吸入療法在慢阻肺中的應(yīng)用

吸入療法在慢阻肺中的應(yīng)用第1頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四吸入療法的優(yōu)勢(shì)直接作用藥物劑量小全身副作用小吸入療法迅速發(fā)揮作用全身副作用小系統(tǒng)吸收率低治療價(jià)格更低減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)第2頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四吸入療法氣霧吸入干粉吸入霧化吸入第3頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四吸入療法：氣霧吸入第4頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四吸入療法：干粉吸入ICSLABALAMAICS+LABAICS+LABANEWLABA第5頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四吸入療法：干粉吸入的將來NEWICS+LABA:氟替卡松/維蘭特羅美國(guó)歐盟批準(zhǔn)進(jìn)入2014指南LABA+LAMA：維蘭特羅/蕪地溴銨美國(guó)批準(zhǔn)福莫特羅/阿地溴銨歐盟提交注冊(cè)申請(qǐng)茚達(dá)特羅/格隆溴銨歐盟日本上市ICS+LAMA?ICS+LABA+LAMA：布地奈德/福莫特羅/格隆溴銨已生產(chǎn)第6頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四吸入療法：霧化吸入第7頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四如何選擇：怎么吸？吸什么？第8頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四如何選擇？第9頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四氣道炎癥是核心氣道炎癥是COPD發(fā)病機(jī)制的核心BarnesPJ.

JClinInvest.

2008November3;

118(11):3546–3556O'DonnellR,etal.Thorax.2006May;61(5):448–454.煙草煙霧及其他刺激小氣道纖維化肺泡壁破壞（肺氣腫）黏液分泌增加單核細(xì)胞中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞纖維母細(xì)胞蛋白酶中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶MMP-9COPD發(fā)病機(jī)制：第10頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四氣道阻塞是COPD的主要病理學(xué)改變之一HoggJC,etal.AnnuRevPathol.2009;4:435-59.正常的小氣道（作為對(duì)照）氣道管腔內(nèi)部分充滿了含有少量上皮細(xì)胞的黏液栓氣道伴有活動(dòng)性炎癥過程，滲出液進(jìn)入氣道管腔內(nèi)細(xì)支氣管周圍空間被填塞，導(dǎo)致氣道管腔狹窄第11頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四針對(duì)COPD發(fā)病核心和主要病理學(xué)改變BarnesPJ.JAllergyClinImmunol.1998Oct;102(4Pt1):531-8.JohnsonM,etal.Chest.

2001;120(1):258-270.

抗炎擴(kuò)張支氣管第12頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四改良英國(guó)MRC呼吸困難指數(shù)(mMRC)0級(jí)－我僅在費(fèi)力運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)呼吸困難1級(jí)－我平地快步行走或步行爬小坡時(shí)出現(xiàn)氣短2級(jí)－我由于氣短,平地行走時(shí)比同齡人慢或者需要停下來休息3級(jí)－我在平地行走100米左右或數(shù)分鐘后需要停下來喘氣4級(jí)－我因嚴(yán)重呼吸困難以至于不能離開家,或在穿衣服、脫衣服時(shí)出現(xiàn)呼吸困難評(píng)估癥狀第13頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四穩(wěn)定期COPD嚴(yán)重程度分級(jí)<30%30%≤~<50%50%≤~﹤80%80%≤FEV1占預(yù)計(jì)值%<70%<70%<70%<70%FEV1/FVC有有有有病史及表現(xiàn)IV級(jí)（極重度）III級(jí)（重度）II級(jí)（中度）I級(jí)（輕度）分級(jí)第14頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四風(fēng)險(xiǎn)氣流受限GOLD分級(jí)CDAB12342次或以上10風(fēng)險(xiǎn)急性加重史mMRC0-1mMRC2+癥狀（mMRC或CAT評(píng)分）綜合評(píng)估Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2011.P15首先評(píng)估癥狀：mMRC0-1：較少癥狀(AorC)mMRC>2:較多癥狀(BorD)。然后評(píng)估急性加重風(fēng)險(xiǎn)(2種方法)：FEV1≥50%而且只有0或1次急性加重/年：低風(fēng)險(xiǎn)(AorB)FEV1＜50%或者≥2次急性加重/年：高風(fēng)險(xiǎn)(CorD)以風(fēng)險(xiǎn)最高的結(jié)果為準(zhǔn)第15頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四COPD穩(wěn)定期的吸入治療GlobalStrategyforDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.2013中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2013;36(4):255-264...ICS/LABA能改善癥狀和肺功能，提高生命質(zhì)量，減少急性加重頻率2——中國(guó)COPD診治指南2013ICS/LABA是GOLD分級(jí)中C級(jí)和D級(jí)患者的一線選擇1

——GOLD2013急性加重/年>210mMRC0-1CAT<10GOLD4mMRC>

2CAT>

10GOLD3GOLD2GOLD1ICS+LABA或LAMAICS+LABA和/或

LAMASAMAprn或SABAprnLABA或LAMAABCD第16頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四COPD穩(wěn)定期的吸入治療A組：SABA或SAMAPRN沙丁胺醇?xì)忪F劑異丙托溴銨氣霧劑B組：LABA或LAMA沙美特羅福莫特羅或噻托溴銨粉吸入劑C組：ICS/LABA或LAMA信必可VS舒利迭D組：ICS/LABA和/或LAMA+噻托溴銨粉吸入劑第17頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四COPD患者理想的ICS/LABA起效快作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)副作用少價(jià)格便宜第18頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ICS的藥理作用第19頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四常見ICS的化學(xué)結(jié)構(gòu)BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41Hochhaus

G,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol2007;98(Suppl2):S7–S15所有糖皮質(zhì)激素均含21個(gè)碳原子的基本甾核1C21位游離羥基布地奈德(BUD)16α、17α位親脂性乙?；鶊F(tuán)1二丙酸倍氯米松(BDP)丙酸氟替卡松(FP)糠酸莫米他松(MF)第20頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四結(jié)構(gòu)小不同，作用大不同

布地奈德獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)奠定了其藥理學(xué)特性BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41高氣道選擇性全身效應(yīng)低16α/17α位親脂性乙?；鶊F(tuán)高受體親和力高氣道滯留率肝臟首過效應(yīng)強(qiáng)長(zhǎng)效抗炎C21位游離羥基獨(dú)特的酯化作用，延長(zhǎng)在氣道的滯留時(shí)間易于穿透黏液層保留水溶性第21頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四吸入性糖皮質(zhì)激素的脂溶性和水溶性BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41布地奈德氟替卡松莫米他松環(huán)索奈德水溶性（μg/mL)14<0.1<0.1<0.1脂溶性，logk’(0)2.63.12.93.2相對(duì)脂溶性，K’(0)BUD=113.22.04.0第22頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四布地奈德平衡的脂水溶性，

易于穿過黏液層，減少被黏液纖毛清除。BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41布地奈德第23頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四在COPD患者中，與氟替卡松相比，

布地奈德較少被黏液纖毛清除DalbyC,etal.RespirRes.2009;10(1):104.一項(xiàng)多中心的隨機(jī)、雙盲、雙模擬、雙通道交叉研究，導(dǎo)入期后入組了28例COPD患者（平均FEV1為37.4%正常值），給予單劑量的布地奈德/福莫特羅400/12μg或氟替卡松/沙美特羅500/50μg，收集給藥后超過6小時(shí)的自發(fā)產(chǎn)生的痰，4-14天后經(jīng)過洗脫期后交叉。痰中的藥物暴露量（%估計(jì)的肺沉積劑量）0123456給藥后時(shí)間（%）0123456氟替卡松布地奈德比值5.21P=0.006第24頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四①一部分布地奈德與糖皮質(zhì)激素（GCS）受體結(jié)合發(fā)揮抗炎作用②未與GCS受體作用的布地奈德發(fā)生酯化作用，生成酯化布地奈德③無活性的酯化布地奈德在細(xì)胞內(nèi)形成“布地奈德”池④酯化布地奈德在酯酶的作用下緩慢釋放出布地奈德，再與GCS受體結(jié)合，發(fā)揮抗炎作用布地奈德獨(dú)特的酯化作用BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41第25頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四布地奈德在氣道中的滯留時(shí)間更長(zhǎng)MILLER-LARSSONA,etal.DrugMetabDispos1998;26(7):623-630將3H標(biāo)記的不同激素溶液通過吸入的方式進(jìn)入大鼠氣道，在不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)放射活性氟替卡松倍氯米松10-120分鐘2小時(shí)6小時(shí)吸入后時(shí)間10組織內(nèi)放射活性(pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%布地奈德氣管和主支氣管第26頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四布地奈德布地奈德氟替卡松布地奈德ICS的藥理學(xué)特性與全身效應(yīng)密切相關(guān)布地奈德的酯化作用在肌肉組織中很少，血漿中沒有未酯化的布地奈德在體內(nèi)的分布容積低(180-300L)血漿半衰期短

(2.3-4.5小時(shí))氟替卡松在目標(biāo)部位和全身的脂溶性一樣，故在全身循環(huán)中氟替卡松的脂溶性大于布地奈德，導(dǎo)致：分布容積更大(260-860L)血漿半衰期更長(zhǎng)(3.1-14.4小時(shí))BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41第27頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四布地奈德重復(fù)給藥在組織或全身中均

不會(huì)發(fā)生藥物蓄積250200150100500藥物量(μg)250200150100500AavAav0122436486072849610801224364860728496108第一劑給藥后時(shí)間(小時(shí))第一劑給藥后時(shí)間(小時(shí))組織血漿組織血漿K?llénA,etal.JPharmacokinetPharmacodyn2003;30:239-256;Dataonfile與之相反，氟替卡松有很長(zhǎng)的半衰期（長(zhǎng)達(dá)14小時(shí)）,且組織分布高，重復(fù)給藥會(huì)在組織中累積布地奈德比氟替卡松半衰期短，且組織分布低，重復(fù)給藥其藥代動(dòng)力學(xué)無顯著改變，因此無論在組織中還是血漿中不會(huì)累積。Aav=體內(nèi)平均藥物量第28頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四布地奈德的優(yōu)勢(shì)布地奈德良好的抗炎作用血漿半衰期短分布容積小盡量少的全身效應(yīng)長(zhǎng)效抗炎高氣道選擇性較少被黏液纖毛清除第29頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四LABA的藥理作用第30頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四β2受體激動(dòng)劑的發(fā)展DiamantZ,etal.RespirMed.2007Mar;101(3):378-88.190019602000腎上腺素異丙腎上腺素沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅腎上腺素異丙腎上腺素沙丁胺醇沙美特羅福莫特羅特異性α/β激動(dòng)劑β1和β2激動(dòng)劑選擇性β2激動(dòng)劑選擇性β2激動(dòng)劑選擇性β2激動(dòng)劑起效速度快速起效快速起效快速起效起效慢快速起效作用時(shí)間短效短效短效長(zhǎng)效長(zhǎng)效選擇性快速長(zhǎng)效第31頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四常見β2受體激動(dòng)劑的藥理學(xué)特性沙丁胺醇：短側(cè)鏈福莫特羅：中等長(zhǎng)側(cè)鏈沙美特羅：長(zhǎng)側(cè)鏈高度親水性適中的親水和親脂性高度親脂性LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11第32頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四適中的親水性和親脂性

使福莫特羅能夠快速起效、同時(shí)具有長(zhǎng)效作用適中的親水性使得足夠的福莫特羅存在于細(xì)胞外的水樣層，從而快速與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，迅速發(fā)揮支氣管擴(kuò)張作用適中的親脂性使得福莫特羅可進(jìn)入和停留在細(xì)胞膜脂質(zhì)層內(nèi)，緩慢釋放，激活受體，延長(zhǎng)作用時(shí)間LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11;Dataonfile彌散微動(dòng)力理論水相細(xì)胞膜上的β2受體細(xì)胞內(nèi)沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅脂溶性低適中高起效速度快快慢作用時(shí)間短長(zhǎng)長(zhǎng)第33頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四常見β2受體激動(dòng)劑的藥理學(xué)和臨床特性沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅受體親和力高高高起效速度快快慢支氣管舒張作用的持續(xù)時(shí)間短長(zhǎng)長(zhǎng)激動(dòng)劑活性完全激動(dòng)劑完全激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑親脂性低中高長(zhǎng)效速效量效LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11第34頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四福莫特羅快速起效，與沙丁胺醇相似CazzolaM,etal.PulmPharmacolTher.2001;14(1):41-5.一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究，入組了16例穩(wěn)定性COPD患者，隨機(jī)分組接受福莫特羅18μg、9μg、沙丁胺醇pMDI800μg、400μg或安慰劑治療，評(píng)估給藥后的FEV1。.速效用藥后時(shí)間(分鐘)福莫特羅18μg安慰劑沙丁胺醇pMDI

800μg沙丁胺醇pMDI

400μg平均FEV1

(L)1.81.71.61.560036481224第35頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四福莫特羅持續(xù)改善肺功能長(zhǎng)達(dá)12小時(shí)DahlR,etal.AmJRespirCritCareMed.2001Sep1;164(5):778-84一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組研究，入組了780例COPD患者，在2周導(dǎo)入期后被隨機(jī)分組接受福莫特羅24μg、12μgbid、異丙托溴胺40μg4次/d或安慰劑治療，評(píng)估給藥后的FEV1。長(zhǎng)效

福莫特羅24μg(n=192)

安慰劑(n=200)+*最后1天+*+*++++*+*+*+*+*+*+**平均FEV1

(L)用藥后時(shí)間(小時(shí))1.71.61.51.41.31.21.1120681024*福莫特羅與異丙托溴銨相比：P<0.05+福莫特羅與安慰劑相比：P<0.05異丙托溴銨(n=194)第36頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四福莫特羅具有量效關(guān)系PalmqvistM,etal.AmJRespirCritCareMed.1999Jul;160(1):244-9.一項(xiàng)雙盲、交叉安慰劑對(duì)照研究，入組了15例18-70歲的哮喘患者，評(píng)估福莫特羅和沙美特羅在不同劑量下對(duì)醋甲膽堿介導(dǎo)的支氣管收縮的影響。量效雙倍劑量醋甲膽堿12345福莫特羅DPI120μg沙美特羅DPI500μg福莫特羅DPI12μg沙美特羅DPI50μg福莫特羅DPI60μg沙美特羅DPI250μg福莫特羅DPI沙美特羅DPIP=0.70P=0.0021P=0.00010第37頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四福莫特羅：三“效”一體長(zhǎng)效速效量效安全性如何第38頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四福莫特羅全身效應(yīng)短暫吸入福莫特羅以后肺部效應(yīng)和全身效應(yīng)示意圖1.PalmqvistM,etal.EurRespirJ1997;10:2484-24892.BorgstromL,etal.AmJRespirCritCareMed1996;153:1636–16403.TottermanKJ,etal.EurRespirJ1998;12:573-579.4.RosenborgJ,etal.EurJClinPhamacol2000;56:363-370a：吸入性福莫特羅作用時(shí)間長(zhǎng)（12小時(shí)）b：典型吸入性短效β2激動(dòng)劑一般作用時(shí)間為4-6小時(shí)c和d：兩個(gè)研究已經(jīng)證明，福莫特羅在高劑量時(shí)全身效應(yīng)時(shí)間短，與傳統(tǒng)的吸入性β2激動(dòng)劑相似，在治療劑量時(shí)，其全身效應(yīng)一般很小以致無法測(cè)量第39頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四福莫特羅的安全性數(shù)據(jù)：

不隨日治療劑量增加而提高嚴(yán)重不良事件SearsMRetal.EurRespirJ.2009Jan;33(1):21-32.該薈萃分析匯總了64項(xiàng)為期3-12個(gè)月涉及福莫特羅的隨機(jī)、對(duì)照、平行組哮喘試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其中49,906例接受福莫特羅治療的患者，18,098例非福莫特羅治療的患者。嚴(yán)重不良事件：基于國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)推薦進(jìn)行定義第40頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四協(xié)同作用第41頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四布地奈德和福莫特羅具有協(xié)同作用BarnesPJ.EurRespirJ.2007;29:587–95.信必可?ICS（布地奈德）LABA（福莫特羅）糖皮質(zhì)激素受體抗炎作用√√支氣管擴(kuò)張⊕⊕↑糖皮質(zhì)及激素受體易位↑與激素反應(yīng)元件結(jié)合↑抗炎效應(yīng)↑β2受體表達(dá)↑β2受體偶合↓因β2受體下調(diào)導(dǎo)致的β激動(dòng)劑耐受性第42頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期四布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用更多臨床獲益SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;21:74–81CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;22:912-919PartridgeMR,etal.TherAdvRespirDis2009;3(4):1-11.WelteTetal.AmJRespirCritCareMed2009;180:741–750WorthH,etal.RespirMedi2010;104;1450-1459SinDDetal.Lancet2009;374:712–719.SzafranskiW,etal.1CalverleyPM,etal.2SPEED研究3CLIMB研究4CODEX研究5快速改善肺功能信必可?（布地奈德/福莫特羅）SzafranskiW,etal.1CalverleyPM,etal.2SPEED研究3CLIMB研究4改善癥狀減少急性加重風(fēng)險(xiǎn)SzafranskiW,eta