循證醫(yī)學(xué)meta分析

循證醫(yī)學(xué)meta分析第1頁/共46頁Meta分析一詞最早由英國教育心理學(xué)家G．Glass于1976年命名Meta分析定義：與一般研究的不同點(diǎn)：利用已經(jīng)存在的(發(fā)表與未發(fā)表)各獨(dú)立研究結(jié)果資料，而不需要對各獨(dú)立研究中的每個(gè)觀察對象的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。認(rèn)識(shí)Meta分析meta分析是將系統(tǒng)評價(jià)中的多個(gè)不同結(jié)果的同類研究合并為一個(gè)量化指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?！禩heCochranelibrary》即Meta分析不僅需要搜集目前盡可能多的研究結(jié)果，并進(jìn)行全面、系統(tǒng)的質(zhì)量評價(jià)，而且還需要對符合選擇條件(納入標(biāo)準(zhǔn))的研究進(jìn)行定量的合并Meta分析本質(zhì)上是一種觀察性研究第2頁/共46頁

Meta分析的目的1．增加統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能

通過對同類課題中多個(gè)小樣本研究結(jié)果的綜合，能達(dá)到增大樣本量、改進(jìn)和提高檢驗(yàn)效能的目的。2．定量估計(jì)研究效應(yīng)的平均水平多個(gè)同類研究的結(jié)果在程度和方向上不一致時(shí)，可以得到研究效應(yīng)的平均水平對有爭議甚至相互矛盾的研究結(jié)果得出較明確的結(jié)論，使效應(yīng)估計(jì)的有效范圍更精確。第3頁/共46頁3．評價(jià)研究結(jié)果的不一致性研究水平、研究對象、試驗(yàn)條件、樣本含量等不同，多個(gè)同類研究的質(zhì)量可能有較大差異，Meta分析可以發(fā)現(xiàn)單個(gè)研究中存在的不確定性，考察研究間異質(zhì)性的來源，估計(jì)可能存在的各種偏倚。4．尋找新的假說和研究思路探討單個(gè)研究中未闡明的某些問題發(fā)現(xiàn)以往研究的不足之處，提出新的研究課題和研究方向。

Meta分析的目的第4頁/共46頁

Meta分析步驟（設(shè)計(jì)計(jì)劃書）提出問題及立題檢索多有相關(guān)的研究文獻(xiàn)篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的所有相關(guān)研究并逐一進(jìn)行嚴(yán)格評價(jià)收集和提取必要的數(shù)據(jù)信息制定綜合定量分析和內(nèi)容的框架圖繪制森林圖異質(zhì)性檢驗(yàn)合并效應(yīng)量的估計(jì)和統(tǒng)計(jì)推斷敏感性分析第5頁/共46頁

Meta分析的統(tǒng)計(jì)分析過程－統(tǒng)計(jì)描述1、數(shù)據(jù)來源數(shù)據(jù)來源I類數(shù)據(jù)：公開發(fā)表文獻(xiàn)或報(bào)告中方法學(xué)與結(jié)果部分的數(shù)據(jù)II類數(shù)據(jù)：表格信息III類數(shù)據(jù)：圖形信息IV類數(shù)據(jù)：工作報(bào)告和上報(bào)資料第6頁/共46頁

Meta分析的統(tǒng)計(jì)分析過程－統(tǒng)計(jì)描述2、確定效應(yīng)量（統(tǒng)計(jì)量）的表達(dá)形式二分變量資料的效應(yīng)量及可信區(qū)間

RR、OR、ARR、NNT、NNH等數(shù)值變量資料的效應(yīng)量及可信區(qū)間

加權(quán)均數(shù)差值（WMD）、均數(shù)差值標(biāo)準(zhǔn)化差值（SMD）第7頁/共46頁數(shù)值變量資料的效應(yīng)量及可信區(qū)間

Meta分析的統(tǒng)計(jì)分析過程－統(tǒng)計(jì)描述組別例數(shù)治療前治療后前后差值治療組nt對照組nc合計(jì)nt+ncSMD計(jì)算：SMD95％可信區(qū)間：表7－1數(shù)值變量資料統(tǒng)計(jì)描述表第8頁/共46頁

Meta分析的統(tǒng)計(jì)分析過程－統(tǒng)計(jì)描述實(shí)例：利用某降壓藥物治療高血壓病人，干預(yù)一個(gè)月后，測量收縮壓的前后變化差值（mmHg)，結(jié)果如下：表7－2高血壓患者干預(yù)性研究結(jié)果組別例數(shù)前后差值均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差治療組5010.13.5對照組504.91.9SMD95％可信區(qū)間：第9頁/共46頁3、制作森林圖

Meta分析的統(tǒng)計(jì)分析過程－統(tǒng)計(jì)描述森林圖：多個(gè)原始文獻(xiàn)的效應(yīng)量和95％可信區(qū)間的綜合描述圖形。制作方法：橫軸：效應(yīng)量尺度縱軸：原始文獻(xiàn)編號(hào)意義：描述每個(gè)原始研究的效應(yīng)量分布及特征，顯示不同研究結(jié)果的差異情況。第10頁/共46頁

Meta分析的統(tǒng)計(jì)分析過程－異質(zhì)性檢驗(yàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)：也叫同質(zhì)性檢驗(yàn)，目的是判斷多個(gè)研究結(jié)果是否具有同質(zhì)性。由于一些潛在混雜因素的存在，有可能出現(xiàn)一些研究不同質(zhì)的情況。按照統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，只有同質(zhì)的資料才能將多個(gè)研究資料進(jìn)行合并，否則就不能計(jì)算其合并效應(yīng)。檢驗(yàn)方法：卡方檢驗(yàn)－Q檢驗(yàn)結(jié)果判定：P>0.05,多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量。

P=<0.05,多個(gè)同類研究具有異質(zhì)性，對產(chǎn)生原因進(jìn)行分析處理，如無法保證同質(zhì)性，則采用隨即效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量。第11頁/共46頁

Meta分析的統(tǒng)計(jì)分析過程－異質(zhì)性檢驗(yàn)Q檢驗(yàn)（權(quán)重法）步驟：第12頁/共46頁

Meta分析的統(tǒng)計(jì)分析過程－異質(zhì)性檢驗(yàn)I2指數(shù)：反映混雜因素在總變異中作用的指標(biāo)。效應(yīng)量的總變異包括隨機(jī)誤差（抽樣誤差）和異質(zhì)性（混雜因素作用）兩部分，I2指數(shù)表示異質(zhì)性部分在總變異中所占的比重，說明多個(gè)研究的異質(zhì)性嚴(yán)重程度。計(jì)算：I2

＝(Q－df)/Q第13頁/共46頁

Meta分析的統(tǒng)計(jì)分析過程－異質(zhì)性檢驗(yàn)第14頁/共46頁

Meta分析的統(tǒng)計(jì)分析過程－異質(zhì)性檢驗(yàn)注意事項(xiàng)：

Q值檢驗(yàn)法的檢驗(yàn)效能較低，因此，在應(yīng)用Q檢驗(yàn)法時(shí)需慎重。在研究數(shù)目較少的情況下，某些情況不足以檢驗(yàn)出異質(zhì)性，可能會(huì)出現(xiàn)假陰性結(jié)果。按需要可以適當(dāng)提高檢驗(yàn)水準(zhǔn)(例如α＝0.10)，以增大檢驗(yàn)效能。如果研究數(shù)目過多，即使這些研究是同質(zhì)的，由于抽樣誤差的存在，也可能出現(xiàn)拒絕H0，接受H1，造成各研究之間存在異質(zhì)性的錯(cuò)誤結(jié)論。第15頁/共46頁異質(zhì)性來源及處理：

Meta分析的統(tǒng)計(jì)分析過程－異質(zhì)性檢驗(yàn)來源廣泛，凡是能夠引入混雜因素的過程均可能導(dǎo)致研究的異質(zhì)性。異質(zhì)性處理亞組分析敏感性分析隨機(jī)效應(yīng)模型原始數(shù)據(jù)的多元回歸模型放棄meta分析第16頁/共46頁

Meta分析的統(tǒng)計(jì)分析過程－合并效應(yīng)量的估計(jì)及推斷計(jì)算步驟：1、逐一計(jì)算各研究的效應(yīng)量及可信區(qū)間

2、根據(jù)資料類型和異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，選擇適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析模型，估計(jì)合并效應(yīng)量并做統(tǒng)計(jì)推斷。第17頁/共46頁

Meta分析的統(tǒng)計(jì)分析過程－合并效應(yīng)量的估計(jì)及推斷第18頁/共46頁

改變研究的特征或狀態(tài)以后比較合并效應(yīng)間有無顯著性差異，用以檢驗(yàn)meta分析的穩(wěn)定性。1．按不同的研究特征（比如不同的統(tǒng)計(jì)方法、研究的方法學(xué)質(zhì)量高低、樣本量大小、是否包括未發(fā)表的研究等）對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行分層Meta分析后比較。2．采用不同模型計(jì)算效應(yīng)合并值的點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)后比較。3．從納入研究中剔除質(zhì)量相對較差的文獻(xiàn)后比較。4．改變研究的納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)后比較。

Meta分析的統(tǒng)計(jì)分析過程－敏感性分析第19頁/共46頁Meta分析的常用統(tǒng)計(jì)模型--固定效應(yīng)模型

多用于實(shí)驗(yàn)性研究，其理論假設(shè)是所有的同類研究來源于同一個(gè)效應(yīng)為δ的總體，即δ1＝δ2＝δ3＝……δk＝δ，同時(shí)各研究的方差齊性，其效應(yīng)大小綜合估計(jì)的方差成分只包括了各個(gè)獨(dú)立研究內(nèi)的方差。此時(shí)在估計(jì)總效應(yīng)時(shí)，用各個(gè)獨(dú)立研究的內(nèi)部方差來計(jì)算各研究的調(diào)整權(quán)重(wi)。對于計(jì)數(shù)資料，效應(yīng)指標(biāo)的表達(dá)常使用OR值，具體估計(jì)方法有Peto法、Mantel－Haenszel法、方差倒數(shù)權(quán)重法；對于計(jì)量資料，效應(yīng)指標(biāo)一般使用標(biāo)準(zhǔn)化差值(SMD)。第20頁/共46頁Meta分析的常用統(tǒng)計(jì)模型--固定效應(yīng)模型(1)計(jì)數(shù)資料：Peto法的計(jì)算較為簡單，Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Meta分析軟件Rev-man中，固定效應(yīng)模型采用的也是Peto法。第21頁/共46頁Meta分析的常用統(tǒng)計(jì)模型--固定效應(yīng)模型第22頁/共46頁Meta分析的常用統(tǒng)計(jì)模型--固定效應(yīng)模型第23頁/共46頁Meta分析的常用統(tǒng)計(jì)模型--固定效應(yīng)模型第24頁/共46頁

其理論假設(shè)是所有的同類研究可能來源于不同的研究總體，即δ1≠δ2≠δ3≠……δk，各個(gè)獨(dú)立研究間具有異質(zhì)性，其效應(yīng)大小綜合估計(jì)的方差成分既包括了各個(gè)體研究內(nèi)的方差，也包括了各個(gè)研究之間的方差，所以在估計(jì)總效應(yīng)時(shí)將兩者綜合起來估算調(diào)整權(quán)重(wi)。隨機(jī)效應(yīng)模型所得到的結(jié)果其95％可信區(qū)間比較大，故結(jié)果也比較保守。Meta分析的常用統(tǒng)計(jì)模型—隨機(jī)效應(yīng)模型第25頁/共46頁Meta分析的常用統(tǒng)計(jì)模型—隨機(jī)效應(yīng)模型

該法假設(shè)各研究不同質(zhì)，在分析效應(yīng)指標(biāo)的差異時(shí)考慮了各研究的變異，其關(guān)鍵是對每個(gè)研究的權(quán)重進(jìn)行校正，即以研究內(nèi)方差與研究間方差之和的倒數(shù)作為權(quán)重納入分析，以消除異質(zhì)性的影響。隨機(jī)效應(yīng)模型的統(tǒng)計(jì)方法主要是DerSimonian-Laird法。該法不僅可以用于計(jì)數(shù)資料，也可以用于計(jì)量資料。第26頁/共46頁Meta分析的常用統(tǒng)計(jì)模型—隨機(jī)效應(yīng)模型第27頁/共46頁Meta分析的常用統(tǒng)計(jì)模型—隨機(jī)效應(yīng)模型第28頁/共46頁Meta分析的常用統(tǒng)計(jì)模型—隨機(jī)效應(yīng)模型校正后結(jié)果：第29頁/共46頁Meta分析的常用統(tǒng)計(jì)模型—隨機(jī)效應(yīng)模型第30頁/共46頁Meta分析的常用統(tǒng)計(jì)模型—隨機(jī)效應(yīng)模型第31頁/共46頁Meta分析的結(jié)果評價(jià)存在的主要問題：文獻(xiàn)查全率不高；沒有列出被排除的試驗(yàn)病人的特征范圍、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療范圍不明確對資料的可合并性檢驗(yàn)差對潛在偏倚的控制和檢測不足統(tǒng)計(jì)分析不規(guī)范缺少對原始研究的質(zhì)量評價(jià)未改變方法進(jìn)行敏感度分析缺少對發(fā)表偏倚的檢測缺少對結(jié)果應(yīng)用價(jià)值的評估第32頁/共46頁Meta分析的結(jié)果評價(jià)－評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)Meta分析提出的臨床問題是否敏感文獻(xiàn)檢索方法是否詳盡清楚原始文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)是否合適是否對每一個(gè)納入的研究進(jìn)行了真實(shí)性評價(jià)評價(jià)結(jié)果的可重復(fù)性如何結(jié)果合并是否合適第33頁/共46頁Meta分析的結(jié)果評價(jià)－評估發(fā)表偏倚發(fā)表偏倚：具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究結(jié)果比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究更容易被投稿和發(fā)表，由此引起的對研究結(jié)果認(rèn)識(shí)的缺陷。如果meta分析只是基于已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果，可能會(huì)夸大療效，甚至?xí)贸鲆粋€(gè)虛假的療效。醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)表偏倚的問題相當(dāng)嚴(yán)重。第34頁/共46頁Meta分析的結(jié)果評價(jià)－評估發(fā)表偏倚好的meta分析應(yīng)包括所有與課題有關(guān)的可獲得的資料，同時(shí)盡最大可能收集未發(fā)表的研究。先行將所有的RCT進(jìn)行登記，通過這一系統(tǒng)隨訪并獲得所有研究的結(jié)果是解決發(fā)表偏倚的根本途徑。應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，計(jì)算拒絕結(jié)論所需的未發(fā)表研究數(shù)量的大小，評估發(fā)表偏倚對研究結(jié)果的影響。第35頁/共46頁Meta分析的結(jié)果評價(jià)－識(shí)別發(fā)表偏倚（1）、漏斗圖－基于樣本量的效應(yīng)值判斷方法概念：以樣本含量（或效應(yīng)量標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)）為縱坐標(biāo)，以效應(yīng)量（或效應(yīng)量對數(shù)）為橫坐標(biāo)繪制的散點(diǎn)圖。原理：基于治療效應(yīng)（效應(yīng)量）的精確度隨樣本量增大而增加。圖形分布：數(shù)量多，精度低的小樣本研究分布在圖形底部；數(shù)量少，精度高的大樣本研究，分布在圖形的頂部，且逐漸向以合并效應(yīng)量為中心的位置集中。判斷方法：圖形左右對稱－沒有發(fā)表偏倚圖形明顯不對稱－存在發(fā)表偏倚第36頁/共46頁Meta分析的結(jié)果評價(jià)－識(shí)別發(fā)表偏倚第37頁/共46頁Meta分析的結(jié)果評價(jià)－識(shí)別發(fā)表偏倚（2）、失安全數(shù)-評價(jià)發(fā)表偏倚的作用強(qiáng)度概念：通過計(jì)算假如能使結(jié)論逆轉(zhuǎn)而所需的陰性結(jié)果報(bào)告數(shù)，即失安全數(shù)來估計(jì)發(fā)表偏倚的大小。計(jì)算：

P為0.05和0.01時(shí)，失效安全數(shù)的計(jì)算公式：式中：S為研究個(gè)數(shù)，Z為各獨(dú)立研究的Z值，通過各個(gè)研究得到的P值查標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布表獲得。意義：失安全數(shù)越大，表明Meta分析的結(jié)果越穩(wěn)定，結(jié)論被推翻的可能性越小。第38頁/共46頁應(yīng)用Meta分析結(jié)果時(shí)的注意事項(xiàng)1、Meta分析是一種觀察性研究，用于分析流行病學(xué)的觀察性研究結(jié)果時(shí)，一些似是而非或相互矛盾的流行病學(xué)上的關(guān)聯(lián)，很多時(shí)候是因?yàn)榛祀s和偏倚所引起的，而且，流行病學(xué)研究結(jié)果的異質(zhì)性較大，常導(dǎo)致Meta分析結(jié)果出現(xiàn)很大差異。因此，報(bào)告Meta分析結(jié)果時(shí)，應(yīng)結(jié)合研究背景和實(shí)際意義進(jìn)行討論，必要時(shí)也可以比較大樣本的單獨(dú)研究和Meta分析結(jié)果的一致性。第39頁/共46頁應(yīng)用Meta分析結(jié)果時(shí)的注