全球新藥研發(fā)回顧及中國醫(yī)藥產品國際化路徑探討

全球新藥研發(fā)回顧及中國醫(yī)藥產品國際化路徑探討新天域資本朱迅2013.11.01武漢主要內容一、概述二、人類藥物發(fā)現的歷史及規(guī)律三、國際制藥行業(yè)的變化及應對四、中國醫(yī)藥公司的發(fā)展路徑

一、概述

醫(yī)藥產業(yè)鏈醫(yī)藥企業(yè)技術競爭地位醫(yī)藥企業(yè)品種從何而來？醫(yī)藥產業(yè)鏈

R&D----Manufacture----Market研發(fā)----生產制造----銷售…

…

生物醫(yī)藥企業(yè)的核心競爭力：技術開發(fā)實力—產品線市場控制能力—品牌新產品研發(fā)是生物醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展的火車頭醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展競爭戰(zhàn)略的類型

成本領先型技術領先型差異化型集中化型綜合化型等。醫(yī)藥企業(yè)技術競爭地位技術競爭地位決定制藥公司能否持續(xù)發(fā)展技術競爭地位可分為五個層次：主導地位：以開發(fā)新化合物新藥為主；優(yōu)勢地位：以開發(fā)衍生物、修飾物為主；有利地位：以開發(fā)新劑型、新適應癥為主；守得住地位：提升工藝水平，降低成本；劣勢地位：考慮向相關行業(yè)拓展或選擇退出。世界醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展的趨勢醫(yī)藥高新技術領域競爭日趨激烈

焦點：人才、技術、專利、新品種目的：增加企業(yè)核心競爭力——技術開發(fā)實力及市場控制能力專利依賴性—專利壟斷性NoPatents,NoDrugs沒有專利，沒有藥物知識無國界，技術有門檻，專利可獨享一場沒有硝煙的較量創(chuàng)新藥物及技術從何而來？？

醫(yī)藥企業(yè)品種從何而來？仿？創(chuàng)？買？新化學實體（newchemicalentities,NCEs）新分子實體（newmolecularentities,NMEs）新生物實體（newbiologicalentities,NBEs）巨大的需求-----如何尋找切入點？？藥品研發(fā)流程醫(yī)藥產品獲取長周期、高投入、高風險的行業(yè)目前全球使用中的藥品越4000余種，涵蓋多數常見并及多發(fā)病療效肯定。對新藥安全性及療效的要求提高；這些藥品，尤其是那些大銷量的治療藥都是以有確鑿科學依據的疾病為對象的，但如今新藥開發(fā)面對的大都是疑難雜癥，發(fā)病機理十分復雜，且大部分至今沒有明確答案；法規(guī)對臨床試驗的嚴格監(jiān)管也使得新藥開發(fā)的難度進一步增加；

大量藥品召回，如羅非考昔rofecoxib(vioxx;默克),西立伐他汀cerivastatin(baycol;拜耳),曲格列酮troglitazone(Rezulin)

及西沙比利cisapride(Propulsid;楊森)等……二、人類藥物發(fā)現的歷史及規(guī)律

藥物發(fā)現的歷史美國新藥研發(fā)60年回顧我國新藥研發(fā)的興起及現狀藥物發(fā)現的歷史沿革（1）

現代醫(yī)學之前時代----替代醫(yī)學（alternativemedicine）

嘗（個人）現代醫(yī)學時代（1880—1940）----簡單實驗醫(yī)學試驗（黑箱）（幾個人）青霉素：

1928年，英國細菌學家弗萊明的偶然發(fā)現

1935年，牛津大學生物化學家錢恩對青霉素分離、純化，使其抗菌力提高了幾千倍；物理學家弗羅里開展動物試驗，證實了青霉素的功效。

三人于1945年共同獲得諾貝爾醫(yī)學和生理學獎。

藥物發(fā)現的歷史沿革（2）

分子醫(yī)學時代（1950---）----綜合實驗醫(yī)學研究組建立及靶點確認IND申請NDAⅠ期臨床耐受性Ⅱ期

藥效申請上市臨床前研究臨床研究藥物發(fā)現流程

藥物發(fā)現的歷史沿革（3）

后分子醫(yī)學時代（2010---）整合科學（Integrative）18精選課件美國新藥研發(fā)60年回顧處方藥使用者費用法案(PDUFA)制定后的第四年即1996年有51種新藥被批準自1950年以來，美國共批準了1222種新分子實體精選課件已批準的1222種新分子實體的制藥公司的特征1950年以來僅有261家(6%)曾經注冊了一種以上的新藥，其中也僅有32家(12%)一直幸存。剩下的229家(88%)制藥公司已經破產、被合并或被收購。在這261家制藥公司中，目前僅剩下105家，有137家已經參與重大并購案而消失，19家破產。有32家公司在此期間一直屹立不倒，表明的確有不敗的秘訣21家制藥公司生產了自1950年以來批準NME的半數，這些公司的半數已經不復存在前30年與后30年獲批的NME幾乎一樣多默克是最高產的公司（56種），其次是禮來及羅氏（分別得到51種及50種）。很多大制藥公司被認為每年需要產出2-3個新藥才能適應他們的發(fā)展，但沒有任何一個制藥公司的新藥產出能達到這一水平。三條曲線幾乎都是直線，這表明這些公司在幾乎60年的時間里是以恒定速率進行新藥創(chuàng)新的。那些主要依賴并購重組的公司的NME創(chuàng)新進程并不高于那些沒并購的公司，也說明盡管并購重組可馬上獲得部分品種，但并不是有效促進新藥創(chuàng)新的方法。自從20世紀80年代早期，大公司的新藥占有率已經從75%（1950年以來的平均水平）下降到35%。小制藥公司擁有的新藥數量幾乎翻了三倍，從23%增長到接近70%。從2004年以來，小公司一直趕超了大公司。新藥占有量的期望值也一直遵循這種規(guī)律。我國新藥研發(fā)的興起及現狀

青蒿素：1964年，“523”的瘧疾防治藥物研究項目正式展開。1969年，屠呦呦以中醫(yī)研究院科研組組長的身份加入523項目。在查閱大量出現頻率較高的抗瘧中草藥及方劑后，發(fā)現青蒿提取物有明顯的抗瘧效果，對鼠瘧原蟲曾有過60%~80%的抑制率。新藥1975研制成功，并于1979年通過全國鑒定。1983年，財政部專門拿出200萬元經費，讓有關單位按照世界衛(wèi)生組織的標準重新展開規(guī)范的研究。2011年，屠呦呦獲得拉斯克獎按計劃仿制化藥：化工部門疫苗及血液制品：衛(wèi)生部6大生物制品所中成藥：延續(xù)歷史地方標準----國家標準（03年后）

2005至2011年藥品注冊申請數量變化趨勢圖注：以上數據以受理號計；補充申請包括境內、境外的補充申請。由畸形業(yè)態(tài)向規(guī)范業(yè)態(tài)轉移的巨大機會美國—最大的現存藥品市場（銷售額）中國—最快的藥品增量市場（銷售額/消耗量）美國—醫(yī)藥法規(guī)最規(guī)范的市場中國—醫(yī)藥法規(guī)改變最快的市場國內市場培育成熟，進軍國際市場的機會精選課件三、醫(yī)藥行業(yè)的變化及應對

國際大的制藥公司面臨的境況國際大的制藥公司的應對策略中國制藥公司的應對策略精選課件國際大的制藥公司面臨的境況---天花板效應重磅藥物專利過期（2000以來，已有1300億美元藥品專利過期，從2012年1月1日起至2016年12月31日的5年間，全球還將有多達631個專利藥到期。涉及金額2550億美元，在全球最暢銷處方藥Top20中，18個名列其中（全球年銷售額就高達1420億美元）研發(fā)產品難達預期規(guī)范市場擴容減速“國民”支付負擔加劇……精選課件新藥研發(fā)近幾十年

流程未變----內涵變化藥物靶標---先導化合物*---安全性/毒理---臨床療效

targetsleadssafety/toxityefficacy更好更可控低毒高效*NCE(NewChemicalEntity)NME（NewMolecularEntity)NBE（NewBiologicalEntity)

藥品研發(fā)流程

新藥研發(fā)面臨的嚴峻挑戰(zhàn)？？新科學進步新技術進展更先進的手段更多的藥物靶標更好的發(fā)現先導化合物的機會研發(fā)費用在持續(xù)增加創(chuàng)新藥物發(fā)現在逐漸減少

新藥研發(fā)面臨的具體問題

時間資金法規(guī)新靶標高素質人才股東回報>99%失敗需求專利保護…

…新藥研發(fā)的基本狀況Thetargetuniverse精選課件2010年，全球僅有21只新藥推向市場，是1997年以來的最低值Willwegetreturnfromourinvestmentintechnology?NMEasmeasureofinnovationIncludesbiotechinvestmentintoemergingtechnology精選課件2012年藥物研發(fā)中5大失敗的III期臨床試驗

----昂貴的警示，高風險新藥研發(fā)策略存在致命缺陷

百時美施貴寶--

BMS-094（HCV核苷酸NS5B聚合酶抑制劑，針對丙型肝炎）：在以25億美元將Inhibitex收購7個月后，8月1日停止繼續(xù)進行試驗研究。在2012年第三季度已造成的經濟損失大約在17億美元左右。輝瑞/強生–

Bapineuzumab（抗β-淀粉樣蛋白單抗，阿茲海默病）：該藥試圖在錯誤的疾病階段緩解病情，這種治療幾乎沒有機會修復已經形成的損傷。8月宣布III期臨床失敗并終止該項目。禮來–Solanezumab（阿茲海默病）：禮來8月24日宣布，Solanezumab在治療輕至中度阿爾茨海默氏癥患者的實驗中，在認知和功能兩個方面均未達到主要終點。就在宣布solanezumab失敗后沒幾天，禮來又宣布終止pomaglumetadmethionil在精神分裂癥上的第三階段試驗。數周之內，禮來就撤銷了5項處在最后階段的藥物。羅氏–Dalcetrapib（

增加HDL）：5月7日宣布研發(fā)失敗，好消息是它沒有使人喪命，壞消息就是它沒用。06年，輝瑞在相同領域也有一個慘重失敗藥物torcetrapib。這些項目的失敗,也突出了研發(fā)新的心血管藥物以改善標準他汀類藥物治療所面臨的巨大挑戰(zhàn)。阿斯利康–TC-5214（煙堿通道調節(jié)器，治療重度憂郁癥）：抗抑郁藥物以臨床試驗困難而著稱。通常會進行一連串的III期試驗，希望能夠從中得到一兩項有利可圖的數據。阿斯利康連同Targacept公司共進行了四次試驗，次次失敗。09年，阿斯利康與Targacept達成協議，獲得本品的全球研發(fā)及銷售推廣權，交易總價為12.4億美元。TC-5214失敗導致CEODavidBrennan辭職。在TC-5214之前抗抑郁藥物研發(fā)已經有了許多的失敗。國際大的制藥公司的應對策略模式變革買現金流及產品（并購）產品多樣化：（Generics、Biosimilars、OrphanDrugs)進入新興市場—（中國的機會）進入生物制藥領域（抗體-疫苗-蛋白）研發(fā)模式變化……國家層面：安全、有效、低價藥品精選課件大公司研發(fā)策略的改變

自主創(chuàng)新：

“養(yǎng)雞下蛋”----研制-開發(fā)-市場一條龍傳統經營策略獲得性創(chuàng)新：

“借雞下蛋”----研究任務委托給專業(yè)化藥物研發(fā)公司兼并性創(chuàng)新：

“買雞下蛋”----哪個研發(fā)型公司產品好，就將其人員、技術、品種一起購并虛擬性創(chuàng)新：

VC+IP+CRO集中創(chuàng)新----分散創(chuàng)新突破性創(chuàng)新----邊緣創(chuàng)新研發(fā)模式的變化中國醫(yī)藥公司的應對策略向內：降低成本，開辟低端向內：產業(yè)鏈整合，模式創(chuàng)新向內：細分領域細耕或多元化經營向外：兼并重組，規(guī)模發(fā)展向外：制造升級，OEM進入國際規(guī)范市場向外：研發(fā)升級，自主產品進入國際規(guī)范市場降低成本兼并重組升級研發(fā)塑造品牌創(chuàng)新模式突破海外如何突破–出路在何方？？醫(yī)藥企業(yè)的發(fā)展路徑四、對中國產品國際化的路徑探討

1、對出路的思考2、對目標的思考3、對路徑的思考4、對獲得品種的思考精選課件1、對出路的思考出路（1）？？--位置？？出路（2）？？--方式？？出路（3）？？--目標？？出路（4）？？--死路？422、對目標的思考APIOEMGeneric/biosimilarsCRO/biotech(R&Dcenter)NME—Bigpharma……433、對方式（路徑）的思考Startup收購/兼并：合作：OEM制造……避免死路餓死？撐死？擠死？累死？燒死？……?444、對獲得品種的思考基本理念投資醫(yī)藥品種的關鍵點45投資方審評方研發(fā)方法規(guī)政府/社會發(fā)明者醫(yī)務工作者患者財務分析股東管理者投資者站在對方的角度評價采用對方的思維決策

精選課件合作是永恒的主題資本的合作

政府—院所—Pre-VC—VC/PE—企業(yè)--…

…學科的合作

生命科學—化學—藥學—臨床醫(yī)學--…

…項目和產品的合作院所—企業(yè)—CRO--…

…

技術-資本-營銷的攜手商品化占領市場技術可行性投資原始資金*擴充資金IPO公開募股利潤回報創(chuàng)意技術可行性原型/擴大工藝發(fā)展投產市場調研前期可行性商業(yè)計劃實施營銷策略營銷計劃7至12年科技營銷融資發(fā)明轉化可行性營銷計劃

被收購/合作項目成熟度精選課件醫(yī)藥企業(yè)品種從何而來？仿？買？創(chuàng)？投資醫(yī)藥新品種的關鍵點分析找到評價談成做好找到項目大學/研究所科學家與科學家的接觸專利查詢技術轉移機構學術會議商業(yè)展會非保密資料……評價項目科學基礎分析:合理性？成熟度？可行性？法規(guī)考慮:能被FDA（SFDA）通過嗎?需求分析:公司確實需要該技術嗎？與已有或競爭對手具有技術的比較優(yōu)勢？市場潛力？IP分析:專利的內涵?保護程度?為什么買？適應性分析:該技術是否與項目配套？資源分析：人力資源？財務資源？市場資源？…

…精選課件新藥項目評價的關鍵點精選課件藥物靶分子藥靶是藥物創(chuàng)新的源頭已有505個藥靶用于藥物篩選預期有3000-10000個藥靶精選課件

Thedifferingconstituencieswithacurrentorfuturestakeintargetselection,andtheiroverlap.精選課件新藥靶

Growthfactors/receptorsSignaltransductionsystemsGenetranscriptionfactorsCellcyclecheckpointsAngiogenesis

…

…精選課件

NEWTARGETSFOR

CancersInfectiveDiseasesAutoimmuneDiseasesAllergicDiseases……精選課件靶點成熟度？舊靶點---新靶點已有藥物---尚無藥物靶點作用單一---靶點作用復雜靶點作用在上游---靶點作用在下游…

…舉例：精選課件先導化合物化學合成生物發(fā)酵基因工程天然產物…

…精選課件精選課件BiotechMedicinesinDevelopment（1989-2011）FDA

1989939598000204060811Total

Genetherapy---11738251623463850254Antisense/RNAi------599914201623/13118Celltherapy---------20161311212364168Growthfactors25263036292117241510233IFNs12111112121110181620133mAb255071745975761601923001082Recproteins10122225333232436678353Vaccines13204077989890622232981019Others10233859889651714445525Total951432343503693713244656339013885精選課件毒理/藥效體外實驗—體內實驗細胞模型—動物模型生物標記、臨