依據(jù)藥物代謝的制劑設(shè)計

藥物代謝的基本類型藥物代謝的一般規(guī)律代表藥物

21-β-D-葡萄糖苷-地塞米松地塞米松異丙吡胺總結(jié)現(xiàn)在是1頁\一共有22頁\編輯于星期二一、藥物代謝的基本類型氧化還原水解結(jié)合現(xiàn)在是2頁\一共有22頁\編輯于星期二二、藥物代謝的一般規(guī)律消除方式：1、不經(jīng)代謝而直接以原型藥物排出體外2、被體內(nèi)酶代謝后以代謝物的形式排出體外現(xiàn)在是3頁\一共有22頁\編輯于星期二二、藥物代謝的一般規(guī)律代謝反應(yīng)：1、Ⅰ相反應(yīng),主要發(fā)生氧化、還原、水解等，其催化酶為細(xì)胞色素P450酶。2、Ⅱ相反應(yīng),在此反應(yīng)中藥物或其代謝物與內(nèi)源性的物質(zhì)結(jié)合后排出體外,催化Ⅱ相反應(yīng)的酶主要有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、谷光甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶等?，F(xiàn)在是4頁\一共有22頁\編輯于星期二結(jié)腸定位的糖皮質(zhì)激素前體藥物

糖皮質(zhì)激素作用廣泛而復(fù)雜,可用于治療慢性結(jié)腸炎,這類疾病通過普通口服給藥治療效果不佳,因為大量的藥物在抵達(dá)結(jié)腸前已被吸收進(jìn)入體循環(huán),而通過體循環(huán)重新輸送到結(jié)腸部位的量十分有限,藥物進(jìn)入體循環(huán)又易產(chǎn)生許多不良反應(yīng),包括類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、誘發(fā)或加重感染、消化系統(tǒng)并發(fā)癥、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥及骨質(zhì)疏松等。現(xiàn)在是5頁\一共有22頁\編輯于星期二結(jié)腸定位的糖皮質(zhì)激素前體藥物

近年來國外發(fā)展起來的靶向結(jié)腸釋藥系統(tǒng)有助于解決這一難題。該系統(tǒng)可將藥物直接輸送到結(jié)腸病灶部位,以增加病灶部位的藥物濃度,達(dá)到局部治療作用,降低其全身不良反應(yīng)。它包括：制成結(jié)腸可溶性膠囊、用多聚物包裹膜制成控釋劑、制成可在結(jié)腸水解的前體藥物(后簡稱前藥)?，F(xiàn)在是6頁\一共有22頁\編輯于星期二結(jié)腸定位的糖皮質(zhì)激素前體藥物

前藥本身并無藥理活性,但可借助其理化、酶解與生物特性,在結(jié)腸特定部位使糖皮質(zhì)激素游離釋放出來,不僅增加了療效,而且減輕了全身不良反應(yīng)。關(guān)于糖皮質(zhì)激素結(jié)腸定位的前藥,研究作者在國內(nèi)還少見報道,在國外20世紀(jì)80年代開始,先后在糖皮質(zhì)激素上連接過糖苷、糖苷酸、葡聚糖、氨基酸?，F(xiàn)在是7頁\一共有22頁\編輯于星期二結(jié)腸定位的糖皮質(zhì)激素前體藥物

1糖苷前藥代表藥物：21-β-D-葡萄糖苷-地塞米松(dexamethasone21-β-D-glucoside)。2糖苷酸前藥代表藥物：β-D-葡萄糖苷酸-地塞米松(dexamethasone-β-D-glucuronide)。3葡聚糖前藥代表藥物：葡聚糖地塞米松前體藥物4多聚氨基酸前藥代表藥物：多聚(L-天門冬氨酸)-地塞米松[dexamethasone-poly(L-aspartate)]?，F(xiàn)在是8頁\一共有22頁\編輯于星期二結(jié)腸定位的糖皮質(zhì)激素前體藥物

糖苷前藥21-β-D-葡萄糖苷-地塞米松(dexamethasone21-β-D-glucoside)。許多哺乳動物大腸的微生物群能產(chǎn)生各種各樣的具有水解糖苷能力的酶,可水解苦杏仁苷、蘇鐵苷這些植物糖苷,在大腸通過糖苷配基的釋放而產(chǎn)生有毒物質(zhì)。人們利用這一點將糖苷作為載體,把藥物運到大腸?，F(xiàn)在是9頁\一共有22頁\編輯于星期二結(jié)腸定位的糖皮質(zhì)激素前體藥物21-β-D-葡萄糖苷-地塞米松該藥能夠把地塞米松選擇性地傳遞到結(jié)腸,不僅是因為它在上消化道內(nèi)吸收緩慢,而且它在胃和小腸還具有化學(xué)及酶穩(wěn)定性。現(xiàn)在是10頁\一共有22頁\編輯于星期二結(jié)腸定位的糖皮質(zhì)激素前體藥物糖苷前藥結(jié)腸定位的原理：糖苷前藥分子體積通常較大,比游離藥更具親水性,這一特點使其減少穿過生物膜的量,如果它在消化道上部不被消化酶裂解,則不易被吸收而直接轉(zhuǎn)運到結(jié)腸,被微生物的糖苷酶水解,從而導(dǎo)致親脂性游離藥在結(jié)腸釋放,在結(jié)腸部位發(fā)揮作用?，F(xiàn)在是11頁\一共有22頁\編輯于星期二結(jié)腸定位的糖皮質(zhì)激素前體藥物動物體外水解實驗其在大鼠空腸,胃內(nèi)容物中水解緩慢,回腸內(nèi)容物中水解較慢,大腸內(nèi)容物中迅速水解,而在豚鼠內(nèi)容物中其水解速率也是以盲腸、結(jié)腸為最大。體內(nèi)藥動學(xué)實驗在大鼠中,本載體能攜帶60%劑量的地塞米松到達(dá)盲腸,而在豚鼠中有20%~30%劑量的地塞米松到達(dá)盲腸。藥效實驗用低劑量前藥能夠減少不良反應(yīng)但不降低療效,優(yōu)于在盲腸和結(jié)腸組織的局部給藥?，F(xiàn)在是12頁\一共有22頁\編輯于星期二結(jié)腸定位的糖皮質(zhì)激素前體藥物綜上

該藥的確能把地塞米松轉(zhuǎn)運到大腸,但研究還應(yīng)擴(kuò)展到其它動物模型,討論其它因素(劑量水平,給藥頻率,藥物劑型,進(jìn)食的影響)對結(jié)腸定位的影響。現(xiàn)在是13頁\一共有22頁\編輯于星期二地塞米松眼部藥物傳遞作為控制釋放領(lǐng)域的重要分支,近二十年來備受人們的關(guān)注。眼睛的有效保護(hù)機(jī)制與高度敏感性促使人們探索開發(fā)安全合理的給藥系統(tǒng),同時又限制了許多藥劑學(xué)手段的應(yīng)用,為此類劑型的設(shè)計帶來了極大的困難。通常情況下,預(yù)防和治療眼部疾病使用最多的是滴眼液和眼膏,但都存在比較明顯的缺陷。以地塞米松（Dexamethasone,DXM）為模型藥物,設(shè)計了一種新型眼用制劑——溫度敏感型的DXM眼用在體（insitu）凝膠劑現(xiàn)在是14頁\一共有22頁\編輯于星期二地塞米松研究者對材料的急性毒性、眼部刺激性、制劑的處方設(shè)計、質(zhì)量評價進(jìn)行了研究,并且初步探討了制劑在家兔眼部代謝動力學(xué)過程?，F(xiàn)在是15頁\一共有22頁\編輯于星期二地塞米松

三嵌段溫度敏感型聚合物PLGA-PEG-PLGA產(chǎn)物用核磁共振（1H-NMR）對其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證;采用凝膠滲透色譜（GelPermeationChromatography,GPC）得到了聚合物材料的分子量及其分布情況;測定了聚合物溶液相的轉(zhuǎn)變溫度,粘度及粒徑分布等理化性質(zhì)。溶液-凝膠轉(zhuǎn)變溫度在33～34℃,適合眼部給藥后形成凝膠。現(xiàn)在是16頁\一共有22頁\編輯于星期二地塞米松

三嵌段聚合物PLGA-PEG-PLGA的初步安全性研究小鼠急性毒性試驗表明,該材料安全;眼部刺激性試驗結(jié)果表明,該材料家兔眼部無明顯刺激,可以用于眼用制劑的研究?，F(xiàn)在是17頁\一共有22頁\編輯于星期二地塞米松

溫度敏感型眼用在體凝膠劑的制備工藝與評價根據(jù)聚合物溶液-凝膠的轉(zhuǎn)變溫度,受熱形成凝膠的速度及形成凝膠的強度成功制備了溫度敏感型地塞米松眼用在體凝膠劑;建立了地塞米松眼用在體凝膠劑的含量測定方法,準(zhǔn)確性及精密性良好。體外釋放度實驗表明,應(yīng)用三嵌段聚合物PLGA-PEG-PLGA,具有一定的緩釋作用,用于眼用制劑可以做到每天給藥一次,方便治療。對眼用制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察,影響因素試驗、加速試驗和長期實驗結(jié)果表明,制劑穩(wěn)定性良好?，F(xiàn)在是18頁\一共有22頁\編輯于星期二地塞米松

溫度敏感型眼用在體凝膠劑家兔眼部藥物代謝動力學(xué)的初步研究DXM的眼內(nèi)藥物代謝動力學(xué)實驗的結(jié)果表明,DXM眼用凝膠劑組的Cmax,Tmax,T1/2,AUC和MRT等藥動學(xué)參數(shù)明顯大于滴眼液組,有效作用時間延長?，F(xiàn)在是19頁\一共有22頁\編輯于星期二地塞米松初步安全性實驗表明,該材料安全,基本無毒副作用,對眼部無明顯刺激作用。該制劑的制備簡單,工藝參數(shù)可控,影響因素試驗、加速試驗及長期實驗結(jié)果顯示,該制劑穩(wěn)定性良好。地塞米松-聚合物溶液體外釋放結(jié)果顯示,該基質(zhì)材料可以顯著延長藥物的釋放。眼部藥代動力學(xué)結(jié)果表明,藥物在眼部的滯留時間與滴眼液相比明顯增加,有效作用時間延長,起到一定的緩釋作用?，F(xiàn)在是20頁\一共有22頁\編輯于星期二異