45持續(xù)穩(wěn)定性管理規(guī)程

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起草/修訂文件名稱持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程審核文件類別文件編號(hào)修訂版次管理規(guī)程（SMP）ZL-SMP-QC045第0次修訂批準(zhǔn)生效日期修訂日期日期日期年月日年月日日期公布部門質(zhì)量部分發(fā)部門□質(zhì)量部□生產(chǎn)部□工程設(shè)備動(dòng)力部□供應(yīng)部□辦公室□人力資源部□財(cái)務(wù)部□銷售部修訂版次變更歷史0新建文件變更內(nèi)容及原因一、目的：在有效期內(nèi)監(jiān)控上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題，并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。二、依據(jù)：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

三、適用范圍：適用于上市產(chǎn)品以及試制新產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察。四、責(zé)任：QC五、內(nèi)容：1.定義

1.1.持續(xù)穩(wěn)定性考察包括加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。

1.2.加速穩(wěn)定性試驗(yàn)：加速穩(wěn)定性試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行，其目的是通過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。

1.3.長期穩(wěn)定性試驗(yàn)：長期穩(wěn)定性試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為指導(dǎo)藥物的有效期提供依據(jù)。

2.穩(wěn)定性留樣考察對(duì)象：主要包括市售包裝藥品、貯存時(shí)間較長的中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品留樣觀測。

3.穩(wěn)定性留樣的接收和登記

3.1.留樣管理人員收到樣品后，核對(duì)樣品數(shù)量和批號(hào)，檢查樣品封口是否完好，標(biāo)記是否清

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文件名稱持續(xù)穩(wěn)定性考察文件編號(hào)ZL-SMP-QC045管理規(guī)程修訂版次第0次修訂楚，無誤后填寫《穩(wěn)定性考察登記表》，依照規(guī)定的貯存條件放置穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，并在放置的醒目位置掛《留樣卡》。

3.2.存放留樣的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的維護(hù)與管理遵照該設(shè)備的操作規(guī)程，使用時(shí)須確保校驗(yàn)、驗(yàn)證合格狀態(tài)。

3.3.留樣管理員根據(jù)穩(wěn)定性考察原因起草《穩(wěn)定性考察方案》內(nèi)容包括：每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法；檢驗(yàn)方法依據(jù)；合格標(biāo)準(zhǔn)。容器密封系統(tǒng)的描述；試驗(yàn)間隔時(shí)間（測試時(shí)間點(diǎn)）；貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中國藥典》規(guī)定的穩(wěn)定性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)條件）；檢驗(yàn)項(xiàng)目。4.穩(wěn)定性考察留樣原則

4.1.新產(chǎn)品驗(yàn)證的前3批，不同包材、不同規(guī)格要分別留樣。

4.2.改變?cè)?、主要輔料及內(nèi)包材供應(yīng)廠家、改變內(nèi)包材材質(zhì)及產(chǎn)品工藝的關(guān)鍵參數(shù)的產(chǎn)品，均應(yīng)留樣3批。

4.3.改變制劑車間內(nèi)的生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)設(shè)備或批量時(shí)應(yīng)結(jié)合驗(yàn)證草案或變更控制的要求安排穩(wěn)定性試驗(yàn)。

4.4.生產(chǎn)過程中發(fā)生重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品，或者重新加工、返工、回收的批次，需要留樣（已經(jīng)過驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察的除外）。4.5.試制產(chǎn)品。

4.6.生產(chǎn)產(chǎn)品其次年起每年對(duì)不同規(guī)格及內(nèi)包裝的產(chǎn)品，均應(yīng)留取一批有代表性樣品做穩(wěn)定性考察（只做長期穩(wěn)定性考察）。5.穩(wěn)定性考察留樣量5.1.成品持續(xù)穩(wěn)定性考察留樣量

5.1.1.加速穩(wěn)定性試驗(yàn)為產(chǎn)品一次理化檢驗(yàn)用量的6倍。5.1.2.長期穩(wěn)定性試驗(yàn)為產(chǎn)品一次理化檢驗(yàn)用量的10倍。

5.2.由于微生物檢驗(yàn)在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)6個(gè)月末取樣檢測一次；長期穩(wěn)定性試驗(yàn)分別于12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣檢測一次，所以穩(wěn)定性留樣量應(yīng)考慮微生物檢驗(yàn)量。

5.3.中間產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察留樣量（中間產(chǎn)品只做長期穩(wěn)定性試驗(yàn)）考察項(xiàng)目檢驗(yàn)用量的3倍。

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持續(xù)穩(wěn)定性考察文件編號(hào)ZL-SMP-QC045管理規(guī)程6.包裝形式、試驗(yàn)條件和檢驗(yàn)周期文件名稱修訂版次第0次修訂6.1.穩(wěn)定性留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與藥品市售包裝形式一致（若包裝形式無法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝）。

6.2.加速穩(wěn)定性試驗(yàn)條件及檢驗(yàn)周期

在溫度40℃±2℃，相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃，相對(duì)濕度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。在試驗(yàn)期間第0個(gè)月（0個(gè)月如與成品放行檢驗(yàn)方法一致，可用成品放行檢驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)）、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)經(jīng)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%的狀況下進(jìn)行6個(gè)月加速試驗(yàn)。

6.3.長期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件及檢測周期

在溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置到考察期末（考察時(shí)間應(yīng)涵蓋藥品有效期）。成品每三個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別與18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測。中間產(chǎn)品每三個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。7.考察項(xiàng)目：

穩(wěn)定性考察項(xiàng)目應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化，并可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項(xiàng)目，以便客觀、全面的反應(yīng)藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)藥品特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求，選取能靈敏反應(yīng)藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)，參照《中國藥典》現(xiàn)行版藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則制定穩(wěn)定性考察項(xiàng)目。

8.考察項(xiàng)目的檢驗(yàn)依據(jù)：各考察項(xiàng)目依據(jù)產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)。9.穩(wěn)定性留樣的檢驗(yàn)：

9.1.留樣管理員應(yīng)對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的溫濕度在線監(jiān)控記錄每天查看一次，若有異常應(yīng)及時(shí)和設(shè)備維修人員或廠家溝通，盡快排除故障，如貯存條件出現(xiàn)偏差，應(yīng)評(píng)估對(duì)留樣產(chǎn)品的影響，必要時(shí)可加做檢驗(yàn)。

9.2.穩(wěn)定性留樣取出后應(yīng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)完成檢驗(yàn)。10.總結(jié)與報(bào)告

10.1.穩(wěn)定性考察終止后，應(yīng)由留樣管理員對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后，寫出穩(wěn)定性考察記錄、總

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持續(xù)穩(wěn)定性考察文件編號(hào)ZL-SMP-QC045管理規(guī)程結(jié)《穩(wěn)定性考察報(bào)告》，經(jīng)QC主管審核后，報(bào)質(zhì)量部經(jīng)理。文件名稱修訂版次第0次修訂10.2.每年對(duì)持續(xù)穩(wěn)定性考察狀況總結(jié)一次，對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢進(jìn)行調(diào)查。對(duì)任何已確定的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對(duì)已上市產(chǎn)品造成影響，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)視管理部門。

11.留樣期滿后一個(gè)月，留樣管理員根據(jù)剩余樣品量填寫《銷