高血壓合理用藥課件

高血壓合理用藥

大屯社區(qū)衛(wèi)生服務中心全科醫(yī)學科趙毅

高血壓新定義高血壓是一個有許多病因引起的處于不斷進展狀態(tài)的心血管綜合征，可導致心臟和血管功能和結構的改變新定義把高血壓從單純的血壓讀數(shù)擴大到了包括總的心血管危險因素

ASH，2005.5.16

VHPVasculardiseaseHypertensionPrevention降壓治療的核心理念：降壓達標,減少事件降壓達標減少事件根本關鍵目的收益血壓目標

所有患者<140/90<140/90糖尿病/腎病<130/80(DM)<130/80冠心病：130/80mmHg

(2007年歐洲高血壓指南)*老年SBP難于140可適當靈活些(尤低危者)，老年收縮壓可降至150mmHg以下高血壓患者的心血管風險分層血壓(mm/Hg)其它風險因素，OD或疾病正常SBP120-129或DBP80-84正常高值SBP130-139或DBP85-891度高血壓SBP140-149或DBP90-992度高血壓SBP160-170或DBP100-1093度高血壓SBP≥180或DBP≥110無其它風險因素平均風險平均風險低危中危高危1-2個風險因素低危低危中危中危極高危3個或更多的風險因素，MS，OD或疾病中危高危高危高危極高危已有心血管疾病或腎臟疾病極高危極高危極高危極高危極高危MS：代謝綜合征；OD：亞臨床器官損害2007歐洲高血壓指南

降壓治療與心血管危險控制基本觀點

臨床試驗證實長期有效降壓治療能減少30%-50%心腦血管病發(fā)生率。降壓治療的益處主要來自血壓降低本身，也存在降壓外作用（10-15%）。益處大小受患者心血管危險程度、血壓控制目標水平、藥物的不利作用的影響。常用五類藥物及其配方：RAS拮抗劑：ACEI(普利)ARB(沙坦)鈣拮抗劑：CCB(地平等)利尿劑(噻嗪等)Beta阻滯劑：BB(洛爾等)ESC/ESH指南推薦聯(lián)合ESC/ESH2003ESC/ESH2007實線代表普通高血壓人群首選的聯(lián)合用藥。方框表示經(jīng)對照干預試驗證明此類藥物有益。實線代表推薦的組合2007ESC/ESH指南推薦聯(lián)合:

①噻嗪類利尿劑與ACEI，②噻嗪類利尿劑與ARB，③鈣拮抗劑與ACEI，④鈣拮抗劑與ARB，⑤鈣拮抗劑與噻嗪類利尿劑，⑥β-受體阻滯劑與二氫吡啶類鈣拮抗劑。

4-2、長效鈣通道阻滯劑——2007歐洲高血壓指南沒有強制禁忌證。推薦用于:腦卒中、老年單純收縮期高血壓、心絞痛、左室肥厚、頸動脈或冠狀動脈粥樣硬化、妊娠婦女、黑人高血壓等。

中國高血壓人群臨床特點約1/10男性患者有嗜酒行為最主要的心血管危險是腦卒中高血壓發(fā)生和血壓水平與攝鹽量或飲食鈉/鉀比值較高密切有關老年人所占比例很高中國大陸人群高血壓控制率(2002年抽樣調(diào)查資料)ReynoldsK,etal.JHypertens2003;21:1273百分比(%)北部地區(qū)南部地區(qū)農(nóng)村城市(a)(b)50.231.57.946.533.210.752.536.810.044.727.48.0鈣拮抗劑治療高血壓的長處

老年和低腎素活性患者有較好降壓療效高鈉攝入不影響降壓療效非甾體抗炎藥不干擾降壓作用在嗜酒的患者有顯著降壓作用適用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者抗動脈粥樣硬化作用強效降壓CliveRosendorffetal.Circulation.2007;115;2761-2788.“……ACEI/ARB/利尿劑存在類效應,它們的作用機制和副反應存在一致性；同樣明確的是,β阻滯劑和CCB存在較大的異質性,不同藥物差異很大”2007AHA高血壓冠心病降壓治療的建議

---不同CCB差別很大長效CCB進入指南的臨床研究和循證證據(jù)

苯磺酸氨氯地平硝苯地平控釋片非洛地平緩釋片PUBMED索引文獻數(shù)量***ESH/ESC高血壓指南*檢索關鍵詞：分別用amlodipine、nifedipinegits、felodipineextendedrelease在PubMed檢索；檢索日期：2008年3月12日252923813640處8處11處苯磺酸氨氯地平研究硝苯地平控釋片研究非洛地平緩釋片研究指南中引用苯磺酸氨氯地平臨床研究高達40處ESH/ESC高血壓指南4-3、ACEI優(yōu)先適應證：——2007歐洲高血壓指南心力衰竭、左室肥厚、左室功能異常、心肌梗死后、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、頸動脈粥樣硬化、蛋白尿或微量蛋白尿、心房顫動和代謝綜合征等4-4、ARB優(yōu)先適應證：——2007歐洲高血壓指南1.老年患者2.糖尿病3.腎功能不全4.腦卒中5.冠心病和心衰6.房顫7.代謝綜合征ACEI/ARB類藥物的絕對禁忌證妊娠血管神經(jīng)性水腫高鉀血癥雙側腎動脈狹窄氨氯地平/ACEI聯(lián)合治療更顯著降低心血管發(fā)病率和死亡率KennethJamersonetal.57thannualscientificsessionofACC

至首發(fā)CV事件的時間(天)主要終點：心血管發(fā)病率與死亡率；中期數(shù)據(jù)2008年3月累積事件發(fā)生率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)ACEI/氫氯噻嗪(n=5733)ACEI/氨氯地平(n=5713)650526P=0.0002.00.02.04.06.08.10.12.14.160200400600800100012001400危險降低20%2008ACCOMPLISH研究結論（2）ACCOMPLISH研究采用的治療方案達到了非常卓越的血壓控制率，為成千上萬高血壓患者的治療帶來了新的選擇ACCOMPLISH研究結果挑戰(zhàn)現(xiàn)有指南中以利尿劑為基礎的聯(lián)合治療方案

DHP-CCB（如絡活喜）會被推薦為高血壓治療策略中必不可少的一部分29次要終點-時間不同時間段發(fā)生的事件總數(shù)替米沙坦N=10,146安慰劑N=10,186差異風險比(95%CI)0–6個月474433+411.10(0.97–1.26)*>6個月8931030-1370.87(0.80–0.95)*總體13671463-960.94(0.87–1.01)*p-valueforinteraction=0.00430分析入選過早:中風發(fā)生到隨機進入試驗的天數(shù)的中位數(shù)為15天。治療尚未顯效，不良事件發(fā)生率高(lag)。6個月后的明顯獲益與以往RAAS阻滯劑試驗的結果相一致。2.5年的試驗時間可能過短。在安慰劑對照組不限制使用降壓藥物，兩組間血壓差3.8/2.0mmHg，未能使再發(fā)中風或其它心腦血管事件的風險降低。

需要進一步的試驗：更長的試驗時間和/或更顯著的降壓。降壓作用：85-90%降壓外作用：15-10%降壓外作用依賴降壓作用降壓療效依賴：1）降壓幅度、基線血壓、危險程度、并發(fā)癥及合并癥，降壓對象等。2）合適的藥物：品種、劑量、用法、時程、配伍，等。降壓達標是關鍵，全面防治為根本——關注血壓高效達標降壓質量降壓的持久性降壓的平穩(wěn)性其他......控制動脈系統(tǒng)血壓降壓效果6、如何高質量、高效率降壓第一步第二步第三步第四步第五步非洛地平緩釋片5mg非洛地平緩釋片5mg+低劑量的ACEI/β受體阻滯劑非洛地平緩釋片10mg+低劑量的ACEI/β受體阻滯劑非洛地平緩釋片10mg+高劑量的ACEI/β受體阻滯劑非洛地平緩釋片10mg+高劑量的ACEI/β受體阻滯劑+低劑量其他降壓藥/利尿劑*****如果未達到目標舒張壓HOT：降壓治療方案0-5-10-15-20-25-30908580DDBP

mmHgmmHg0-5-10-15-20-25-30-35-40908580DSBP

mmHgmmHg全球病人亞洲病人

p<0.0001

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p<0.0001HOT:降壓幅度89%97%98%舒張壓

(mmHg)97%95%97%74%80%85%83%86%86%隨訪(月)HOT:舒張壓達標率044.26%39.12%12.2%3.92%0.5%第一步第二步第三步第四步第五步第一步+第二步=83.38%HOT-CHINA隨訪10周時血壓達標病人HOT方案五步法的比例FEVER研究

——中國最大規(guī)模的高血壓終點事件研究研究入選了9711名具有高危心血管風險因素的高血壓患者受試者隨機分組接受非洛地平(康寶得維)5mg/天或安慰劑+氫氯噻嗪12.5mg/天治療隨訪期：5年一級研究終點：腦卒中二級研究終點：所有的心血管事件所有心臟事件全因死亡心血管死亡冠脈事件癌癥FEVER研究設計氫氯噻嗪12.5mg/天+非洛地平5mg/天+安慰劑隨訪12345678910111216202428周數(shù)-6-4-2012345691224364860（月）篩選n=10,426篩選n=10,426如患者血壓>160/90mmHg，根據(jù)研究者的判斷可加用利尿劑或其他降壓藥物劉力生、張宇清等.JournalofHypertension2005.23:2157-2172.FEVER研究結果(1)非洛地平+利尿劑組SBP/DBP比單用利尿劑組更加降低4/2mmHg4mmHg血壓(mmHg)7090110130150收縮壓(SBP)舒張壓(DBP)非洛地平組(n=4841)安慰劑組

(n=4870)2mmHg劉力生、張宇清等.JournalofHypertension2005.23:2157-2172.FEVER研究結果(2)非洛地平與利尿劑聯(lián)合用藥可使腦卒中發(fā)生率比單用利尿劑組進一步降低27%P=0.0019↓27%腦卒中發(fā)生率（%）0123456安慰劑組n=4870非洛地平組(n=4841)劉力生、張宇清等.JournalofHypertension2005.23:2157-2172.FEVER研究結果(3)非洛地平可顯著降低所有心血管事件，所有心臟事件及全因死亡的發(fā)生率P<0.01P<0.01↓27%事件發(fā)生率（%）876543210所有心血管事件所有心臟事件全因死亡非洛地平組(n=4841)安慰劑組

(n=4870)↓35%P<0.01↓31%劉力生、張宇清等.JournalofHypertension2005.23:2157-2172.ESH/ESC指南對FEVER研究的評述FEVER研究發(fā)現(xiàn)，即使在中度危險的高血壓患者，與SBP降至輕微>140mmHg相比，SBP降至<140mmHg的保護作用更明顯，這個發(fā)現(xiàn)支持當收縮壓>140mmHg時也推薦進行抗高血壓治療自從FEVER研究顯示，高血壓患者隨機接受活性藥物治療，其血壓達到138.1/82.3mmHg，與安慰劑組（141.6/83.9mmHg）相比，可降低28%的卒中，而冠脈事件、心血管死亡與之相似后，對于普通高血壓人群推薦達到的目標血壓<140/90mmHg，則具有直接數(shù)據(jù)的支持2005年公布的中國非洛地平事件減少研究（FEVER）是第一個直接支持這一推薦的大型隨機臨床試驗鈣拮抗劑增添優(yōu)先適應證

優(yōu)先適應證ESH/ESC指南2003年2007年老年單純收縮期高血壓心絞痛頸動脈粥樣硬化妊娠婦女左室肥厚黑人高血壓冠狀動脈粥樣硬化MorningPeakPhenomenaofHBP

高血壓“晨峰現(xiàn)象”TimeofdayBloodpressure(mmHg)18:0022:0002:0006:0010:0014:0018:00Timeof

awakeningSleep18016014012010080Millar-Craigetal,1978;Manciaetal,19831Mulcahyetal.Lancet.1988;2:755–759;2Tayloretal.AmHeartJ.1989;118:1098–1099;

3Marleretal.Stroke.1989;20:473–476;4Ogawaetal.Circulation.1989;80:1617–1626;Oshchepkovaetal.TerArkh2000;72:47–51猝死1急性心肌梗死1典型心絞痛s2靜息性心肌缺血1總缺血負荷1缺血性卒中3變異性心絞痛(02:00-04:00)4血小板聚集57、血壓晨峰現(xiàn)象06:00-12:00與心血管并發(fā)癥的高發(fā)時間一致MorningpeakcrisisofBP&heartevents

血壓的“晨峰”現(xiàn)象與心血管事件的“清晨危險”心肌缺血myocardialischemia心肌梗死m(xù)yocardialinfarction心源性猝死Cardiogenicsuddendeath中風strokeElliottWJ。AmJhypertens2001;14:291S-295S清晨!舉例：用藥配伍不當病例摘要：男，56歲，職員。高血壓15年，最高血壓200/120mmHg，正服用：復方降壓片1片，Qd；硝苯地平（心痛定）10mg,Tid；阿替洛爾（氨酰心安）12.5mg,Bid；血壓忽高忽低，尤晨起時明顯，在160-150/100-90mmHg范圍；心超示左心室肥厚:IVS及PW均為13mm，空腹血糖6.5mmol/L，尿常規(guī)蛋白（+），吸煙20年，20支/日，大量飲酒。診斷：高血壓3級、極高危。調(diào)整藥物治療：阿司匹林100mg，Qd；替米沙坦80mg，Qd，早服；氫氯噻嗪（雙氫克尿噻）12.5mg，Qd；非絡地平（康寶得維）5mgBid

2周后大部分時間BP130/80mmHg左右，因晨峰仍控制不好（150/86），加用氨氯地平5mg,Qn，晚睡前服；一周后將康寶得維減為5mg,Qd早晨。調(diào)整藥物治療：3周后血壓在120/80mmHg左右，隨訪1年平穩(wěn)。同時低鹽、低糖和低脂飲食，減輕體重及加強運動等生活方式改善，血糖5.6mmol/L，尿常規(guī)蛋白（-），已戒煙、限酒。病例分析與點評：

（1）該患者為極高危者，故應用證據(jù)多、耐受好的替米沙坦--最長效的ARB和CCB、療效24小時、降低晨峰，又可減輕左心室肥厚、保護心、腎功能和減少蛋白尿，腎排比例約1%-2%，還可激活PPARγ(30%),改善血糖、脂代謝。

近年，沙坦（ARB）類藥物對心衰、腦卒中、新發(fā)糖尿病及心梗的二級預防等試驗證據(jù)不斷揭曉。病例分析與點評：（2）小劑量氫氯噻嗪協(xié)同替米沙坦作用，對血糖和血脂的影響很小。

但，硝苯地平與利尿劑合用不常推薦，尤其對冠心病不利，其效果不如ACEI/ARB與利尿劑或ACEI/ARB與氨氯地平/非絡地平合用。

前者合用更激活交感神經(jīng)和/或RAAS系統(tǒng)；而后者合用后優(yōu)勢互補、且使神經(jīng)內(nèi)分泌平衡。高質量降壓：有效控制晨峰血壓苯磺酸氨氯地平顯著降低清晨血壓升高速率，優(yōu)于其它CCB硝苯地平控釋片60mgQDn=20非洛地平緩釋片10mgQDn=15清晨血壓上升速度(mmHg/H)*P<0.05vs治療前**SBPDBP硝苯地平控釋片60mgQDn=20苯磺酸氨氯地平10mgQD

n=20非洛地平緩釋片10mgQDn=15MacchiaruloC.etal.CurTherResClinExp.2001;62:236-253.苯磺酸氨氯地平10mgQD

n=20氨氯地平藥代動力學半衰期長血藥濃度達峰時間（小時）血漿半衰期（小時）生物利用度（%）苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43

-緩釋片2734-43

-控釋片62334-43非洛地平緩釋片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利4140苯那普利1.52128-37參考文獻:MimsAnnual1994.產(chǎn)品資料:KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990氨氯地平血藥濃度較硝苯地平控釋片更平穩(wěn)、持久20161284006812182430364248時間（小時）10090

8070

6050403020100

苯磺酸氨氯地平血藥濃度

(ng/ml)苯磺酸氨氯地平硝苯地平控釋片硝苯地平控釋片血藥濃度

(ng/ml)參考文獻：UedaSetal,1993.氨氯地平預防冠心病事件優(yōu)于硝苯地平控釋片的可能機制氨氯地平不但和L型鈣離子通道的α1亞單位結合，而且和地爾硫卓受體結合

ReuggUT,WallnoferA,WeirS,CauvinC:Receptor-operatedcalcium-permeablechannelsinvascularsmoothmuscle.JCardiovascPharmacol1989;14(Suppl6):S49?S58氨氯地平本身的分子長效作用硝苯地平有增加交感活性興奮的作用胃腸道亞臨床病理狀態(tài)對硝苯地平緩控釋劑型吸收的影響JanA.Staessen,etal.HypertensRes2005;28:385–407高質量降壓：有效控制晨峰血壓?mmHg治療12周后清晨4-9點血壓的改變RadauceanuA,etal.Fundamental&ClinicalPharmacology2004(18):483–491P=0.025P=0.05苯磺酸氨氯地平更有效控制清晨血壓,優(yōu)于纈沙坦DBPSBP

與其他CCB相比：不良反應更少發(fā)生不良反應發(fā)生率(%)NORVASCUSPIAdlatCCUSPI.

PLENDIL(felodipine)USPI.薈萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)40%18%16%14%P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002VS.安慰劑VS.ACEIVS.ARB

VS.利尿劑/β受體阻滯劑薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)腦卒中發(fā)生危險降低(%)薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)薈萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.薈萃分析:

苯磺酸氨氯地平顯著減少腦卒中發(fā)生31%18%4%1%P=0.031P=0.009P=0.26P=0.89VS.安慰劑VS.ACEIVS.ARBVS.利尿劑/β受體阻滯劑薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件發(fā)生危險降低(%)薈萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.薈萃分析:

苯磺酸氨氯地平顯著減少冠心病事件WilliamJ.Elliottetal.Circulation2006;113:2763-2772薈萃分析:

苯磺酸氨氯地平顯著減少冠心病事件冠心病的相對風險比CCB與對照藥物收縮