侵襲性真菌感染治療藥物

侵襲性真菌感染(invasivefungalinfections,IFI)的治療藥物

四川大學(xué)華西醫(yī)院ICU周琰

---------重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南（2007）精選課件真菌生態(tài)學(xué)真菌由很多不同的微生物種群組成

在外界環(huán)境中無(wú)處不在

少數(shù)菌群也能導(dǎo)致人類的嚴(yán)重感染

大多數(shù)致病真菌通常作為腐生物生活在土壤和水中，并在此分解有機(jī)物質(zhì)

當(dāng)這些微生物或它們的孢子吸入肺內(nèi)或進(jìn)入皮膚傷口時(shí)，就會(huì)發(fā)生感染

少數(shù)真菌被認(rèn)為是正常非致病菌群的一部分

當(dāng)宿主抗感染能力下降的時(shí)候，它們就會(huì)引起嚴(yán)重的感染

精選課件真菌細(xì)胞膜真菌細(xì)胞膜有平行排列的雙層磷脂分子構(gòu)成，稱為雙分子層

真核細(xì)胞細(xì)胞膜一個(gè)固有特征是有稱為固醇的復(fù)合脂質(zhì)存在

固醇的含量隨細(xì)胞類型的不同而異。真菌中最主要的固醇是麥角固醇，而哺乳動(dòng)物（比如人類）的細(xì)胞含有膽固醇

精選課件真菌細(xì)胞壁細(xì)菌細(xì)胞和真菌細(xì)胞都被細(xì)胞壁包繞，但是動(dòng)物細(xì)胞缺少細(xì)胞壁

真菌細(xì)胞細(xì)胞壁與細(xì)菌最顯著的不同是它不含有肽聚糖、磷酸脂酸或脂多糖

在真菌相應(yīng)的位置是多聚糖，比如葡聚糖、甘油聚糖和角素，與更少數(shù)量的蛋白質(zhì)和脂肪結(jié)合

纖絲層

甘露糖蛋白

-葡聚糖-葡聚糖,殼質(zhì)層甘露糖蛋白

胞漿膜精選課件真菌感染的重要性侵襲性真菌病發(fā)病增多1979－2000年間美國(guó)真菌血流感染3倍增長(zhǎng)NNIS資料1992～1999年期間念珠菌菌血癥占醫(yī)院血流感染中的第4位真菌感染所致的死亡病例在感染病中占第7位侵襲性真菌病重要病原菌念珠菌70％－90％曲霉10％－20％

(MartinGSetal.NEnglJMed2003,348:1546)精選課件深部真菌感染呈持續(xù)增多趨勢(shì)真菌病每年每百萬(wàn)人發(fā)病率1970年1976年1980-1982年1992-1993年組織胞漿菌病19.723.013.97.1球孢子菌病10.317.911.215.3曲霉病1.94.88.412.4隱球菌病1.32.34.065.5念珠菌病1.81.82.672.8孢子絲菌病0.90.22.4<1芽生菌病0.60.50.60ReesJRetal.CID1998;27:1138–47精選課件實(shí)體移植術(shù)后肺曲霉的發(fā)病率移植類型發(fā)生率范圍,%(平均值)平均發(fā)病時(shí)間/天(范圍)%播散性曲霉肝移植1-8(2)17(6-1,107)50-60肺移植3-14(6)120(4-1,410)15-20心臟移植1-15(5.2)45(12-365)20-35腎移植0-4(0.7)82(20-801)9-36胰腺移植1.1-2.9NAbNA小腸移植0-10(2.2)289(10-956)66移植患者中侵襲性曲霉感染的流行病學(xué)特點(diǎn)Clin.microbiol.rev.2005,Jan精選課件

造血干細(xì)胞移植受者曲霉感染

移植類型發(fā)生率％（平均）平均發(fā)生時(shí)間（波動(dòng)范圍）病死率％異體造血干細(xì)胞移植5～26（10）78（46～120）78～92自體造血干細(xì)胞移植2～6（4.8）20（7～456）78～92

CMR2005,18:44-69

精選課件中國(guó)市場(chǎng)可選范圍相當(dāng)有限受限于經(jīng)濟(jì)、實(shí)驗(yàn)測(cè)定條件、醫(yī)生對(duì)真菌感染的認(rèn)識(shí)具體要結(jié)合患者個(gè)人情況，并參照藥品說(shuō)明書精選課件分類1唑類2棘白菌素類3氟胞嘧啶4多烯類精選課件（一）多烯類1、兩性霉素B（Fungizone

）：①適應(yīng)證：曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌；②藥代學(xué)：幾乎不被腸道吸收。血漿結(jié)合率高，可通過(guò)胎盤屏障、血漿半衰期為24小時(shí)。腎臟清除很慢。③用法與用量：靜脈給藥，每天0.5-1.0mg/kg.④注意事項(xiàng)：嚴(yán)重腎毒性，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能、血鉀，在腎功能下降的情況下應(yīng)減量、避免與腎毒性藥物合用。精選課件2、兩性霉素B含脂制劑：

3種,包括兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體(ABLC)、兩性霉素B膠質(zhì)分散體(ABCD)和兩性霉素B脂質(zhì)體(L-AmB)，分布更集中于單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)：如肝、脾、肺，腎濃度少，腎毒性較兩性霉素B低。抗菌譜同上，采用脂質(zhì)體技術(shù)制備,價(jià)格較昂貴。精選課件①適應(yīng)證:

曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等；無(wú)法耐受兩性霉素B；腎功嚴(yán)重?fù)p害，不能使用兩性霉素B。②藥代學(xué):非線性，易在肝、脾中濃集，腎臟中較少蓄積。③用法與用量:

推薦劑量ABLC為5mg/kg,ABCD為3-4mg/kg,L-AmB為3-5mg/kg。起始劑量為每天1mg/kg,經(jīng)驗(yàn)治療推薦劑量為每天3mg/kg,確診治療為每天3或5mg/kg,靜脈輸注的時(shí)間不應(yīng)少于1h。④注意事項(xiàng):腎毒性低,輸液反應(yīng)少,仍需監(jiān)測(cè)腎功。精選課件（二）唑類1、氟康唑：

①適應(yīng)證：深部念珠菌病、急性隱球菌性腦膜炎、侵襲性念珠菌病。

②藥代學(xué)：口服吸收迅速，進(jìn)食對(duì)吸收無(wú)影響。蛋白結(jié)合率低，腎臟清除，血漿半衰期為20-30小時(shí)，血中藥物可經(jīng)透析清除。

③用法與用量：侵襲性念珠菌病400-800mg/d.念珠菌病的預(yù)防：50-200mg/d,療程不宜超過(guò)2-3周。

④注意事項(xiàng)：長(zhǎng)期治療注意肝功能。精選課件2、伊曲康唑（Itraconazole）：破壞真菌細(xì)胞膜中麥角甾醇的合成。細(xì)胞膜成分缺乏導(dǎo)致細(xì)胞膜缺損而阻礙真菌繁殖而最終導(dǎo)致真菌死亡精選課件

①適應(yīng)證：曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等。

②藥代學(xué)：蛋白結(jié)合率99%，血漿半衰期20-30小時(shí)。肝P450代謝，經(jīng)膽汁和尿液排泄。

③用法與用量：200mg,ivgtt/Q12h(第1-2天)；200mg,ivgtt/Qd(第3-14天);輸注時(shí)間不得少于1小時(shí)；序貫口服液，200mg每天2次。

④注意事項(xiàng)：長(zhǎng)期治療注意監(jiān)測(cè)肝功能，不得與其他肝毒性藥物合用，靜脈給藥不得與其他藥物采用同一通路。精選課件

①適應(yīng)證：免疫抑制患者的嚴(yán)重真菌感染、急性侵襲性曲霉病、由氟康唑耐藥的念珠菌引起的侵襲性感染、鐮刀霉菌引起的感染等。

②藥代學(xué)：非線性，蛋白結(jié)合率為58%，組織分布容積為4.6L/kg.清除半衰期為6-9小時(shí)。

③用法與用量：負(fù)荷劑量：6mg/kg,ivgtt/Q12h(第1天),2小時(shí)輸完。維持劑量:4mg/kg,ivgtt/Qd。

④注意事項(xiàng)：中度至重度腎功能不全患者慎重經(jīng)靜脈給藥。3、伏立康唑（Voriconazole）

：精選課件（三）棘白菌素類(Echinocandins)抑制真菌細(xì)胞壁多糖β-(1.3)-D葡聚糖的合成使真菌胞壁缺失水分收入胞內(nèi)細(xì)胞膨脹破裂而死亡精選課件真菌細(xì)胞膜的磷脂雙分子層真菌細(xì)胞壁b-(1,3)-葡聚糖b-(1,6)-葡聚糖b-(1,3)-葡聚糖合成酶麥角固醇棘白菌素類（Echinocandins）:作用機(jī)制精選課件1、卡泊芬凈（Caspofungin）：①適應(yīng)證：發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者疑似真菌感染的經(jīng)驗(yàn)性治療，并用于治療侵襲性念珠菌病、念珠菌血癥和其他療法難控制或不能耐受的侵襲性曲霉菌病。

②藥代學(xué)：血藥濃度與劑量呈等比例增長(zhǎng)，蛋白結(jié)合率＞96%，清除半衰期為40-50小時(shí)。

③用法與用量：負(fù)荷劑量：70mg（第1天）,維持劑量:

50mg/d.輸注時(shí)間＞1小時(shí)，療程依患者病情而定。

④注意事項(xiàng)：對(duì)肝功能受損的患者慎重用藥。精選課件新型水溶性脂肽，對(duì)念珠菌屬和曲霉菌屬引起的深部真菌感染有廣譜抗菌作用，對(duì)耐唑類藥物的白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌和其他念珠菌均有良好的抗菌活性，但不能抑制新型隱球菌、毛孢子菌屬、鐮孢屬或結(jié)合菌。2、米卡芬凈：精選課件主要用于念珠菌屬和曲霉菌屬所致的深部真菌感染。體內(nèi)分布廣泛，血漿和組織濃度較高，主要在肝代謝，經(jīng)膽汁排泄，與其他藥物相互作用少。主要不良反應(yīng)：肝功能異常,但發(fā)生率不高。其用于治療食管念珠菌病的推薦劑量為150mg/d，預(yù)防造血干細(xì)胞移植患者的念珠菌感染的推薦劑量為50mg/d。精選課件（四）氟胞嘧啶氟胞嘧啶：

①適應(yīng)證：很少單一用藥，一般聯(lián)合兩性霉素B應(yīng)用于全身念珠菌病，隱球菌病。

②藥代學(xué)：口服迅速，幾乎完全吸收，經(jīng)口和靜脈給藥均可達(dá)相同血藥濃度，蛋白結(jié)合率低，組織分布廣，經(jīng)腎臟以原形消除，血漿半衰期2.5-5.0小時(shí)。

③用法與用量：腎功正常，初始劑量50-150mg/kgQ6h；腎功不全，初始劑量25mg/kg，隨后用量和間期需調(diào)整使血清峰值濃度達(dá)70-80mg/L。

④注意事項(xiàng)：監(jiān)測(cè)血肌酐水平，調(diào)整劑量，規(guī)律監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝功情況，當(dāng)與兩性霉素B聯(lián)用時(shí)，兩性霉素B會(huì)使氟胞嘧啶清除率減低。精選課件預(yù)防性抗真菌藥物種類的選擇?精選課件氟康唑：預(yù)防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染，通常口服氟康唑400mg/d，部分研究建議首劑加倍（800mg）。當(dāng)肌酐清除率低于25ml/min，劑量降至200mg/d。氟康唑靜脈使用劑量成人為200-400mg/d。伊曲康唑：抗菌譜廣，可以擴(kuò)展到曲霉和非白念珠菌。預(yù)防通常使用口服液400mg/d或靜脈注射液200mg/d。為減少口服液的胃腸反應(yīng)，可在初始幾天用伊曲康唑膠囊和口服液聯(lián)合應(yīng)用，或者短期應(yīng)用靜脈注射液后轉(zhuǎn)換為口服制劑。精選課件伏立康唑：預(yù)防性應(yīng)用可減少肺移植患者和異基因骨髓干細(xì)胞移植等患者曲霉感染的發(fā)生，但一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的研究尚在進(jìn)行中。卡泊芬凈和米卡芬凈：用于IFI的預(yù)防是有效而安全的，通常卡泊芬凈和米卡芬凈的劑量為50mgivqd。精選課件兩性霉素B：一般不用于預(yù)防治療。有研究顯示小劑量?jī)尚悦顾谺（0.2mg/kg/d）有益的預(yù)防作用。目前常以兩性霉素B脂質(zhì)體作替代。研究表明危重肝移植患者應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體可減少曲霉感染的發(fā)生率，累積劑量為1～1.5g，如果同時(shí)接受腎臟替代治療，劑量可用到5mg/kg/d。近年西班牙學(xué)者匯總了五項(xiàng)兩性霉素B脂質(zhì)體應(yīng)用于肝移植患者的研究，結(jié)果顯示預(yù)防真菌感染的用藥劑量通常為5mg/kg/d，有較好的療效。精選課件氟胞嘧啶：抗菌譜相對(duì)狹窄，有明顯毒副作用，單藥使用易耐藥,不作為預(yù)防藥物推薦使用。精選課件微生物學(xué)證實(shí)的侵襲性念珠菌感染，應(yīng)結(jié)合藥敏結(jié)果進(jìn)行用藥。白色念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌對(duì)氟康唑敏感，同時(shí)也可以選擇其它唑類、棘白菌素類等藥物；光滑念珠菌和克柔念珠菌因?yàn)閷?duì)氟康唑有不同程度的耐藥，治療時(shí)不應(yīng)首選氟康唑，而應(yīng)選擇伊曲康唑、伏立康唑，卡泊芬凈和兩性霉素B及其含脂質(zhì)體等。精選課件器官功能障礙與抗真菌治療ICU患者是IFI的高危人群，且往往都存在多器官功能障礙或衰竭，而臨床常用的抗真菌藥幾乎都有肝腎毒性及其它毒副作用。在抗真菌治療過(guò)程中，如何正確選擇和合理使用抗真菌藥物，盡可能避免或減少器官損害，是ICU醫(yī)生必須面對(duì)的難題。精選課件1、常用抗真菌藥物對(duì)器官功能的影響兩性霉素B：抗菌譜廣，臨床應(yīng)用廣泛，但毒副作用多。使用過(guò)程中常出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、嘔吐、靜脈炎、低鉀血癥及肝腎功能損害等毒性反應(yīng)。兩性霉素B含脂制劑：并發(fā)癥少，腎毒性明顯降低，肝毒性無(wú)明顯差異。其中兩性霉素B脂質(zhì)體的腎毒性及注射相關(guān)并發(fā)癥最少，但兩性霉素B膽固醇復(fù)合體的腎毒性發(fā)生率較高，寒戰(zhàn)、發(fā)熱等注射相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率也高于兩性霉素B脂質(zhì)體。精選課件幾乎所有唑類抗真菌藥都有肝臟毒性，但尚缺乏ICU患者使用唑類藥物發(fā)生肝功能損害的大規(guī)模臨床調(diào)查。氟康唑?qū)Ω文I功能的影響相對(duì)較小，是目前最常用的抗真菌藥。伊曲康唑?qū)Ω文I功能有一定影響，但腎毒性明顯低于兩性霉素B，引起肝損害多為膽汁淤積。對(duì)充血性心力衰竭或在伊曲康唑治療中出現(xiàn)心衰或癥狀加重的患者，應(yīng)重新評(píng)價(jià)使用該藥的必要性。與兩性霉素B相比，伏立康唑的肝腎毒性明顯減少，其肝毒性具有劑量依賴性。另外，應(yīng)用伏立康唑可出現(xiàn)短暫視覺(jué)障礙和幻覺(jué)，一般停藥后多可恢復(fù)。精選課件以卡泊芬凈、米卡芬凈為代表的棘白菌素類主要在肝臟代謝，可引起肝功能的異常，但腎毒性明顯低于兩性霉素B。米卡芬凈的不良反應(yīng)與卡泊芬凈類似，可導(dǎo)致血膽紅素增高，但幾乎不影響腎功能。推薦意見(jiàn)8：抗真菌藥物治療應(yīng)充分考慮基礎(chǔ)肝腎功能狀態(tài)以及藥物對(duì)肝腎功能的影響。(E級(jí))精選課件2、肝功能不全時(shí)藥物的選擇和劑量調(diào)整唑類藥物：密切監(jiān)測(cè)肝功能。轉(zhuǎn)氨酶輕度升高但無(wú)明顯肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，可在密切監(jiān)測(cè)肝功能的基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥；轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常5倍以上并出現(xiàn)肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮停藥。伊曲康唑：應(yīng)用于肝硬化患者時(shí)，其清除半衰期會(huì)延長(zhǎng)，應(yīng)考慮調(diào)整劑量。對(duì)轉(zhuǎn)氨酶明顯升高、有活動(dòng)性肝病或出現(xiàn)過(guò)藥物性肝損傷的患者應(yīng)慎用。精選課件伏立康唑：在輕度或中度的肝功能不全患者中，可在密切監(jiān)測(cè)肝功能的情況下使用，第一天負(fù)荷量不變，之后維持劑量減半。目前尚無(wú)伏立康唑應(yīng)用于嚴(yán)重肝功能障礙患者的研究?？ú捶覂簦涸谳p度肝功能障礙(Child-Pugh評(píng)分5～6)時(shí)不需減量，中度肝功能障礙(Child-Pugh評(píng)分7～9)時(shí)需減量至35mg/d。目前尚無(wú)重度肝功能障礙(Child-Pugh評(píng)分>9分)患者的用藥研究，若存在重度肝功能障礙應(yīng)考慮進(jìn)一步減量或停藥。精選課件3、腎功能不全時(shí)藥物的選擇和劑量調(diào)整氟康唑:80%由原型經(jīng)腎臟排出，肌酐清除率>50ml/min，不需調(diào)整，<50ml/min劑量減半。伊曲康唑：其賦形劑羥丙基-β-環(huán)糊精從腎臟代謝，故肌酐清除率<30ml/min時(shí)，不推薦靜脈給藥。口服液的生物利用度較膠囊有所提高，達(dá)53%以上，若患者腸道吸收功能尚可時(shí)可考慮改為口服用藥，空腹服用可提高生物利用度。精選課件伏立康唑：其賦形劑磺丁-β-環(huán)糊精鈉從腎臟代謝，故肌酐清除率<50ml/min時(shí)，不推薦靜脈給藥?？诜苿┥锢枚冗_(dá)95%以上，若患者腸道吸收功能尚可，可考慮改為口服用藥。卡泊芬凈：主要在肝臟代謝，腎功能障礙患者無(wú)需調(diào)整劑量。精選課件4、器官功能障礙時(shí)兩性霉素B的使用兩性霉素B：延長(zhǎng)輸注時(shí)間可減少腎毒性和相關(guān)寒戰(zhàn)、高熱等毒性反應(yīng)。24小時(shí)持續(xù)靜脈注射或延長(zhǎng)兩性霉素B的輸注時(shí)間，可增加耐受性，減少低鉀、低鎂血癥發(fā)生，降低腎毒性。價(jià)格便宜。推薦意見(jiàn)9：延長(zhǎng)兩性霉素B注射時(shí)間可增加患者對(duì)藥物的耐受性，減少腎毒性。(C級(jí))精選課件盡量避免合并應(yīng)用有肝腎毒性的藥物：非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類抗生素、造影劑、環(huán)孢霉素A、他克莫司等具有明顯的腎毒性，合用時(shí)可增加腎損害的危險(xiǎn)性。盡量避免與可能存在肝功能影響的藥物同時(shí)使用，以免增加肝細(xì)胞膜的通透性，出現(xiàn)肝臟損害。換藥：使用過(guò)程中出現(xiàn)腎臟基礎(chǔ)疾病惡化或血肌酐進(jìn)行性升高(血肌酐＞2.5mg/dL)；使用糖皮質(zhì)激素及抗組胺等藥物仍出現(xiàn)難以耐受的注射相關(guān)副作用；使用藥物總量＞500mg仍無(wú)效。精選課件使用兩性霉素B出現(xiàn)的腎功能損害，在停藥后數(shù)日至數(shù)月后可逐漸恢復(fù)，永久性的腎功能衰竭少見(jiàn)。腎毒性與給藥劑量呈正相關(guān)。腎功能損害大多發(fā)生在大劑量使用后(總劑量大于4g)。多項(xiàng)研究顯示，應(yīng)用不同劑量的兩性霉素B脂質(zhì)體治療IFI，療效并無(wú)顯著差異，但兩性霉素B脂質(zhì)體劑量越大，腎功能損害及低鉀血癥的發(fā)生率越高。一般認(rèn)為兩性霉素B脂質(zhì)體3～5mg/kg/d較為適宜，不宜進(jìn)一步增加用藥劑量。精選課件5、血液透析和血液濾過(guò)時(shí)抗真菌藥物劑量的調(diào)整藥代及藥動(dòng)影響因素復(fù)雜多樣：藥物分子量、分布容積、血漿蛋白結(jié)合率、篩過(guò)系數(shù)、室間轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)和藥物代謝途徑(經(jīng)腎臟清除的比例)、超濾率等。藥物分子量越小、血漿蛋白結(jié)合率越低，則血液透析和血液濾過(guò)時(shí)清除越多；若藥物篩過(guò)系數(shù)低，則血液透析和血液濾過(guò)時(shí)清除較少精選課件兩性霉素B含脂制劑：蛋白結(jié)合率高，不需調(diào)整劑量。氟康唑：蛋白結(jié)合率低，血液透析和血液濾過(guò)時(shí)能夠清除，每次透析后常規(guī)劑量給藥一次。伊曲康唑：蛋白結(jié)合率99%，血液透析不影響靜脈或口服伊曲康唑的半衰期和清除率，但β-環(huán)糊精可以經(jīng)血液透析清除，故血液透析時(shí)伊曲康唑給藥劑量不變，只需在血液透析前給藥，以便清除β-環(huán)糊精。伏立康唑:主要在肝臟代謝，不需調(diào)整劑量?？ú捶覂?主要在肝臟代謝，不需調(diào)整劑量。精選課件

CVVH、CVVHD及CVVHDF時(shí)抗真菌藥物劑量調(diào)整藥物名稱CVVHCVVHD或CVVHDFIHD氟康唑200～400mgq24h400～800mgq24h每次血透后給藥一次伏立康唑4mg/kgpoq1