分子標志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療詳解演示文稿

分子標志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有93頁\編輯于星期四優(yōu)選分子標志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療現(xiàn)在是2頁\一共有93頁\編輯于星期四細胞毒藥物:

依賴腫瘤細胞與正常細胞生長、修復、死亡的動力學間的差異來殺傷腫瘤細胞，選擇性差。靶向治療：具有針對致癌機制，直接攻擊致癌病因，選擇性強。AntisenseDNACytoplasmmRNADNAprotein現(xiàn)在是3頁\一共有93頁\編輯于星期四分子靶點藥物與實體瘤(已上市)靶點藥物AngiogenesisEndostatin（2006NSCLCCHN）Bevacizumab（2004CRC）EGFR/HER2Gefitinib（2003NSCLC）Erlotinib（2004NSCLC

）Trastuzumab（1998bc）Cetuximab(2004CRC06SCCHN)Bcr-AblGlivec（2002CML，GIST）RAF/MEK/ERK/VEGF/PDGF

Sorafenib(2005RCC)EGFR/VEGFR/RET

Vandetanib

（2006MTC）VEGF-R1-/PDGFR-β/KIT/FLT-3/RETMEKSunitinib(Sutent)(2006RccGIST)CD20Rituximab(1996NHL)Zavalin(2002NHL)Baxxar(2003)現(xiàn)在是4頁\一共有93頁\編輯于星期四

腫瘤分子靶向治療策略

癌基因、抑癌基因生長因子及其受體腫瘤血管生成因子蛋白激酶及信號傳導通路法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶端粒及端粒酶

DNA拓撲異構(gòu)酶泛素化途徑調(diào)控因子

DNA引物酶組蛋白去乙?；傅日业秸＜毎c癌細胞之間的生化與分子差異作為靶點現(xiàn)在是5頁\一共有93頁\編輯于星期四腫瘤分子靶向治療策略設(shè)計理想的靶向抗腫瘤藥物

*與靶分子高特異結(jié)合；

*高親合力；

*分子量小易在瘤組織內(nèi)通透；

*穩(wěn)定的分子化學結(jié)構(gòu)，有利用于延長藥物在體內(nèi)的半衰期;

*與治療對象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng)等。由于大部分分子靶向藥物僅是使腫瘤處于控制狀態(tài)，并不根治腫瘤，這就更要求靶向藥物必須聯(lián)合各種不同療法，取長補短，用綜合治療提高療效與患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)在是6頁\一共有93頁\編輯于星期四分子靶向治療藥物分類按藥物本身性質(zhì)特點主要分兩類，單克隆抗體和小分子化合物。單抗類分子靶向藥物常用的有：Rituximab、Herceptin、IMC-Erbitux和Avastin等小分子化合物常用的有：Glivec、Iressa、Tarceva、sorafenib、sutent等現(xiàn)在是7頁\一共有93頁\編輯于星期四腫瘤分子靶向治療面臨的挑戰(zhàn)

如何提高現(xiàn)有分子靶向藥物的特異性并挖掘已有的分子靶向藥物的潛能？如何建立精確的分子靶向治療方案，降低治療臨床費用？

腫瘤組織一開始可能源于單一基因突變，但隨著腫瘤生長，可能帶來新的基因突變。而單一靶向藥物僅能阻止一小部分腫瘤細胞增殖，最有效的方法是同時去除多種關(guān)鍵的異?；?。在臨床治療中使用鼠源性單抗的主要障礙之一是產(chǎn)生人抗鼠抗體(HAMA)反應(yīng)，通過基因工程技術(shù)制備嵌合抗體(chimericantibody)的HAMA反應(yīng)率較鼠源性單抗低，但完全的人源抗體才是單抗藥物的發(fā)展目標。

現(xiàn)在是8頁\一共有93頁\編輯于星期四小分子靶向藥物作用于在腫瘤形成過程中起重要作用的基因或蛋白質(zhì)的化合物；目前于腫瘤治療的小分子化合物多數(shù)是一些酶的抑制劑，例如表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族抑制劑、分裂激酶功能域受體酪氨酸激酶亞群抑制劑、多重亞群的酪氨酸激酶抑制劑等。小分子化合物是在細胞膜內(nèi)發(fā)生作用，通過抑制酪氨酸酶磷酸化，阻斷信號傳道，從而抑制癌細胞的生長和擴散?，F(xiàn)在是9頁\一共有93頁\編輯于星期四伊馬替尼治療GIST的作用機制PPPPATP表達伊馬替尼激酶區(qū)伊馬替尼占據(jù)了ATP在KIT激酶區(qū)的結(jié)合位點從而阻止了底物磷酸化及信號轉(zhuǎn)導信號缺失抑制了細胞的增殖和存活SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.現(xiàn)在是10頁\一共有93頁\編輯于星期四Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.GIST中KIT和PDGFRA突變細胞膜細胞質(zhì)外顯子11(67.5%)外顯子9(11%)外顯子13(0.9%)外顯子17(0.5%)外顯子12(0.9%)外顯子18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突變,7.5%PDGFRA突變?？偼蛔兟?87.4%外顯子14(0.3%)現(xiàn)在是11頁\一共有93頁\編輯于星期四確認的客觀緩解率伊馬替尼治療GIST：

隨著時間的進展腫瘤緩解的不斷改善01020304050607049589(Demetrietal)626515(vonMehrenetal)400mg/d(n=73)600mg/d(n=74)%患者33437

(Imatinibmesylate處方信息)676634(Blankeetal)格列衛(wèi)?(伊馬替尼)處方信息Demetrietal.NEnglJMed.2002;347:472.

vonMehrenetal.ProcAmSocClinOncol.2002;21:403a.Abstract1608.Blankeetal.ASCO2004GastrointestinalCancersSymposium.Abstract2.中位隨訪時間(月)現(xiàn)在是12頁\一共有93頁\編輯于星期四GIST的突變類型與患者對格列衛(wèi)治療的反應(yīng)（1）KIT外顯子11突變患者：受益率（SD＋PR）>90%,其中PR為87%（2）KIT外顯子9突變患者：受益率>70%，其中PR48%（3）無KIT和PDGFR突變患者：受益率近40%，沒有PR和CR病人

（4）PDGFR突變患者（病理診斷為CD117陰性）：PR>40%ASCO2005現(xiàn)在是13頁\一共有93頁\編輯于星期四基因型可指導Glivec的治療劑量外顯子9突變時，800mg更有效ASCO2005現(xiàn)在是14頁\一共有93頁\編輯于星期四基因型可指導Glivec的治療劑量外顯子9突變的患者應(yīng)用Glivec治療的劑量應(yīng)為每日800mg。而外顯子11突變的患者可為每日400mg。Heinrichetal,ASCO2005,Abs0007現(xiàn)在是15頁\一共有93頁\編輯于星期四現(xiàn)在是16頁\一共有93頁\編輯于星期四現(xiàn)在是17頁\一共有93頁\編輯于星期四Iressa（吉非替尼）單藥治療非小細胞肺癌

IDEAL1既往接受1個含鉑方案化療的局部晚期NSCLC

（n＝209）IDEAL2既往接21個以上含鉑和泰索帝方案化療的局部晚期NSCLC

（n＝209）

隨機Iressa250mg/每天Iressa500mg/每天

ResponserateSafetyprofile直至疾病進展或不能耐受的毒性現(xiàn)在是18頁\一共有93頁\編輯于星期四IDEAL:tumourresponserateZD1839

250mg/dayZD1839

500mg/day18.411.819.08.8PatientswithCRorPR(%)CR,completeresponse;PR,partialresponse現(xiàn)在是19頁\一共有93頁\編輯于星期四Iressa獲益病人女性、不吸煙、腺癌、血源性肺轉(zhuǎn)移及BACIdeal2250mg500mgTotalMen3%3%3%

Woman24%16%19%Adeno14%12%13%

Non-adeno6%2%4%Total12%9%10%

現(xiàn)在是20頁\一共有93頁\編輯于星期四EGFR的突變可預(yù)測對Iressa的療效ThomasJ.etal,NEnglJMED350;21May20,2004SomaticmutationintheTKdomainoftheEGFRGeneSmall,in-framedeletionoraminoacidsubstitutionsclusteredaroundtheATP-BindingpocketoftheTKdomainEGFRmutationdemonstratedenhancedTKactivityinresponsetoEGFandincreasedsensitivitytoinhibitionbygefitinib現(xiàn)在是21頁\一共有93頁\編輯于星期四Erlotinib單藥二線治療NSCLC(NCICCTG)試驗N=731IIIB/IV期，PS0-3，既往1-3個方案中位年齡

61yM64%PS0-167%2個方案50%含鉑93%，泰素

37%中心、分期、PS、對化療反應(yīng)、化療方案數(shù)、含鉑---分層主要終點：OS

次要：PFS、RR、QOL、毒性Shepherd,etalPASCO2004;A7022安慰劑組Tarceva組2:1現(xiàn)在是22頁\一共有93頁\編輯于星期四TARCEVA二線結(jié)果TarcevaN=488PlaceboN=243HazardratioPOS6.7m4.7m0.730.001PFS2.23m1.84m0.61<0.001TTDS咳4.9m3.68m0.04TTDS-dyspnea4.73m2.89m0.01TTDS-pain2.79m1.91m0.02現(xiàn)在是23頁\一共有93頁\編輯于星期四Tarceva+Gem治療晚期胰腺癌

NCIC-CTGStudyPA.3現(xiàn)在是24頁\一共有93頁\編輯于星期四NCIC-CTGStudyPA.3DrugAdministration現(xiàn)在是25頁\一共有93頁\編輯于星期四現(xiàn)在是26頁\一共有93頁\編輯于星期四現(xiàn)在是27頁\一共有93頁\編輯于星期四NCIC-CTGStudyPA.3TumorRespomse現(xiàn)在是28頁\一共有93頁\編輯于星期四NCIC-CTGStudyPA.3AdverseEvents現(xiàn)在是29頁\一共有93頁\編輯于星期四NCIC-CTGStudyPA.3現(xiàn)在是30頁\一共有93頁\編輯于星期四NCIC-CTGStudyPA.3現(xiàn)在是31頁\一共有93頁\編輯于星期四Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.GIST中KIT和PDGFRA突變細胞膜細胞質(zhì)外顯子11(67.5%)外顯子9(11%)外顯子13(0.9%)外顯子17(0.5%)外顯子12(0.9%)外顯子18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突變,7.5%PDGFRA突變?？偼蛔兟?87.4%外顯子14(0.3%)現(xiàn)在是32頁\一共有93頁\編輯于星期四索拉非尼（Sorafenib,Nexavar）多吉美多吉美在RAF激酶水平通過作用于RAF/MEK/ERK

抑制腫瘤細胞的增殖多吉美(BAY43-9006)通過作用于內(nèi)皮細胞表面受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，抑制相關(guān)的信號級聯(lián)反應(yīng)，抑制腫瘤血管生成WilhelmSMetal.

ClinCanRes.2003;9(suppl).AbstractA78.腫瘤細胞血管內(nèi)皮細胞現(xiàn)在是33頁\一共有93頁\編輯于星期四安慰劑組進展侯進入治療組安慰劑索拉非尼400mgbid1:1隨機化N=903索拉非尼治療晚期腎細胞癌的隨機雙盲III期臨床：(TARGETstrial)

216例安慰劑組病人揭盲，轉(zhuǎn)服索拉非尼索拉非尼400mgbid19個國家的117個中心，903例晚期腎細胞癌患者先前曾經(jīng)接受過一種抗癌治療（必須在治療結(jié)束后至少30天，且不超過8個月，方可進入研究）T.Eisen,etal.ProASC0,2006,42:abstr4524入選標準不可切除性和/或轉(zhuǎn)移性疾病細胞組織透明可測量性疾病最近8個月內(nèi)系統(tǒng)性治療失敗ECOG體力狀況0或1現(xiàn)在是34頁\一共有93頁\編輯于星期四索拉非尼治療晚期腎細胞癌的隨機雙盲III期臨床(TARGETstrial)

EscudierBetal.ECCO,2005.CompleteResponse1(<1%)0(0%)PartialResponse43(10%)8(2%)StableDisease333(74%)239(53%)ProgressiveDisease56(12%)167(37%)Missing18(4%)38(8%)*Patientsrandomizedatleast6weeksbeforedatacut-offofMay31,2005Sorafenib(n=451)*Placebo(n=452)*RR現(xiàn)在是35頁\一共有93頁\編輯于星期四*Independentlyassessed06054484236302418126隨機入組時間(周)

無疾病進展患者百分數(shù)00.250.500.751.00中位無進展生存期索拉非尼=24

weeks安慰劑=12

weeks危險比(S/P)=0.44p-value<0.000001索拉非尼治療晚期腎細胞癌的隨機雙盲III期臨床：

(TARGETstrial)安慰劑(n=452)索拉非尼(n=451)CensoredobservationPFS顯著延長兩倍現(xiàn)在是36頁\一共有93頁\編輯于星期四Timefromrandomization(months)0410202681214161800.250.500.751.00Overallsurvival*安慰劑(n=452)索拉非尼(n=451)Censoredobservation中位生存期索拉非尼=尚未達到安慰劑=14.7月危險比(N/P)=0.72p=0.018**Resultsarefromaplannedinterimanalysisasperprotocol(220events)andareconsideredpreliminary.

?ThresholdforsignificanceofinterimanalysiswasP<.0005.DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.索拉非尼治療晚期腎細胞癌(TARGETstrial)

總體生存期延長39%現(xiàn)在是37頁\一共有93頁\編輯于星期四TARGETs研究安全性主要不良反應(yīng)：腹瀉乏力

手足皮膚反應(yīng)現(xiàn)在是38頁\一共有93頁\編輯于星期四舒尼替尼（sunitinib，Sutent）Oral,multi-targetedRTKinhibitorInhibitsVEGFR、PDGFRαandβ、KIT、FLT3Activityshowninimatinib-resistantGISTpatients現(xiàn)在是39頁\一共有93頁\編輯于星期四舒尼替尼對格列衛(wèi)耐藥GIST的治療格列衛(wèi)原發(fā)或繼發(fā)耐藥的病人Patients舒尼替尼(n=207)：50mg/d安慰劑(n=105)：

4wksontreatment,2wksofftreatmentregimen現(xiàn)在是40頁\一共有93頁\編輯于星期四TTPSU11248forimatinib-resistantGIST舒尼替尼對格列衛(wèi)耐藥GIST的治療現(xiàn)在是41頁\一共有93頁\編輯于星期四OS舒尼替尼對格列衛(wèi)耐藥GIST的治療現(xiàn)在是42頁\一共有93頁\編輯于星期四Efficacy

舒尼替尼二線治療轉(zhuǎn)移性腎癌II期研究現(xiàn)在是43頁\一共有93頁\編輯于星期四Non-haematologictoxicitySutent二線治療轉(zhuǎn)移性腎癌現(xiàn)在是44頁\一共有93頁\編輯于星期四凡德他尼

(vandetanib)治療晚期NSCLC一種合成的苯胺喹唑啉化合物,為口服的小分子多靶點酪酸激酶抑制劑(TKI),可同時作用于腫瘤細胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶,以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。

003號研究比較了凡德他尼

300mg/d和吉非替尼250mg/d對一線或二線化療失敗的168例晚期NSCLC病人的療效,與吉非替尼相比,凡德他尼明顯地增加了有效率和延長了疾病無進展生存時間,分別為8%和1%,11.9周和8.1周,(P=0.011)。疾病控制率凡德他尼32%,而吉非替尼為14%.現(xiàn)在是45頁\一共有93頁\編輯于星期四凡德他尼

(vandetanib)治療晚期甲狀腺癌

Ⅱ期研究凡德他尼治療甲狀腺髓樣癌主要作用于腫瘤細胞靶點RET酪氨酸激酶,RET可促進腫瘤細胞生長和存活,40%的散發(fā)性和100%遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET基因的過表達。

0008號研究是一項進行中的、開放的Ⅱ期研究,評估凡德他尼治療進展期遺傳性甲狀腺髓樣癌的療效和毒副作用。11例可評價的病人中，2例患者獲得PR，9例患者獲SD?，F(xiàn)在是46頁\一共有93頁\編輯于星期四單克隆抗體單克隆抗體的作用機理是在癌細胞膜外與生長因子競爭結(jié)合受體，阻斷信號傳遞過程，從而阻止癌細胞的生長和擴散。優(yōu)點是選擇性“殺滅”，對正常體細胞幾乎沒有傷害，從而有效地抑制癌細胞的增長和擴散，并大幅度降低毒副作用。現(xiàn)在是47頁\一共有93頁\編輯于星期四單克隆抗體作用的機制ADCC（抗體依賴的細胞毒作用）CDC（補體依賴的細胞毒作用）Apoptosis（凋亡）現(xiàn)在是48頁\一共有93頁\編輯于星期四美羅華（rituximab)抗CD20人鼠嵌合抗體與CHOP方案聯(lián)用治療低度惡性B細胞淋巴瘤，總有效率達95%，其中CR為55%。399例60～80歲初治DLBCL患者R-CHOP×8療程的2年的隨訪結(jié)果顯示：與CHOP×8療程相比，CR率分別為76%和63%(P=0.005)，OS分別為70%和57%(P=0.007)年輕組的DLBCL病人接受R-CHOP×6療效，2年EFS>90%，OS>95%。

利妥西單抗已成為治療濾泡性和彌漫大B細胞性NHL的標準治療方法

現(xiàn)在是49頁\一共有93頁\編輯于星期四Tositumomab抗體（Bexxar）Bexxar是由抗CD20單抗和131I結(jié)合的新型免疫治療藥物一個多中心的開放式的研究治療了60例復發(fā)性低度惡性或者轉(zhuǎn)化性低度惡性的NHL病人，總的有效率為65%，

30%的病人獲得CR。以前接受過2到3種治療的病人用Bexxar治療后有90%的緩解率，而接受過4種或者更多種治療的病人有53%的緩解率（P=0.01）對美羅華無效或者在美羅華治療后復發(fā)的病人，再用Bexxar治療也顯示68%的有效率，平均疾病緩解時間是14.7個月,其中30%病人達到完全緩解

現(xiàn)在是50頁\一共有93頁\編輯于星期四Ibritumomab抗體(Zevalin)

是90Y-抗CD20

抗體放射免疫耦合應(yīng)用Zevalin治療臨床試驗的結(jié)果顯示對侵襲性NHL

的有效率67%，對低度惡性NHL的有效率82%與美羅華比較,

主要不良反應(yīng)為4度血小板減少，其發(fā)生率為10%經(jīng)美羅華治療失敗的對濾泡性NHL，再給予Zevalin治療，有效率達70%左右，另隨機對照研究顯示，治療復發(fā)低度惡性NHL，Zevalin的有效率和有效維持時間優(yōu)于美羅華?，F(xiàn)在是51頁\一共有93頁\編輯于星期四赫賽?。℉erceptin)誘導腫瘤機制作用機理：拮抗整個HER-2網(wǎng)絡(luò)的生長信號傳遞加速HER-2蛋白受體的內(nèi)化和降解通過

ADCC作用增強免疫細胞攻擊和殺傷腫瘤靶細胞下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子和其他血管生長因子

95%人源化,5%鼠抗，具有高度親和性

和特異性，顯著降低免疫原性現(xiàn)在是52頁\一共有93頁\編輯于星期四方案設(shè)計：開放、多中心隨機對照臨床研究入選病例（n=469）未用過蒽環(huán)類(AC)用過蒽環(huán)類赫賽汀?+ACn=143ACn=138赫賽汀?+紫杉醇n=92紫杉醇n=96轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)HER2陽性(IHC2+/3+)MBC尚未化療可測量病灶KPS≥60%SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92赫賽汀?聯(lián)合化療III期臨床研究現(xiàn)在是53頁\一共有93頁\編輯于星期四赫賽汀?聯(lián)合化療療效總結(jié)H+AC(n=143)AC(n=138)H+P(n=92)P(n=96)H+CT(n=235)CT(n=234)中位TTP(months)All3+7.8*

8.1*6.16.06.9*7.1*3.03.07.4*

7.8*4.64.6有效率(%)56*60424241*49171750*563231中位緩解時間（月）9.1*

10.5*

9.1*

10.06.15.6中位TTF(months)7.2*

5.8*

6.9*

7.04.54.4生存期（月）26.8

31*21.42122.12518.41825.1*29*20.320*p<0.05All:n=4693+:n=349H=赫賽汀AC=蒽環(huán)類P=紫杉醇SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92現(xiàn)在是54頁\一共有93頁\編輯于星期四

Anti-EGFR

monoclonalantibodies

西妥昔單抗(cetuximab,Erbitux)EGFR可被配體（EGF和TGF-）激活

EGFR活化可導致受體的二聚體化受體的二聚體化啟動了細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)和基因活化，從而促進細胞周期的進程現(xiàn)在是55頁\一共有93頁\編輯于星期四現(xiàn)在是56頁\一共有93頁\編輯于星期四EGFR在人類癌癥中的表達Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)40-63%神經(jīng)膠質(zhì)瘤Bartlett(1996);35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%腎癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小細胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%頭頸部腫瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%

結(jié)直腸癌參考文獻腫瘤的EGFR表達百分比腫瘤類型現(xiàn)在是57頁\一共有93頁\編輯于星期四329例CPT-11化療后在3個月之內(nèi)進展的CRC患者2:1隨機單用愛必妥?a

N=111愛必妥?a+伊立替康b

N=218愛必妥?+伊立替康b

N=56歐洲BOND研究:設(shè)計CunninghamD…VanCutsemE.NEnglJMed2004主要終點：愛必妥、伊立替康聯(lián)合使用或單獨使用的RR次要終點：TTP生存期安全性病情發(fā)展a先用400mg/m2

靜注，而后每周

250mg/m2靜注；b同以前治療失敗的劑量和方法BOND現(xiàn)在是58頁\一共有93頁\編輯于星期四愛必妥＋CPT11治療CPT11失敗的CRC現(xiàn)在是59頁\一共有93頁\編輯于星期四BONDI期臨床試驗研究結(jié)果聯(lián)合組與單藥組治療的總有效率分別為23%和11%(P=0.007)疾病控制率(CR+PR+SD)分別為55.5%和32.4%(P<0.001)中位腫瘤進展時間(TTP)分別為4.1個月和1.5月(P<0.001)中位生存期分別為8.6個月和6.9個月愛必妥可逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥西妥昔的耐受性好，最相關(guān)的副作用是可逆性的皮疹和過敏反應(yīng)現(xiàn)在是60頁\一共有93頁\編輯于星期四皮膚毒性與療效的相關(guān)性皮膚反應(yīng)的等級患者數(shù)(%)有效率(%)mTTP(months)mOS

(months)032(14.7%)158(26.6%)299(45.4%)329(13.3%)

BOND研究:愛必妥?+伊立替康(n=218)mTTP=中位進展時間;mOS=中位總生存期

CunninghamD…VanCutsemE.NEnglJMed2004現(xiàn)在是61頁\一共有93頁\編輯于星期四療效與EGFR表達的關(guān)系聯(lián)合組n/N(%)細胞表達EGFR的％

<10%25/10922.94/567.1>10-<20%4/2020.0

5/1631.3>20-<35%6/2722.2

0/70.0>35%15/6224.2

3/329.4EGFR的染色強度faint11/5320.8

1/214.8weak/moderate22/8924.7

7/5512.7strong17/7522.7

4/3411.8單藥組n/N(%)CunninghamD…VanCutsemE.NEnglJMed2004現(xiàn)在是62頁\一共有93頁\編輯于星期四愛必妥?+FOLFOX4一線治療EGFR表達陽性的mCRC

II期國際臨床試驗(ACROBAT)Oxaliplatin85mg/m2

FA200mg/m25-FU400mg/m2blous,then22hcont.inf.of600mg/m2day1day2愛必妥400mg/m2first,250mg/m2weeklyweeklyEvery2weeks2005ASCO,A.deGramont,E,VanCutsemAbstract#3535現(xiàn)在是63頁\一共有93頁\編輯于星期四研究結(jié)果

總受益率N=42*98%95%CICR410%3-13%PR3071%55-84%SD717%7-31%PD12%0-13%CR+PR3481%66-91%CR+PR+SD4198%87-99%*1例病人療效無法測試2005ASCO,A.deGramont,E,VanCutsemAbstract#3535現(xiàn)在是64頁\一共有93頁\編輯于星期四BONDII將81例用cpt-11治療進展的mCRC患者隨機分成兩組，一組用愛必妥+Avastin，另一組用愛必妥+開普拓+Avastin.現(xiàn)在是65頁\一共有93頁\編輯于星期四西妥昔-聯(lián)合一線方案治療

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌西妥昔+FOLFOX41西妥昔+IFL2

西妥昔+FOLFIRI3西妥昔+FUFIRI4

可評價病人42252219RR

(CR+PR)81%44%46%74%(CR+PR+SD)98%N/A87%N/AMTTP(月)N/AN/A10.9N/A1Tabernero,etal.ASCO2004,Abstract3512(updateddatafromASCOpresentation).2RosenbergAH,etal.ASCO2002,Abstract536.3Rougier,etal.ASCO2004,Abstract3513.4Folprecht,etal.EORTC2004,Abstract300.現(xiàn)在是66頁\一共有93頁\編輯于星期四放療-/+西妥昔單抗治療頭頸部腫瘤隨機III期臨床試驗證明RougierPh,etal.ProcAmSocClinOncol

2004;(AbstractandPosterNo.3513);.

有效率放療+西妥昔單抗單純放療mOS（月）4929.3PFS（月）24.414.4424名局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者參加的隨機III期臨床試驗，顯示出良好的安全性，且不會明顯增加放療相關(guān)副作用?，F(xiàn)在是67頁\一共有93頁\編輯于星期四現(xiàn)在是68頁\一共有93頁\編輯于星期四Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.腫瘤血管生成理論JudahFolkman

教授1971年，提出“腫瘤的生長依賴于新生血管生成”這一觀點，開創(chuàng)了一個新的研究領(lǐng)域。腫瘤的生長有兩個明顯不同的階段，即無血管的緩慢生長階段和有血管的快速增殖階段。大部分實體瘤可長期處于無血管的休眠

(dormant)狀態(tài),腫瘤細胞依靠被動擴散獲得營養(yǎng),最大直徑小于2mm。波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科教授現(xiàn)在是69頁\一共有93頁\編輯于星期四腫瘤細胞產(chǎn)生的腫瘤血管生長因子(tumorangiogenesisfactor,TAF)能觸發(fā)腫瘤血管生成。觸發(fā)了血管生成，腫瘤就會進入快速增值階段，此外，血管還是腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑之一。阻斷新生血管生成，就有可能控制腫瘤生長，遏制腫瘤侵襲、復發(fā)、轉(zhuǎn)移。腫瘤血管生成理論現(xiàn)在是70頁\一共有93頁\編輯于星期四Bevacizumab(AvastinTM):

ananti-VEGFantibodyRecombinanthumanisedmonoclonalantibodytargetingtheangiogenicfactorVEGFSimilartoHerceptin?:93%human,7%murine現(xiàn)在是71頁\一共有93頁\編輯于星期四IFL±Avastin治療CRC

III期IFL:bolus5-FU500mg/m2

leucovorin20mg/m2

irinotecan125mg/m2

given4/6weeksBolusIFL+avastin(n=402)初治的轉(zhuǎn)移性大腸癌5-FU/LV+avastin

(n=110)BolusIFL+安慰劑(n=411)5-FU/LV:bolus5-FU500mg/m2

leucovorin500mg/m2

given6/8weeksavastin:5mg/kgevery

2weeksHurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol2003;22:3646現(xiàn)在是72頁\一共有93頁\編輯于星期四結(jié)果HurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol2003;22:3646現(xiàn)在是73頁\一共有93頁\編輯于星期四總生存結(jié)果Probabilityofsurvival1.00.20

0 10 20 30 40Survival(months)IFL+placeboIFL+bevacizumabHazardratio=0.66,p=0.00003

Mediansurvival

15.6(IFL+placebo)

vs20.3months

(IFL+bevacizumab)Kaplan-MeiercurveHurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol2003;22:3646現(xiàn)在是74頁\一共有93頁\編輯于星期四Avastin引起消化道穿孔

IFL+bevacizumabarmTotalSixpatientswithGIperforationOnediedasadirectresultofGIperforationwithabdominalabscessFiverecovered(threeofthemabletorestarttreatmentwithoutsubsequentcomplications)ThreeofsixpatientshadaconfirmedcompleteorpartialresponsetoIFLplusAvastinTwopatientswithcolonsurgerywithintheprevioustwomonthsOnepatientswithpepticulcerdiseaseGI=gastrointestinalHurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol2003;22:3646現(xiàn)在是75頁\一共有93頁\編輯于星期四Folfox+Avstin治療結(jié)直腸癌

E3200試驗試驗對以往接受化療（含F(xiàn)U或CPT11）的晚期結(jié)直腸癌病人采用：

10mg/kg貝伐單抗＋FOLFOX4(289例)FOLFOX4（290例）中位隨訪18.7個月結(jié)果：貝伐單抗＋FOLFOX4FOLFOX4P值

mOS（月）12.910.8P＝0.0018

mPFS（月）7.24.8P＝0.0001ORR（%）

21.89.2%P＝0.0001

JClinOncol2005美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）研究現(xiàn)在是76頁\一共有93頁\編輯于星期四內(nèi)皮抑素ES

最初是從鼠的成血管細胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種在動物體內(nèi)天然存在的蛋白。內(nèi)皮抑素ES是由細胞外基質(zhì)成分膠原ⅩⅧ的羧基末端水解而來，含有184個氨基酸，分子量為20KD。試驗研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素ES具有強烈抑制血管生成的作用。內(nèi)皮抑素的作用機理干擾血管生成因子的作用：與bFGF競爭結(jié)合，干擾其信號轉(zhuǎn)導途徑。下調(diào)VEGFmRNA和蛋白表達，直接阻斷VEGF受體的信號轉(zhuǎn)導，從而抑制VEGF介導的內(nèi)皮細胞遷移和血管生成。內(nèi)皮抑素

Endostatin

的發(fā)現(xiàn)HajitouA,etal.FASEBJ.2002,16(13):1802-1804.UrbichC,etal.FASEBJ.2002,16(7):706-708.現(xiàn)在是77頁\一共有93頁\編輯于星期四基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2在血管生成中發(fā)揮重要作用，Endostatin能結(jié)合MMP-2的催化活性區(qū)，阻斷其作用。

Endostatin能結(jié)合于Tropomyosin,破壞微絲的完整性，抑制內(nèi)皮細胞的遷移，誘導其凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。

Endostatin能抑制Wnt信號通路，促進b-catenin的降解，抑制內(nèi)皮細胞移動，導致內(nèi)皮細胞停滯在G1期，減少內(nèi)皮細胞在S期的比例引起細胞周期停滯。對內(nèi)皮細胞凋亡的影響：

ES的促內(nèi)皮細胞凋亡作用可能與誘導酪氨酸激酶活性,抑制bcl22、bcl2xl和bad表達有關(guān),而沒有改變bax、p53、cdc25A、p38MAPK的基因表達。內(nèi)皮抑素的作用機理

HajitouA,etal.FASEBJ.2002,16(13):1802-1804.UrbichC,etal.FASEBJ.2002,16(7):706-708.現(xiàn)在是78頁\一共有93頁\編輯于星期四恩度TM(Endostar)恩度TM是在

ES母體上添加了9個氨基酸的新型Endostatin，使

ES穩(wěn)定性提高，半衰期延長，生物活性增加。恩度TM采用大腸桿菌做為蛋白表達體系，同時解決了Endostatin包含體復性的難題。復性結(jié)構(gòu)不規(guī)則、無生物活性特定三維結(jié)構(gòu)、有生物活性現(xiàn)在是79頁\一共有93頁\編輯于星期四II期臨床試驗II

期臨床試驗第一部分：單藥比較YH-16

7.5mg/m2、15mg/m2兩個劑量組的療效及安全性，探索常規(guī)臨床給藥劑量。第二部分：聯(lián)合化療方案NP探索

YH-16聯(lián)合化療方案

NP治療NSCLC的療效及安全性。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院為試驗組長單位現(xiàn)在是80頁\一共有93頁\編輯于星期四Ⅱ期臨床試驗隨機分組NSCLC復治,68例PS0-2預(yù)計生存3月以上恩度7.5mg/m2+NS500mlIVgtt3小時以上,每天1次連用28天恩度

15mg/m2+NS500mlIVgtt3小時以上,每天1次連用28天IIa期：單藥全國8個中心隨機、開放、對照60例可評價療效68例可評價不良反應(yīng)現(xiàn)在是81頁\一共有93頁\編輯于星期四ArmsPtsPRSDPDPR+SD7.5mg/m2組311(3%)20(65%)10(32%)21(68%)15mg/m2組291(3%)18(62%)10(35%)19(65%)Ⅱa期臨床試驗—單藥表3.兩組療效比較現(xiàn)在是82頁\一共有93頁\編輯于星期四Ⅱa期臨床試驗—單藥無進展生存圖1兩組病人無進展生存率比較（ITT，P＞0.05）15mg/m2組7.5mg/m2組兩組比較，P>0.05現(xiàn)在是83頁\一共有93頁\編輯于星期四Ⅱa期臨床試驗—單藥無進展生存圖2兩組治療有效或穩(wěn)定患者無進展生存率比較（ITT，P＞0.05）15mg/m2組7.5mg/m2組兩組比較，P>0.05現(xiàn)在是84頁\一共有93頁\編輯于星期四不良反應(yīng):1/2度ECG改變7.5mg/m2組（n=37）15mg/m2組(n=31)

例數(shù)發(fā)生率％例數(shù)發(fā)生率％T波改變12.713.2ST段下移12.713.2頻發(fā)房早0013.2室性早搏12.700竇性心動過速25.413.2Ⅱa期臨床試驗—單藥表4.兩組ECG不良反應(yīng)比較結(jié)論：兩個劑量組比較，療效及不良反應(yīng)發(fā)生率基本相似?，F(xiàn)在是85頁\一共有93頁\編輯于星期四Ⅱb期臨床試驗IIb期：聯(lián)