依據(jù)藥物代謝的制劑設(shè)計(jì)

藥物代謝的基本類型藥物代謝的一般規(guī)律代表藥物

21-β-D-葡萄糖苷-地塞米松地塞米松異丙吡胺總結(jié)現(xiàn)在是1頁\一共有22頁\編輯于星期二一、藥物代謝的基本類型氧化還原水解結(jié)合現(xiàn)在是2頁\一共有22頁\編輯于星期二二、藥物代謝的一般規(guī)律消除方式：1、不經(jīng)代謝而直接以原型藥物排出體外2、被體內(nèi)酶代謝后以代謝物的形式排出體外現(xiàn)在是3頁\一共有22頁\編輯于星期二二、藥物代謝的一般規(guī)律代謝反應(yīng)：1、Ⅰ相反應(yīng),主要發(fā)生氧化、還原、水解等，其催化酶為細(xì)胞色素P450酶。2、Ⅱ相反應(yīng),在此反應(yīng)中藥物或其代謝物與內(nèi)源性的物質(zhì)結(jié)合后排出體外,催化Ⅱ相反應(yīng)的酶主要有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、谷光甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、N-乙?；D(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶等?，F(xiàn)在是4頁\一共有22頁\編輯于星期二結(jié)腸定位的糖皮質(zhì)激素前體藥物

糖皮質(zhì)激素作用廣泛而復(fù)雜,可用于治療慢性結(jié)腸炎,這類疾病通過普通口服給藥治療效果不佳,因?yàn)榇罅康乃幬镌诘诌_(dá)結(jié)腸前已被吸收進(jìn)入體循環(huán),而通過體循環(huán)重新輸送到結(jié)腸部位的量十分有限,藥物進(jìn)入體循環(huán)又易產(chǎn)生許多不良反應(yīng),包括類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、誘發(fā)或加重感染、消化系統(tǒng)并發(fā)癥、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥及骨質(zhì)疏松等?，F(xiàn)在是5頁\一共有22頁\編輯于星期二結(jié)腸定位的糖皮質(zhì)激素前體藥物

近年來國外發(fā)展起來的靶向結(jié)腸釋藥系統(tǒng)有助于解決這一難題。該系統(tǒng)可將藥物直接輸送到結(jié)腸病灶部位,以增加病灶部位的藥物濃度,達(dá)到局部治療作用,降低其全身不良反應(yīng)。它包括：制成結(jié)腸可溶性膠囊、用多聚物包裹膜制成控釋劑、制成可在結(jié)腸水解的前體藥物(后簡(jiǎn)稱前藥)?，F(xiàn)在是6頁\一共有22頁\編輯于星期二結(jié)腸定位的糖皮質(zhì)激素前體藥物

前藥本身并無藥理活性,但可借助其理化、酶解與生物特性,在結(jié)腸特定部位使糖皮質(zhì)激素游離釋放出來,不僅增加了療效,而且減輕了全身不良反應(yīng)。關(guān)于糖皮質(zhì)激素結(jié)腸定位的前藥,研究作者在國內(nèi)還少見報(bào)道,在國外20世紀(jì)80年代開始,先后在糖皮質(zhì)激素上連接過糖苷、糖苷酸、葡聚糖、氨基酸?，F(xiàn)在是7頁\一共有22頁\編輯于星期二結(jié)腸定位的糖皮質(zhì)激素前體藥物

1糖苷前藥代表藥物：21-β-D-葡萄糖苷-地塞米松(dexamethasone21-β-D-glucoside)。2糖苷酸前藥代表藥物：β-D-葡萄糖苷酸-地塞米松(dexamethasone-β-D-glucuronide)。3葡聚糖前藥代表藥物：葡聚糖地塞米松前體藥物4多聚氨基酸前藥代表藥物：多聚(L-天門冬氨酸)-地塞米松[dexamethasone-poly(L-aspartate)]?，F(xiàn)在是8頁\一共有22頁\編輯于星期二結(jié)腸定位的糖皮質(zhì)激素前體藥物

糖苷前藥21-β-D-葡萄糖苷-地塞米松(dexamethasone21-β-D-glucoside)。許多哺乳動(dòng)物大腸的微生物群能產(chǎn)生各種各樣的具有水解糖苷能力的酶,可水解苦杏仁苷、蘇鐵苷這些植物糖苷,在大腸通過糖苷配基的釋放而產(chǎn)生有毒物質(zhì)。人們利用這一點(diǎn)將糖苷作為載體,把藥物運(yùn)到大腸?，F(xiàn)在是9頁\一共有22頁\編輯于星期二結(jié)腸定位的糖皮質(zhì)激素前體藥物21-β-D-葡萄糖苷-地塞米松該藥能夠把地塞米松選擇性地傳遞到結(jié)腸,不僅是因?yàn)樗谏舷纼?nèi)吸收緩慢,而且它在胃和小腸還具有化學(xué)及酶穩(wěn)定性。現(xiàn)在是10頁\一共有22頁\編輯于星期二結(jié)腸定位的糖皮質(zhì)激素前體藥物糖苷前藥結(jié)腸定位的原理：糖苷前藥分子體積通常較大,比游離藥更具親水性,這一特點(diǎn)使其減少穿過生物膜的量,如果它在消化道上部不被消化酶裂解,則不易被吸收而直接轉(zhuǎn)運(yùn)到結(jié)腸,被微生物的糖苷酶水解,從而導(dǎo)致親脂性游離藥在結(jié)腸釋放,在結(jié)腸部位發(fā)揮作用?，F(xiàn)在是11頁\一共有22頁\編輯于星期二結(jié)腸定位的糖皮質(zhì)激素前體藥物動(dòng)物體外水解實(shí)驗(yàn)其在大鼠空腸,胃內(nèi)容物中水解緩慢,回腸內(nèi)容物中水解較慢,大腸內(nèi)容物中迅速水解,而在豚鼠內(nèi)容物中其水解速率也是以盲腸、結(jié)腸為最大。體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)在大鼠中,本載體能攜帶60%劑量的地塞米松到達(dá)盲腸,而在豚鼠中有20%~30%劑量的地塞米松到達(dá)盲腸。藥效實(shí)驗(yàn)用低劑量前藥能夠減少不良反應(yīng)但不降低療效,優(yōu)于在盲腸和結(jié)腸組織的局部給藥?，F(xiàn)在是12頁\一共有22頁\編輯于星期二結(jié)腸定位的糖皮質(zhì)激素前體藥物綜上

該藥的確能把地塞米松轉(zhuǎn)運(yùn)到大腸,但研究還應(yīng)擴(kuò)展到其它動(dòng)物模型,討論其它因素(劑量水平,給藥頻率,藥物劑型,進(jìn)食的影響)對(duì)結(jié)腸定位的影響。現(xiàn)在是13頁\一共有22頁\編輯于星期二地塞米松眼部藥物傳遞作為控制釋放領(lǐng)域的重要分支,近二十年來備受人們的關(guān)注。眼睛的有效保護(hù)機(jī)制與高度敏感性促使人們探索開發(fā)安全合理的給藥系統(tǒng),同時(shí)又限制了許多藥劑學(xué)手段的應(yīng)用,為此類劑型的設(shè)計(jì)帶來了極大的困難。通常情況下,預(yù)防和治療眼部疾病使用最多的是滴眼液和眼膏,但都存在比較明顯的缺陷。以地塞米松（Dexamethasone,DXM）為模型藥物,設(shè)計(jì)了一種新型眼用制劑——溫度敏感型的DXM眼用在體（insitu）凝膠劑現(xiàn)在是14頁\一共有22頁\編輯于星期二地塞米松研究者對(duì)材料的急性毒性、眼部刺激性、制劑的處方設(shè)計(jì)、質(zhì)量評(píng)價(jià)進(jìn)行了研究,并且初步探討了制劑在家兔眼部代謝動(dòng)力學(xué)過程?，F(xiàn)在是15頁\一共有22頁\編輯于星期二地塞米松

三嵌段溫度敏感型聚合物PLGA-PEG-PLGA產(chǎn)物用核磁共振（1H-NMR）對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證;采用凝膠滲透色譜（GelPermeationChromatography,GPC）得到了聚合物材料的分子量及其分布情況;測(cè)定了聚合物溶液相的轉(zhuǎn)變溫度,粘度及粒徑分布等理化性質(zhì)。溶液-凝膠轉(zhuǎn)變溫度在33～34℃,適合眼部給藥后形成凝膠?，F(xiàn)在是16頁\一共有22頁\編輯于星期二地塞米松

三嵌段聚合物PLGA-PEG-PLGA的初步安全性研究小鼠急性毒性試驗(yàn)表明,該材料安全;眼部刺激性試驗(yàn)結(jié)果表明,該材料家兔眼部無明顯刺激,可以用于眼用制劑的研究?，F(xiàn)在是17頁\一共有22頁\編輯于星期二地塞米松

溫度敏感型眼用在體凝膠劑的制備工藝與評(píng)價(jià)根據(jù)聚合物溶液-凝膠的轉(zhuǎn)變溫度,受熱形成凝膠的速度及形成凝膠的強(qiáng)度成功制備了溫度敏感型地塞米松眼用在體凝膠劑;建立了地塞米松眼用在體凝膠劑的含量測(cè)定方法,準(zhǔn)確性及精密性良好。體外釋放度實(shí)驗(yàn)表明,應(yīng)用三嵌段聚合物PLGA-PEG-PLGA,具有一定的緩釋作用,用于眼用制劑可以做到每天給藥一次,方便治療。對(duì)眼用制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察,影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,制劑穩(wěn)定性良好?，F(xiàn)在是18頁\一共有22頁\編輯于星期二地塞米松

溫度敏感型眼用在體凝膠劑家兔眼部藥物代謝動(dòng)力學(xué)的初步研究DXM的眼內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明,DXM眼用凝膠劑組的Cmax,Tmax,T1/2,AUC和MRT等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)明顯大于滴眼液組,有效作用時(shí)間延長。現(xiàn)在是19頁\一共有22頁\編輯于星期二地塞米松初步安全性實(shí)驗(yàn)表明,該材料安全,基本無毒副作用,對(duì)眼部無明顯刺激作用。該制劑的制備簡(jiǎn)單,工藝參數(shù)可控,影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及長期實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,該制劑穩(wěn)定性良好。地塞米松-聚合物溶液體外釋放結(jié)果顯示,該基質(zhì)材料可以顯著延長藥物的釋放。眼部藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明,藥物在眼部的滯留時(shí)間與滴眼液相比明顯增加,有效作用時(shí)間延長,起到一定的緩釋作用?，F(xiàn)在是20頁\一共有22頁\編輯于星期二異