惡性腹腔積液形成機制及其診斷和治療

惡性腹腔積液形成機制及其診斷和治療精選課件概述惡性腹腔積液的形成是一個復雜、多因素的過程，其形成機制目前尚不完全清楚。診斷、治療手段多種多樣，除腹腔穿刺引流外，靶向及生物免疫治療在惡性腹腔積液治療中起著越來越重要的作用。精選課件概述惡性腹腔積液是晚期腫瘤患者嚴重的并發(fā)癥之一，從診斷腹腔積液之日起中位生存期為5．7個月。1年生存率<10％。引起惡性腹腔積液的原發(fā)疾病以卵巢癌最常見，占30％～54％，其次為胃腸道腫瘤、還可由胰腺癌、肝癌、子宮癌等引起，腹腔外惡性腫瘤如乳腺癌、肺癌和淋巴瘤等也可引起惡性腹腔積液。精選課件概述此外，有約20％患者的原發(fā)病灶不明。其形成機制目前尚不完全清楚，治療手段多種多樣，但總體療效有限。隨著對惡性腹腔積液病理生理機制的深入認識，近年提出一些新的診療對策。精選課件惡性腹腔積液形成機制受侵組織毛細血管通透性增加致組織液外滲、癌栓阻塞靜脈及淋巴管致組織液回流障礙腫瘤所致低蛋白血癥影響組織液回收導致腹腔積液的生成。精選課件惡性腹腔積液形成機制免疫調節(jié)劑滲透誘導因子基因的異常表達在惡性腹腔積液形成中起重要作用如白細胞介素(IL)一2、腫瘤壞死因子(TNF)和干擾素(IFN)一儀以及血管內皮生長因子(VEGF)、基質金屬蛋白酶(MMP)等精選課件惡性腹腔積液形成機制IL-2是一種T細胞源性淋巴因子，能引起T淋巴細胞增殖。其產生的淋巴因子激活殺傷細胞(LAK)，溶解腫瘤細胞。體內給予LAK和高劑量IL-2能抑制腫瘤生長與轉移；精選課件惡性腹腔積液形成機制同時在IL-2的級聯(lián)刺激下產生IFN-γ與TNF精選課件惡性腹腔積液形成機制TNF通過自然殺傷細胞或刺激外周免疫系統(tǒng)發(fā)揮其直接的細胞毒作用。殺傷腫瘤細胞的免疫激活效應也可由鏈球菌所致抗體引起，該抗體也可使惡性腹腔積液減少。這些抗體激活細胞介導的免疫效應并對惡性細胞有著直接的細胞毒作用。精選課件惡性腹腔積液形成機制VEGF具有細胞趨化性，是惡性胸腹腔積液形成的關鍵介質。VEGF刺激毛細血管生成并對血管內皮細胞產生促有絲分裂和趨化作用。在增強血管通透性作用方面，VEGF所起的效應是組胺的50000倍。精選課件惡性腹腔積液形成機制大量研究證實腫瘤患者血清及胸腹腔積液中VEGF水平局域性升高，可能是VEGF與其受體相互作用，刺激癌細胞、間皮細胞分泌所致。腹腔積液VEGF升高，腫瘤細胞浸潤活性增加，促進腹腔積液形成。精選課件惡性腹腔積液形成機制基質金屬蛋白酶

(matrixmetalloproteinases,MMPs）MMP不僅通過降解細胞外基質而且通過一些信號功能來促進腫瘤增長。MMP抑制凋亡，編碼血管的發(fā)生，調節(jié)自然免疫，促進轉移與腫瘤生長。精選課件惡性腹腔積液形成機制最終，間質與免疫防御反應降低，發(fā)生免疫逃逸，轉移灶表型改變，化學耐藥以及進一步腫瘤擴散。精選課件惡性腹腔積液形成機制其最基本的作用還包括提高血管通透性，導致液體濾過增加。因此MMP也在惡性腹腔積液的形成中起重要作用精選課件惡性腹腔積液形成機制顯然，惡性腹腔積液的形成是一個復雜的、多因素的過程。精選課件惡性腹腔積液的診斷主訴腹脹B超CT大多數為血性腹水腹水中找到癌細胞檢測腹水中惡性細胞的產物精選課件二、惡性腹腔積液的診斷1.端粒酶各類惡性腫瘤中幾乎都有端粒酶的異常高表達，而正常組織和體細胞均不能檢出端粒酶活性其敏感性60％～90％，明顯高于常規(guī)細胞學檢查(40％～65％)。特異性接近90％。精選課件二、惡性腹腔積液的診斷2VEGFNascimento等，通過酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定32例惡性及31例良性腹腔積液VEGF，發(fā)現(xiàn)惡性腹腔積液中VEGF水平明顯高于良性。統(tǒng)計數據表明此法可用于篩檢、區(qū)分良惡性腹腔積液。精選課件二、惡性腹腔積液的診斷3糖類抗原糖類抗原(cA)是腫瘤表面的抗原，其在消化道腫瘤標志物中較有代表意義的有cAl99、cAl25、CA50、CA242、cA724等。此類腫瘤標記物特異性不高，一般不單獨用于腫瘤診斷，多與其他標記物和輔助檢查聯(lián)合應用。精選課件二、惡性腹腔積液的診斷4鈣黏附素鈣黏附素(Cad)主要參與介導特定器官組織細胞間黏附。其表達減少為腫瘤細胞脫離原發(fā)灶的重要原因。精選課件二、惡性腹腔積液的診斷5酪氨酸激酶受體EphB4EphB4是跨膜酪氨酸激酶受體大家族中的一員。在正常卵巢上皮幾乎無表達，但在86％的卵巢癌中表達，其表達與疾病分型和腹腔積液的出現(xiàn)有重要關系。EphB4過表達預示著低生存率。精選課件二、惡性腹腔積液的診斷6免疫組化在腹腔積液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞仍然是惡性積液診斷的金標準。但腫瘤可以不將大量的惡性細胞釋放入腹腔積液，普遍認為足以用于細胞學診斷的腹腔積液(>500m1)敏感性僅40％～60％。免疫組化染色聯(lián)合細胞學檢查可提高診斷的敏感性舊1。精選課件二、惡性腹腔積液的診斷7.腹腔鏡對于女性患者，腹腔鏡檢查用于評估腹腔不明原因的腹腔積液，可選擇性地活檢標本，明確原發(fā)灶的診斷，是較有價值的診斷手段。但對男性患者意義不大。精選課件三、惡性腹腔積液的治療3．1常規(guī)治療3．1．1利尿劑：對惡性腹腔積液有效率僅約43％。通常首選安體舒通或可聯(lián)用速尿。3．1．2腹腔穿刺置管引流術：腹腔內一次性置入PICC導管，可行多次放液，引流過程中如有不適可隨時調節(jié)速度或關閉引流系統(tǒng)，還可動態(tài)觀察腹腔積液控制情況。選擇合適時機應用抗癌藥物，既安全又方便。精選課件三、惡性腹腔積液的治療3．1．3腹腔靜脈分流術：包括LeVeen或Denver分流，可避免反復腹腔穿刺放液引起大量蛋白丟失，適用于反復放液仍不能控制癥狀及低蛋白血癥患者。3．1．4腹腔內化療：腹腔內化療比全身給藥濃度2．5～8倍，可延長藥物與腫瘤直接接觸時問，并不增加不良反應。常用腹腔內化療的藥物包括順鉑、卡鉑、氟尿嘧啶、絲裂霉素、噻替派、氨甲蝶呤等，精選課件三、惡性腹腔積液的治療但哪種藥物對哪種腫瘤引起的積液最為有效以及最適給藥劑量、給藥間隔均缺乏大樣本、隨機對照研究。腹腔內化療可發(fā)生藥物直接毒性作用引起的發(fā)熱、腹痛，長期應用可引起腸黏連。精選課件三、惡性腹腔積液的治療3．1．5腹腔內放射性同位素治療：32P組織穿透力強(8mm)，且半衰期長(14d)，臨床多被采用。劑量為740MBq，多用于廣泛腹膜種植或腹腔積液細胞學陽性但無肉眼腫瘤者。最嚴重的不良反應為腸壞死。精選課件四、惡性腹腔積液的治療進展

3．2．1抗VEGF靶向治療：特異阻斷VEGF的生物學作用，均可抑制腹腔積液形成或增長。積液中凋亡細胞數增加，VEGF顯著減少。證明針對VEGF為靶點的治療可能是治療惡性腹腔積液的有效途徑，尚需進一步臨床證明。精選課件四、惡性腹腔積液的治療進展

3．2．2MMP抑制劑：第1代MMP抑制劑巴馬司他(batimastat)600～1050mg／m2治療23例惡性腹腔積液，16例治療后4周內不需穿刺放液，5例生存達16周，腹腔積液未增長，7例6周內死亡者腹腔積液未增多。第2代MMP抑制劑馬立馬司他(marimastat)生物利用度有所升高，但缺乏相應臨床數據。精選課件四、惡性腹腔積液的治療進展

上述結果提示抑制MMP活性對治療惡性腹腔積液確有一定療效，值得進一步研究。精選課件四、惡性腹腔積液的治療進展

3．2．3免疫治療：①沙培林(0K．432)：溶血鏈球菌凍干制劑，為一種非特異性免疫增強劑，是一種經熱處理的Su株鏈球菌制劑?？烧T導細胞因子的產生，而殺傷腫瘤細胞及減少腹腔積液產生¨此外還具有直接抗腫瘤作用，能抑制腫瘤細胞DNA、RNA合成，誘導腫瘤細胞凋亡。精選課件四、惡性腹腔積液的治療進展

②IFN-α：腹腔注射可提高腹腔內自然殺傷細胞活性。但對惡性腹腔積液的療效不甚明確。常見不良反應：有發(fā)熱、腹痛等，無明顯骨髓抑制作用。精選課件四、惡性腹腔積液的治療進展

③TNF：是一種有效的惡性腹腔積液姑息治療方法。但機制尚不清楚，患者反應可能與自然殺傷細胞活性及可溶性TNF受體有關。國內使用劑量多為每次1．5×107IU，每周2～3次腹腔注射。不良反應包括發(fā)熱、腹痛等。精選課件四、惡性腹腔積液的治療進展

④removab(catu-maxomab)：鼠雜合性單克隆抗體，有兩處不同的抗原結合點：一支臂識別并結合T細胞，另一支與多種上皮癌癥中過度表達的上皮細胞黏附分子(EpCAM)結合。對腫瘤細胞生成強烈的免疫反應。精選課件四、惡性腹腔積液的治療進展

不良反應包括發(fā)熱、惡心、嘔吐，大多可逆。單抗有望成為卵巢癌腹腔積液患者治療選擇之一。精選課件結語

目前，臨床采用的治療惡性腹腔積液方法頗多，但缺乏大樣本、隨機、對照研究，總體療效有限，各有優(yōu)缺點。基礎及