妊娠期抗生素的合理應(yīng)用課件

妊娠期抗生素的合理應(yīng)用

妊娠期母體患各種感染性疾病時(shí)，如合理應(yīng)用抗菌藥物，既能有效治療感染性疾病，又不致于對(duì)胎兒造成不良影響，是每個(gè)臨床醫(yī)師都必須面臨的重要課題。這就要求每個(gè)臨床醫(yī)師既要掌握每類抗菌藥物的抗菌原理、抗菌譜、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、用量、臨床適應(yīng)癥、不良反應(yīng)，又要掌握這些藥物對(duì)胎兒有無(wú)影響及影響的程度、時(shí)期。已知藥物致畸的危險(xiǎn)期為妊娠最初3個(gè)月內(nèi)，以后藥物對(duì)胎兒的影響主要是生長(zhǎng)遲緩及造成功能低下。故孕婦患各種感染性疾病時(shí)，應(yīng)選用抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣、不良反應(yīng)少的抗菌藥物。(2)孕婦循環(huán)血量在6～8周時(shí)開始增加，至妊娠32～34周時(shí)，循環(huán)血量約增加30%～45%，其中血漿約增加1000ml，出現(xiàn)血液稀釋，血漿蛋白相對(duì)減少，使抗菌藥物分布容積增加，與血漿蛋白的結(jié)合減少，孕婦血藥濃度降低；（3）妊娠期肝臟負(fù)擔(dān)加重，容易發(fā)生肝損害，應(yīng)避免使用有肝毒性的抗菌藥物;藥物達(dá)高峰時(shí)間延長(zhǎng)，峰值降低；（2）（4）妊娠時(shí)由于孕婦及胎兒代謝產(chǎn)物增多，腎臟負(fù)擔(dān)加重，腎血流量（RPF）增加35%及腎小球?yàn)V過(guò)率增加50%，使主要經(jīng)過(guò)腎臟清除的抗菌藥物（如青霉素、頭孢菌素類及氨基糖甙類）排泄加快，藥物半衰期縮短，血藥峰濃度降低；（5）大多數(shù)抗菌藥物能以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式通過(guò)胎盤屏障轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入胎兒血循環(huán)，胎盤對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度取決于藥物的分子質(zhì)量大小，藥物親脂性、蛋白結(jié)合率、電離狀態(tài)、胎盤絨毛表面積等，如抗菌藥物分子質(zhì)量小，親脂性強(qiáng)，蛋白結(jié)合率低，胎盤絨毛面積大，則該藥物通過(guò)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至胎血循環(huán)，使母體血藥峰濃度降低。鑒于抗菌藥物在孕婦體內(nèi)的上述藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，妊娠期選擇抗菌藥物的劑量應(yīng)略高于未孕時(shí)的劑量。2胎兒體內(nèi)抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)抗菌藥物容易通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)到達(dá)胎兒各個(gè)器官，由于母體個(gè)體差異及藥物的理化性質(zhì)不同，進(jìn)入胎兒各器官的抗菌藥物濃度也不同，有研究表明，腎臟濃度最高，其次是肝臟。胎兒體內(nèi)抗菌藥物的代謝主要在肝臟進(jìn)行，由于胎兒肝臟尚未發(fā)育成熟，其中細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)功能不足，又缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，胎肝對(duì)抗菌藥物的生物轉(zhuǎn)化功能不完善，對(duì)藥物的解毒功能不足，濾過(guò)率低，腎小管容積相對(duì)不足，排泄功能低下，亦可造成抗菌藥物在胎兒體內(nèi)排泄延緩，導(dǎo)致藥物蓄積中毒，但胎兒排泄體內(nèi)抗菌藥物的主要途徑還是經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至母體，排出體外。了解胎兒體內(nèi)抗菌藥物的藥動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，有助于正確選用抗菌藥物，減少圍生兒藥源性疾病的發(fā)生。3如何在妊娠期安全地使用抗菌藥物妊娠合并感染性疾病，需使用抗菌藥物時(shí)，醫(yī)生必須權(quán)衡抗菌藥物對(duì)妊娠期感染的治療作用及抗菌藥物對(duì)胎兒的可能危害。C類：尚無(wú)很好的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或人類的研究或發(fā)現(xiàn)對(duì)動(dòng)物有不良作用，但在人類無(wú)研究資料證明；D類：對(duì)胎兒肯定有危害，但其治療作用大于其危害性，有時(shí)仍需使用；X類：對(duì)胎兒的危害性超過(guò)其治療作用，可致畸形或嚴(yán)重的不良后果，孕期不應(yīng)使用的藥物。至今，尚無(wú)A類抗菌藥物，妊娠期推薦使用B類抗菌藥物，慎用C類抗菌藥物，不用D類和X類?？咕幬飳?duì)胎兒的影響除與藥物種類、劑量、療程長(zhǎng)短及與胎兒遺傳素質(zhì)有關(guān)外，還與胎齡密切相關(guān)。由于胎兒發(fā)育階段不同，抗菌藥物的影響也不同，受精后1周內(nèi)，受精卵尚未種植子宮內(nèi)膜，一般不受孕婦用藥的影響。受精后8～14天內(nèi)，受精卵剛種植于子宮內(nèi)膜，胚胎尚未分化，藥物的影響除致流產(chǎn)外，并不致畸。受精后3～8周，是胚胎發(fā)育的重要階段，胎兒各器官均在此階段分化發(fā)育，最易受藥物和外界環(huán)境的影響，且此時(shí)胎兒胎盤循環(huán)已建立，藥物極易通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，此時(shí)應(yīng)用有害藥物，極易致畸。受精8周后，胎兒大部分器官已分化完成，功能進(jìn)一步完善，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育迅速，如受有害藥物的影響,4.妊娠期抗菌藥物的選擇根據(jù)抗菌藥物對(duì)胎兒的影響，可將其分為三類：4.1妊娠期可選用的抗菌藥物

為毒性低，對(duì)胎兒無(wú)致畸和其它不良作用，對(duì)胎兒是安全的藥物。推薦的抗菌藥物為B類，有青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物等。⑴青霉素類：其作用機(jī)制是阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，人和哺乳動(dòng)物的細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁，故對(duì)人的毒性最小，對(duì)母體肝腎功能影響也小，不致畸，其主要作用于G+菌，抗菌譜窄，但不耐酸，對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的β—內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定性（易產(chǎn)生耐藥性），不能口服，易出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。近年來(lái)許多半合成青霉素制劑已從多方面進(jìn)行了改進(jìn)，彌補(bǔ)了上述缺點(diǎn)，如口服青霉素v鉀片使用方便，能耐酸耐酶，不易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)；羥氨芐青霉素耐酸耐酶，且抗菌譜廣；第三代半合成青霉素制劑（如美洛西林鈉）不僅抗菌，菌譜廣，血藥濃度不高，但組織分布好，生物利用度高，毒性低。對(duì)支原體、衣原體、弓形體感染也有效，對(duì)一般細(xì)菌引起的呼吸道感染也很有效，可作為對(duì)青霉素過(guò)敏或支原體、衣原體、弓形體感染或上呼吸道感染的首選藥，目前臨床上使用較多的有：紅霉素、羅紅霉素、螺旋霉素、阿齊霉素等；（4）抗真菌藥：克霉唑、制霉菌素對(duì)胎兒較安全，妊娠期可選用。.4.2妊娠期應(yīng)盡量避免使用的抗菌藥物這類抗菌藥物對(duì)孕婦及胎兒有一定毒性或致畸影響：（1）氨基糖甙類抗菌藥物：其作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成導(dǎo)致細(xì)菌死亡，主要對(duì)革蘭氏陰性桿菌有很強(qiáng)的抗菌活性，耳、腎毒性是本類藥物眾所周知的毒副反應(yīng)，嬰兒聽力障礙與用藥量及用藥時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，該類抗生素主要有鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星,FDA將此類藥物歸為C類，其中鏈霉素、妥布霉素為D類藥，孕婦禁用。（2）奎諾酮類抗菌藥物，作用機(jī)制是抑制DNA的合成，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成障礙，抗菌譜廣，無(wú)致畸胎作用，但對(duì)年幼動(dòng)物可引起關(guān)節(jié)病變，并影響軟骨發(fā)育，對(duì)神經(jīng)精神方面也可產(chǎn)生一定的影響，有諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙等。（4）抗結(jié)核藥：異煙肼通過(guò)胎盤，并有嚴(yán)重的肝損害及神經(jīng)系統(tǒng)毒性，大鼠和家兔的實(shí)驗(yàn)證實(shí)可引起死胎。乙胺丁醇在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明有致畸作用，但在人類未得到證實(shí)，故孕婦仍應(yīng)慎用上述兩藥。（5）萬(wàn)古霉素:通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成來(lái)殺菌，為窄譜抗生素，屬于FDA的C類藥，過(guò)去認(rèn)為該藥有潛在的腎毒性和耳毒性，現(xiàn)有爭(zhēng)議。4.3妊娠期禁用的抗菌藥物該類藥物有明顯的毒性和明顯的致畸作用：（1）氯霉素類：為廣譜抗菌藥物，在體內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合由腎臟排出，該藥能通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，胎兒、新生兒由于肝酶系統(tǒng)不健全，腎臟排泄功能弱，易引起藥物蓄積，可使新生兒出現(xiàn)“灰嬰綜合癥”，表現(xiàn)特有的帶灰色紫紺、呼吸困難、嘔吐、厭食、腹脹，以致出現(xiàn)循環(huán)衰竭，病死率很高。屬于FDA的C類藥。(4)抗結(jié)核藥：利福平，該藥能通過(guò)胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，在胎兒體內(nèi)消失速度較母體慢，長(zhǎng)期用藥將產(chǎn)生蓄積，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸作用，在妊娠頭3個(gè)月內(nèi)禁用。（5）抗真菌藥：酮康唑可通過(guò)胎盤，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胎仔有致畸作用，孕期禁用。(6)無(wú)味紅霉素：為大環(huán)內(nèi)脂類抗