療方式，但由于Ⅲ期患者依從性差治療結(jié)果依然不夠理想盡管新輔助化療是一種有前途的治療手段，有較好的依從性和降期效應(yīng)，但長期生存獲益尚不清楚病理學緩解情況對生存的影響尚未被評估基于病理學緩解情況與生存相關(guān)這個假設(shè)，我們搜索了新輔助化療后獲得病理學完全緩解的病例HaruhikoCho，etal,2014,ASCOGI,GeneralPosterSession,Abs133第三十五頁，共92頁。病人與研究方法用PubMed搜索2002年到2011年Medline數(shù)據(jù)庫里相應(yīng)的文獻報道；使用日本醫(yī)學搜索引擎“Ichu-shi”對在日本期刊中的病例報道進行擴展搜索HaruhikoCho，etal,2014,ASCOGI,GeneralPosterSession,Abs133從Pubmed數(shù)據(jù)庫篩選出110條記錄

從日本醫(yī)學搜索引擎“Ichu-shi”篩選出37條記錄去除重復病例后一共找到142條記錄篩選出36條完整的病例報道來自23個機構(gòu)的24篇完整文獻符合要求最后分析了來自20個機構(gòu)的22篇病例12條完整的病例報道被剔除：手術(shù)干預（6）未做手術(shù)（1）局部淋巴結(jié)殘余腫瘤（3）放化療（1）失去聯(lián)絡(luò)（1）未回復（3）第三十六頁，共92頁。新輔助化療前的基線特征（n=22）HaruhikoCho，etal,2014,ASCOGI,GeneralPosterSession,Abs133年齡（歲）（范圍）67.5（54-78）性別（男性）（%）13（59%）肉眼分型Ⅰ/Ⅱ型Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ型1/79/3/2Lauren分型腸型/彌漫型8/13臨床分期（JGCA13版）TT1T2（MP/SS）T3（SE）T4（SI）03/1144NN0/N1N2/N31/412/5MM0/M120/2疾病分期ⅠBⅢA/ⅢBⅣ15/79第三十七頁，共92頁。新輔助化療方案HaruhikoCho，etal,2014,ASCOGI,GeneralPosterSession,Abs133不含氟尿嘧啶紫杉醇/順鉑1含氟尿嘧啶S1/順鉑S1/紫杉醇S1/伊立替康S1FLPFP1431111平均周期數(shù)（范圍）2.27（1-4）第三十八頁，共92頁。手術(shù)及術(shù)后治療情況HaruhikoCho，etal,2014,ASCOGI,GeneralPosterSession,Abs133胃切除術(shù)全胃切除遠端切除175淋巴結(jié)切除D2D3202聯(lián)合切除無左上腹臟器切除脾脾，膽囊食管下端，脾橫結(jié)腸腎上腺，胰尾，脾腎上腺，脾51661111輔助化療未進行S1S1/紫杉醇1291第三十九頁，共92頁。OSRFSHaruhikoCho，etal,2014,ASCOGI,GeneralPosterSession,Abs133復發(fā)類型個數(shù)無19

腹主動脈旁淋巴結(jié)1(OP后7M)

腦1(OP后17M)

肝臟1(OP后52M)1.00.80.60.40.20.0010002000300040001.00.80.60.40.20.001000200030004000天數(shù)天數(shù)累積總生存率無復發(fā)生存率3年生存率95.5%5年生存率85.1%3年生存率90.9%5年生存率75.1%第四十頁，共92頁。結(jié)論胃癌患者接受新輔助化療后很難達到病理學完全緩解，但一旦達到則預后非常好為了達到更高的pCR率，新輔助化療的方案選擇顯得尤為重要HaruhikoCho，etal,2014,ASCOGI,GeneralPosterSession,Abs133第四十一頁，共92頁。ArandomizedphaseIIrandomized2×2phaseIItrialcomparingtwoandfourcoursesofS-1/cisplatin(SC)andpaclitaxel/cisplatin(PC)asneoadjuvantchemotherapyforlocallyresectableadvancedgastriccancer:SurvivalresultsofCOMPASS.一項比較2或4個周期S1/順鉑（SC）或紫杉醇/順鉑（PC）對可切除局部晚期胃癌新輔助化療的隨機2×2II期試驗（COMPASS)生存期結(jié)果PresentingAuthor:TakakiYoshikawa,DepartmentofGastrointestinalSurgery,KanagawaCancerCenter,Yokohama,JapanAbstract111TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第四十二頁，共92頁。研究背景D2根治聯(lián)合化療在亞洲和美國是標準治療方案，其中日本主要是D2術(shù)后聯(lián)合S1輔助化療，而在美國和韓國則以D2術(shù)后XELOX輔助治療為主即使進行了D2根治聯(lián)合輔助化療，對于III期腫瘤的療效并不樂觀S1聯(lián)合順鉑(SC)是日本轉(zhuǎn)移性胃癌的標準治療方案，然而SC化療僅從術(shù)后開始并不能很好耐受，在術(shù)前進行會有更好的可行性和安全性。紫杉是轉(zhuǎn)移性腫瘤中使用的另一種重要藥物，進行過輔助治療的III期臨床試驗，而且紫杉聯(lián)合順鉑(PC)在轉(zhuǎn)移性腫瘤和可切除腫瘤的新輔助治療中表現(xiàn)出了很高的緩解率和可行性SC和PC都是在新輔助化療中有前景的方案，但最恰當?shù)闹委煶掷m(xù)時間仍然沒有確立

TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第四十三頁，共92頁。研究設(shè)計胃/胃食管交界處腺癌*可切除腫瘤N=83SC2：S-180mg/m23w/1w+順鉑60mg/m2d8；共2周期(n=21)SC4：S-180mg/m23w/1w+順鉑60mg/m2d8；共4周期(n=20)PC2：紫杉醇80mg/m2+順鉑25mg/m2D1,8,15后休1w(n=21)PC4：紫杉醇80mg/m2+順鉑25mg/m2D1,8,15后休1w(n=21)R手術(shù)ArmAArmBArmCArmDS1輔助治療（推薦6個月以上）分層因素硬化型癌類型是否為gaint3型腫瘤是否侵入食管臨床分期2-3b/4肌酐清除率（<60/>60mg/m2/min）研究機構(gòu)TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111*硬化型胃/胃食管交界處癌T2-3/N+或者T4aN0；T2-3伴有主要分支動脈N+；T4aN+，T4b伴有主動脈旁N+；或通過腹腔鏡確認可切除最小腹膜轉(zhuǎn)移第四十四頁，共92頁。入選標準組織學確認胃腺癌硬化型胃/胃食管交界處癌T2-3/N+或者T4aN0;T2-3伴有主要分支動脈N+,T4aN+;T4b伴有主動脈旁N+;或通過腹腔鏡確認可切除最小腹膜轉(zhuǎn)移沒有其他遠端轉(zhuǎn)移年齡范圍20-80歲ECOG評分0-1既往未接受治療主要臟器功能良好簽署知情同意書TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第四十五頁，共92頁。排除標準嚴重的共患病同時性癌或異時性癌（包括胃內(nèi)同時性重復癌）急性炎癥接受過類固醇類系統(tǒng)治療聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor

EL）過敏已經(jīng)或準備懷孕的女性，哺乳期女性精神障礙嚴重的藥物過敏史酒精過敏史周圍神經(jīng)病變其他醫(yī)師判斷不適合入組的患者TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第四十六頁，共92頁。研究終點&統(tǒng)計假設(shè)主要研究終點：3年OS率次要研究終點：不良事件發(fā)生率，病理學緩解率，臨床緩解率，5年OS率，R0切除率，R0，R1切除率及以上參數(shù)在各組的情況樣本量計算：假定2個周期SC組的3年OS率為20-40%，當4個周期PC組的3年OS率能夠提高10%，樣本量估算為60時統(tǒng)計效力（選擇概率）為0.81,0.79,0.78,樣本量估算為80時統(tǒng)計效力（選擇概率）為0.85,0.83,0.82，故整體樣本量定為60-80之間Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O第四十七頁，共92頁。臨床診斷薄層掃描CT或低劑量多排CT進行T,N分期（Habermann‘s法）-T3：表現(xiàn)為至少1/3的腫瘤范圍穿壁且間隙模糊，或腫瘤外邊界周圍有廣泛的網(wǎng)狀線條-短徑大于8mm的區(qū)域淋巴結(jié)被認為涉及轉(zhuǎn)移腹腔鏡分期用于診斷腹膜轉(zhuǎn)移TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第四十八頁，共92頁。手術(shù)開腹之后對手術(shù)進行評估腹腔灌洗細胞學檢查行標準D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，目標達到R0切除以根治為目的的D3切除或聯(lián)合切除一小部分的腹膜或鄰近器官是被允許的，但更多地侵入性手術(shù)如胰十二指腸切除或Appleby*手術(shù)則不行根據(jù)原發(fā)腫瘤的部位，外科醫(yī)生可以選擇全胃切除或遠端胃大部切除術(shù)，近端胃癌的全胃切除中脾臟摘除原則上為脾門的淋巴結(jié)切除，

肉眼根治手術(shù)完成后，擬定的治療停止Appleby*：胰體尾腫瘤整塊切除聯(lián)合腹腔干切除TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第四十九頁，共92頁。評估腫瘤進展：UICC-TNM分期系統(tǒng)第7版臨床緩解：RECIST1.0原發(fā)腫瘤的病理學緩解-Grade0癌組織無消退和/或無壞死等變化-Grade1a癌組織消退區(qū)域小于1/3-Grade1b大于1/3且小于2/3-Grade2a大于2/3但仍然明顯存在-Grade2b僅有極少的腫瘤細胞殘留-Grade3完全沒有腫瘤殘留通過Kaplan-Meier進行OS估算，log-rank方法進行比較TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第五十頁，共92頁?；€特征ArmAn=21ArmBn=20ArmCn=21ArmDn=21年齡中位66636667范圍32-7947-7655-8043-77性別男/女14/712/817/415/6體力狀況0/121/020/020/120/1肉眼分型非硬癌151515124型/Gaint3型6569組織學分型分化型89118未分化型13111013T分期T2-31123T420191918N分期-1434+20161817M分期-18171718+3344轉(zhuǎn)移部位P或CY3334主動脈旁淋巴結(jié)0010TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第五十一頁，共92頁。手術(shù)結(jié)果ArmAn=21ArmBn=20ArmCn=21ArmDn=21進行手術(shù)20182019完成切除20181819未完成切除繞道手術(shù)0020胃切除方式全胃切除15141613遠端胃切除5426淋巴結(jié)清掃D12220D218161619腫瘤殘留R017151416R13212R20131聯(lián)合器官切除脾臟971011膽囊1442橫結(jié)腸1022胰腺0002隔膜0110肝臟0100TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111ArmAn=21ArmBn=20ArmCn=21ArmDn=21出血情況(g)中位365470468320范圍60-12800-1300120-156070-1990手術(shù)時間(分)中位256239253254范圍155-395176-422162-380172-381第五十二頁，共92頁。病理學緩解ArmAn=21ArmBn=20ArmCn=21ArmDn=21Grade01522Grade1a105109Grade1b2122Grade2a5344Grade2b2200Grade30202不可切除1232病理學緩解率（Grade1b-3）43%40%29%38%pCR率0%10%0%10%TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111*病理學完全緩解要求原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶均無腫瘤細胞殘留第五十三頁，共92頁。研究結(jié)果：OSTakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111abcdLog-rank檢驗P=0.9208紫杉醇/CDDPS-1/CDDP3年OS:S-1/CDDP

60.9%(44.3-73.9%)紫杉醇/CDDP

64.3%(47.9-76.7%)時間(年)0.40.00.60.81.0246800.2AB組(SC)vsCD組(PC)第五十四頁，共92頁。研究結(jié)果：OSTakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract1112個周期4個周期P=0.7004log-rank3年OS:2個周期64.3%(47.9-76.7%)

4個周期61.0%(44.4-74.0%)0.40.00.60.81.0246800.2acbd時間(年)AC組(2個周期)vsBD組(4個周期)第五十五頁，共92頁。總結(jié)Compass研究的早期結(jié)果已經(jīng)發(fā)表（AnnSurgOncol21：213-219，2014）--SC與PC，2個周期與4個周期之間病理學緩解率相當--病理學完全緩解僅在4個周期組中觀察到本次報道了主要研究終點-3年OS率無論是PC與SC，4個周期與2個周期3年生存率提高10%的預期均沒有達到TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第五十六頁，共92頁。結(jié)論2個周期的S-1/順鉑新輔助化療方案可以推薦作為可切除局部晚期胃癌下一步III期研究的推薦方案TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111第五十七頁，共92頁。術(shù)前術(shù)后同步治療新進展HER-FLOT:曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT圍手術(shù)期治療HER2+

局部進展胃食管腺癌：AIO胃癌研究組II期試驗（2014ASCO）NEOHX研究:曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱/奧沙利鉑(XELOX-T)圍手術(shù)期治療HER2+可切除GC/EGJ腺癌研究—18個月DFS結(jié)果分析（2015ASCO-GI）對SiewertⅡ/Ⅲ型胃食管結(jié)合部腺癌患者行同步新輔助放化療的短期療效（2014ESMO）第五十八頁，共92頁。PresentingAuthor:RalfHofheinz,UniversityHospitalMannheim,Mannheim,Germany

HER-FLOT:曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT圍手術(shù)期治療HER2+

局部進展胃食管腺癌：AIO胃癌研究組II期試驗GeneralPosterSession2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.HER-FLOT:TrastuzumabincombinationwithFLOTasperioperativetreatmentforpatientswithHER2-positivelocallyadvancedesophagogas-tricadenocarcinoma:AphaseIItrialoftheAIOGastricCancerStudyGroup.第五十九頁，共92頁。研究背景圍手術(shù)化療是局部進展期胃食管腺癌(EGA)患者的主要治療方式；曲妥珠單抗聯(lián)合化療可延長轉(zhuǎn)移性EGAHER2+患者的生存期；選擇FLOT化療方案原因：曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類會增加心臟毒性；相似人群正在一項III期AIO-FLOT4試驗中入組（FLOTvs.ECF/ECX;HER2非選擇性人群），可提供HER2+FLOT數(shù)據(jù)作為歷史對照2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.第六十頁，共92頁。試驗入組：HER2+局部進展期，可切除（uT2-4和/或N+,M0）胃或胃食管結(jié)合部癌；HER2+:IHC3+(IHC)或HER22+(IHC)/ISH擴增HER2+EGAuT2-4和/或N+,M0術(shù)前4周期HER-FLOT化療術(shù)后4周期HER-FLOT化療(6-8wafterresection)+9周期曲妥珠單抗研究設(shè)計手術(shù)（3-4wafterlastchemo)；中心實驗室評價的pCR率（主要研究終點）HER-FLOT：曲妥珠單抗：4(6)mg/kg,d1(q2w)多西他賽：50mg/m2,2h,d1

奧沙利鉑：85mg/m2,2h,d1

亞葉酸鈣：200mg/m2,1h,d15-FU:2600mg/m2,24h,d1曲妥珠單抗單藥：9mg/kg,d1,q3w無法耐受術(shù)后化療的患者可采用曲妥珠單抗單藥治療，原化療周期累加至曲妥珠單抗單藥療程2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.第六十一頁，共92頁。統(tǒng)計方法I類錯誤：10%，II類錯誤：20%假設(shè)試驗可達到的pCR率為10%，若達到20%以上則認為有希望在III期試驗研究獲得陽性結(jié)果根據(jù)Fleming-single-stage設(shè)計，需入組53例可評價患者2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.第六十二頁，共92頁?；颊呒澳[瘤病灶基線特征入組患者（n=58）年齡，中位：年62（32-86）性別，男性：n(%)42（72.4）ECOG,n(%)042(42.4)116(27.6)腫瘤部位，n(%)胃食管結(jié)合部41（70.7）胃17（29.3）腫瘤臨床分期，n(%)24（6.9）343（74.1）49（15.5）未知2（8.6）淋巴結(jié)臨床分期，n(%)陽性52（89.6）陰性6（10.4）分級，n(%)11（1.7）225（43.1）327（46.5）未知5（8.6）Lauren分型，n(%)彌漫型9（15.5）腸型31（53.4）混合型5（8.6）未知13（22.4）HER2,n(%)3+49（84.5）2+,FISH+8（13.8）其他1（1.7）2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.第六十三頁，共92頁。手術(shù)，死亡率和病理結(jié)果行手術(shù)切除患者(n=57)N(%)(部分）胃切除10（17.5）胸腹聯(lián)合胃食管切除24（42.1）遠處食管+近端胃切除23（40.4）發(fā)病率和死亡率胃吻合口漏8（14.0）腹膜炎6（10.5）術(shù)式更改8（14.0）術(shù)后死亡1（1.8）手術(shù)切除狀態(tài)R053（93.0）R11（1.8）RX3（5.3）yPT*013（22.8）16（10.5）29（5.8）324（42.1）45（8.8）ypN陽性24（42.1）陰性33（57.9）附注*：ypT0患者中有一例淋巴結(jié)陽性（ypT0N0n=12,ypT0N+n=1）2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.第六十四頁，共92頁。主要研究終點：病理緩解率（pCR）根據(jù)Becker的緩解率分級N(%)完全緩解(CR)12(21.1)近完全緩解(SR)13(22.8)部分緩解(PR)7(2.3)少數(shù)緩解(MR)16(28.1)未緩解(NR)4(7.0)未評價5(8.8)附注：pCR率根據(jù)Becker等的緩解分級進行中心實驗室評估。5例標本未行評估，在評估標本中的pCR率為23%。2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.第六十五頁，共92頁。3-4級不良事件列表不良事件3-4級，n(%)貧血4（6.9）白細胞減少癥9（15.5）中性粒細胞減少癥20（34.5）中性粒細胞減少性發(fā)熱1（1.7）腹瀉10（17.2）惡心4（6.9）嘔吐3（5.2）胃炎2（3.4）ALAT升高2（3.4）乏力2（3.4）以上不良事件僅包括在HER-FLOT治療過程中的記錄，n=582014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.第六十六頁，共92頁。完成治療與結(jié)論57例患者完成4個周期HER-FLOT治療；共40例患者完成8個周期的HER-FLOT治療。結(jié)論：曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)預期外或新的不良事件信號；69%的患者完成了計劃內(nèi)的術(shù)前/術(shù)后聯(lián)合治療；該聯(lián)合方案達到主要研究終點，在52例評價標本中的pCR率為23%；HER-FLOT+/-pertuzumab的AIO試驗正在準備中。2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.第六十七頁，共92頁。FernandoRivera,HospitalUniversitarioMarquésdeValdecilla,Santander,SpainNEOHXstudy:Perioperativetreatmentwithtrastuzumabincombinationwithcapecitabineandoxaliplatin(XELOX-T)inpatientswithHER-2resectablestomachoresophagogastricjunction(EGJ)adenocarcinoma—18mDFSanalysisNEOHX研究:曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱/奧沙利鉑(XELOX-T)圍手術(shù)期治療HER2+可切除GC/EGJ腺癌研究—18個月DFS結(jié)果分析GeneralPosterSession(Board#C5)2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107第六十八頁，共92頁。研究背景對比單純手術(shù),圍手術(shù)期化療可明顯改善可切除胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的OS和DFS。MAGIC研究證實了圍手術(shù)期ECF化療方案可延長患者OS,降低了局部和全身的復發(fā)。FFCD9703III期研究則顯示:對比手術(shù),CF雙藥方案新輔助化療延長了患者的生存。曲妥珠單抗+化療顯著延長了HER2+mGC患者的OS;同時,探索其在圍手術(shù)期胃癌中的地位是當前的熱點。2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107第六十九頁，共92頁。潛在可切除的局部進展期GC/EGJ腺癌HER2+*T1-2N+M0或T3-4NxM0N=36XELOX-T3個周期卡培他濱：1000mg/m2/12hpo,d1-14,,q3w+奧沙利鉑130mg/m2,d1,q3w+曲妥珠單抗8mg/kg→6mg/kgd1，q3w手術(shù)R0或R1切除患者:XELOX-T3個周期曲妥珠單抗12個周期西班牙、多中心、開放性、II期研究主要終點：18個月DFS次要終點：pCRR0切除率ORR達到R0切除患者的DFS安全性手術(shù)的發(fā)病率,致死率研究設(shè)計*HER-2+(IHC3+或IHC2+/FISH+)2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107第七十頁，共92頁?；€特征基線特征(n=36)Mean（SD）年齡，歲63.44(±1.74)n%性別男2981%女719%ECOG01644.44%11952.78%212.78%腫瘤部位胃2158.33%EGJ1541.66%基線特征(n=36)n%分期IB-IIA719.5%IIB-IIIC2980.5%N+3186.1%腺癌類型腸2363.89%混合型12.78%彌散型411.11%未知822.21%HER2+IHC+++2980.56%IHC++/FISH+719.44%2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107第七十一頁，共92頁。手術(shù)情況30例患者完成術(shù)前新輔助治療;31例患者進行了手術(shù);24例患者完成了術(shù)后輔助治療,其中22例完成了曲妥珠單抗12周期維持治療36例入組新輔助第1周期(n=36)新輔助第2周期(n=36)新輔助第3周期(n=36)手術(shù)(n=31)輔助1-3周期(n=24)維持1-3周期(n=24)維持4-9周期(n=23)維持10-12周期(n=22)1129*R0:n=28R1:n=1R2:n=1

其他:n=1(腹膜轉(zhuǎn)移癌)第七十二頁，共92頁。臨床和病理反應(yīng)率XELOX-T新輔助治療療效:PR：14(39%)SD：18PD：0NE：432例可評估療效(RECIST)患者中,14例PR(43.75%),18例SD(56.25%)2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107術(shù)后pCR率8%(3/36)第七十三頁，共92頁。DFS和OS結(jié)果中位隨訪24.1個月，

18個月DFS率71%(95%CI:53-83%)，24個月DFS60%;mDFS,mOS未達到2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107DFSOS600.500.000.751.000.251218243036263624221310600.500.000.751.000.251218243036263624221410刪失生存刪失生存時間(月)時間(月)DFSOS風險患者風險患者第七十四頁，共92頁。安全性結(jié)果2例患者死于手術(shù)并發(fā)癥；研究期間，所有患者均發(fā)生過不良事件（AE），83％患者至少經(jīng)歷過1次3級AE；7例患者因為AE終止治療。2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107AE（發(fā)生率≥20％）1234合計n%n%n%n%n%腹瀉1027.78719.4492538.332980.56乏力1541.67719.440025.562466.67惡心1130.5638.3338.33001747.22食欲下降925411.1112.7812.781541.67嘔吐616.67616.6738.33001541.67貧血513.89411.1125.56001130.56發(fā)熱822.2212.7812.7812.781130.56神經(jīng)毒性92512.7800001027.78腹痛719.4425.560000925粘膜炎513.8938.3312.7800925第七十五頁，共92頁。結(jié)論NEOHX研究達到主要研究終點，18個月DFS率達到預期cutoff值(70%)；圍手術(shù)期XELOX+T方案治療HER2+可切除GC/EGJ腺癌可行，療效確切：39%ORR率和8%pCR率。2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107第七十六頁，共92頁。QunZhao,YongLi,JunWang,etc.ForthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Thirdsurgerydepartment,Hebei,ChinaCONCURRENTNEOADJUVANTCHEMORADIOTHERAPYFORSIEWERTIIANDIIIADENOCARCINOMAOFTHEGASTROESOPHAGEALJUNCTION:SHORTTERMEFFICACY2014ESMO,Abstract:630P對SiewertⅡ/Ⅲ型胃食管結(jié)合部腺癌患者行同步新輔助放化療的短期療效Poster第七十七頁，共92頁。研究背景和目的

在食管癌和直腸癌，同步新輔助放化療相比單純手術(shù)可明顯提高R0切除率并改善患者預后。但對于胃食管結(jié)合部腺癌而言，同步新輔助放化療的作用尚有爭論。有研究表明術(shù)前新輔助同步放化療可提高PCR率和R0切除率，同時副作用可耐受。此研究旨在探討對中國胃食管結(jié)合部腺癌患者實施同步新輔助放化療的療效和安全性。2014ESMO,Abstract:630P第七十八頁，共92頁。研究設(shè)計可切除胃食管結(jié)合部腺癌患者（T3/4，N+，M0）N=450對照組（單純手術(shù)）XELOX（q3w，2個周期）奧沙利鉑：130mg/m2，d1卡陪他濱：1000mg/m2，bid，d1-14XRT45Gy，5周D2根治術(shù)XELOX（q3w，6個周期）奧沙利鉑：130mg/m2，d1卡陪他濱：1000mg/m2，bid，d1-14隨機化主要終點：3年DFS率次要終點：5年OS率，R0切除率，副反應(yīng)2012年8月至2013年8月，共招募76名患者2014ESMO,Abstract:630P第七十九頁，共92頁。入組標準（1）胃鏡和CT確認為SiewertⅡ型或Ⅲ型胃食管結(jié)合部腺癌，術(shù)前腫瘤最長徑≤8cm；（2）2010版AJCC分期為進展型胃癌（T3/4，N+，M0），無肝、肺、腦或骨轉(zhuǎn)移；（3）之前未接受過抗腫瘤治療；（4）無手術(shù)或者化療的禁忌；（5）KPS評分＞60分，ECOG評分為0-2；（6）入組前獲得知情同意。2014ESMO,Abstract:630P第八十頁，共92頁?；颊呋€特征患者特征同步放化療組（n=36）單純手術(shù)組（n=40）年齡中位值（范圍）61（46-73）57（42-72）性別[n（%）]男性32（88.9）32（80）腫瘤分化[n（%）]中度分化14（38.9）18（45.0）低度分化16（44.4）18（45.0）粘液腺癌6（16.7）4（10.0）腫瘤直徑（cm）中位值（范圍）4（3-6）4（3-7）T分期[n（%）]cT314（38.9）16（40.0）cT422（61.1）24（60.0）N分期[n（%）]cN012（33.3）16（40.0）cN118（50.0）18（45.0）cN26（16.7）6（15.0）ECOG評分[n（%）]04（11.1）8（20.0