噬血細胞綜合征課件4

噬血細胞綜合征

是一種單核巨噬細胞系統(tǒng)的反應性增生性疾病

又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocyticlymphohistocytosis,HLH)

噬血細胞性網狀細胞增生癥

(hemophagocyticreticulosis)

噬紅細胞性淋巴組織細胞增生癥

(hemophagocyticlymphohistocytosis)現在是1頁\一共有67頁\編輯于星期三概述

HLH為一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細胞增生性疾病，病理生理特點：淋巴細胞和組織細胞非惡性增生，分泌大量炎性因子所引起的嚴重甚至致命的炎癥狀態(tài)臨床特征：主要為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細胞減少。

現在是2頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH分類JankaGE.KlinPadiatr2009,221(5):278-85.現在是3頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH分類湯永民，實用兒科臨床雜志，2006，9（21）：513-516現在是4頁\一共有67頁\編輯于星期三原發(fā)性噬血細胞綜合征

（primaryHLH,pHLH)多發(fā)生于嬰幼兒童年發(fā)病率0.12/10萬未經治療中位生存時間<2months多數由感染觸發(fā)FHLH常染色體隱性遺傳，可有家族史FHLH與免疫缺限綜合征相關性HLH均為遺傳性，但FHLH病人多僅有HLH表現，后者可有原發(fā)病表現現在是5頁\一共有67頁\編輯于星期三

可發(fā)生于任何年齡目前無確切的發(fā)病率及發(fā)病年齡報道危險因素有：感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、免疫抑制劑應用、器官移植等確切的發(fā)病機制尚不明確繼發(fā)性噬血細胞綜合征（seondaryHLH,sHLH）現在是6頁\一共有67頁\編輯于星期三常見病原病毒(VAHS)：70%為EB，其他：HSV6、HHV-8、CMV、ADV、B19、HAV、登革熱病毒等細菌：腸道G－菌、鏈球菌、流感嗜血桿菌、葡萄球菌、布氏桿菌，結核菌真菌：念珠菌、馬爾菲青霉菌原蟲：瘧疾等不典型菌：支原體、衣原體感染相關嗜血細胞綜合征(IAHS)現在是7頁\一共有67頁\編輯于星期三腫瘤相關嗜血細胞綜合征(MAHS)多見于成人可發(fā)生在惡性腫瘤治療之前或治療過程中常見于淋巴瘤(如ALCL)，亦可見于AL、多發(fā)性骨髓瘤、生殖細胞腫瘤、胸腺瘤等部分病例報道示繼發(fā)于血液惡性腫瘤的臨床預后極差現在是8頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH發(fā)病機制具體病理機制仍不完全明確不同類型的HLH遺傳背景和其發(fā)病機制不完全相同

共同的病理生理特征：細胞毒T細胞細胞和巨噬細胞堆積NK細胞和殺傷T淋巴細胞功能缺陷細胞因子風暴現在是9頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH發(fā)病機制示意圖現在是10頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH病理機制圖Emmengeretal.SwissMedWkly2005;135:299-314現在是11頁\一共有67頁\編輯于星期三基因缺陷+誘因免疫系統(tǒng)難以清除病原體或衰老、死亡組織細胞所形成的自身抗原，持續(xù)刺激免疫系統(tǒng)細胞毒T淋巴細胞和巨噬細胞增殖活化，凋亡受阻原發(fā)性HLH發(fā)病機制（1）現在是12頁\一共有67頁\編輯于星期三組織細胞的損傷和HLH的發(fā)生細胞毒T淋巴細胞和巨噬細胞堆積分泌大量細胞因子可進一步激活機體的免疫系統(tǒng)細胞因子風暴現在是13頁\一共有67頁\編輯于星期三細胞因子風暴模式圖王學文，臨床腫瘤雜志。2008,13（11）：1042-1046現在是14頁\一共有67頁\編輯于星期三pHLH中已知的基因缺陷均與T、NK細胞功能、細胞溶解及凋亡等免疫因素有關：穿孔素基因缺陷導致細胞凋亡受阻LYST基因突變使顆粒分泌障礙UNC13D基因突變使免疫突觸內細胞溶解顆粒破裂障礙RAB27α基因缺陷使膜附著功能受損XLP的SH2D1A缺陷使淋巴細胞活性受損，造成細胞溶解顆粒介導的細胞毒活性受損現在是15頁\一共有67頁\編輯于星期三pHLH相關基因JankaGE,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram.2005:82-8.現在是16頁\一共有67頁\編輯于星期三FHLH發(fā)生分子機制示意圖C.Gholam,etal.ClinExpImmuno2011,163(3):271-83現在是17頁\一共有67頁\編輯于星期三pHLH發(fā)生機制（2）基因缺陷為基礎背景因素繼發(fā)因素：如病毒感染、惡性腫瘤、免疫缺陷病、組織損傷等是誘發(fā)HLH發(fā)病的重要誘囚二者共同作用導致HLH發(fā)生現在是18頁\一共有67頁\編輯于星期三感染相關HLH發(fā)病機制由感染導致機體細胞免疫系統(tǒng)調節(jié)失控→Th1/Th2失平衡→Th1↑EBV感染：EBV不僅是一個觸發(fā)扳機，還可能參與靶細胞免疫逃逸，誘發(fā)免疫細胞凋亡異常等復雜的病理過程?？赡軝C制LMP1蛋白抑制SAP基因IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑以上機制造成：誘生大量細胞毒T細胞、巨噬細胞產生大量淋巴因子，細胞因子風暴現在是19頁\一共有67頁\編輯于星期三段紅梅等。臨床兒科雜志。2005,23（7）：425-428現在是20頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH病理學主要病理改變:單核-巨噬細胞系統(tǒng)中良性的淋巴組織細胞浸潤受累器官：脾、肝、淋巴結、骨髓、中樞神經系統(tǒng)、肺等；胸腺、小腸、心臟、腎臟、胰腺等也可受累現在是21頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH病理學組織中出現多少不等的噬血細胞噬血細胞特點：胞體大，不規(guī)則，核染色質呈粗網狀，胞漿中吞噬數量不等的紅細胞，亦可吞噬血小板和白細胞現在是22頁\一共有67頁\編輯于星期三骨髓中異型淋巴細胞與噬血細胞現在是23頁\一共有67頁\編輯于星期三骨髓中噬血細胞現在是24頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH臨床表現臨床表現多樣，缺乏特異性臨床表現輕重程度與免疫細胞活化程度及細胞因子水平有關現在是25頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH常見臨床表現（1）與IL-1,TNF-alpha,IL-16等升高有關高熱為主，其發(fā)生率約100%發(fā)熱多持續(xù)性：數周-數月體溫多大于38.5℃，高峰可達39℃-40℃熱型多不規(guī)則，有少部分病例發(fā)熱出現在病程后期單用抗生素治療無明顯效果。部分以中樞系統(tǒng)受首發(fā)癥狀者或新生兒期發(fā)病者，發(fā)熱癥狀多不明顯發(fā)熱現在是26頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH常見臨床表現（2）貧血與出血為全血細胞減少的表現可能與TNF-α,INF-γ抑制及吞噬細胞吞噬有關多為輕中度貧血：皮膚或黏膜蒼白等皮膚黏膜出血點、瘀斑:PLT下降臟器出血表現：鼻衄、嘔血等(PLT明顯下降或合并血凝異常）

現在是27頁\一共有67頁\編輯于星期三肝脾及淋巴結腫大HLH常見臨床表現（3）主要為免疫活化細胞浸潤所致脾大：80%，多肋下大于3cm，并隨病情進展而進行性增大肝大：約50%多為輕度至中度，可有不同程度黃疸、肝功損傷表現肝脾腫大在FHL患兒中更顯著部分病人有淋巴結腫大：以頸部和腹股溝區(qū)為主，可伴有巨大淋巴結現在是28頁\一共有67頁\編輯于星期三中樞神經系統(tǒng)的癥狀HLH常見臨床表現（4）為免疫活化細胞浸潤或炎性介質損傷所致一般在病程晚期出現，但也可發(fā)生在早期主要見于新生兒，表現為興奮性增高、顱內壓增高、肌張力增強或降低、抽搐等有顱神經損傷、共濟失調偏癱或全癱、失明、意識障礙等

現在是29頁\一共有67頁\編輯于星期三呼吸系統(tǒng)癥狀HLH常見臨床表現（5）肺部淋巴細胞及巨噬細胞浸潤所致發(fā)生率約50%以上咳嗽、咳痰、氣促、肺部啰音、呼吸困難有時難與感染鑒別現在是30頁\一共有67頁\編輯于星期三其他HLH常見臨床表現（6）皮疹:約6-43%出現，隨高熱出現，呈一過性,無特異性；兒童多見；EVB相關性HLH可有蚊蟲叮咬過敏及皮疹漿膜腔積液：胸腹水、浮腫等循環(huán)系統(tǒng)受累：心包炎、心肌炎、心律失常及心力衰竭等泌尿系統(tǒng)受累：血尿、浮腫、蛋白尿等腎功能損害表現非特異癥狀：乏力、厭食、體重下降等現在是31頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH輔助檢查HLH為全身性疾病，缺乏特異性臨床表現，輔助檢查利于明確診斷多可以發(fā)現有全血細胞減少、血凝異常、高細胞因子血癥、淋巴細胞功能異常及骨髓內吞噬細胞增加等現在是32頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH常見輔助檢查結果（1）全血細胞減少：血常規(guī)示兩系以上減少，以PLT減少明顯，貧血及WBC減少較輕，PLT數量可反映病情凝血異常

多見明顯低纖維蛋白原血癥，可有APTT延長。合并肝受損時，其凝血酶原時間可延長血脂異常

多有高甘油三酯血癥，在早期出現，可伴脂蛋白異?，F在是33頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH常見輔助檢查結果（2）高細胞因子血癥可有IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2R）、γ-干擾素（γ-IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）升高可溶性IL-2受體（sIL－2R）即CD25升高為診斷標準之一研究示γ-IFN增高與HLH的嚴重度相關γ-IFN，IL-10明顯升高二者是早期診斷HLH的重要指標尚成為常規(guī)檢測，有局限湯永民.臨床兒科雜志,2009,27(8):705-708.現在是34頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH常見輔助檢查結果（3）肝異常

行生化檢查，多可發(fā)現轉氨酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。其他可見低鈉血癥、低白蛋白血癥、高膽紅素血癥、LDH升高等高血清鐵蛋白診斷HPS的一條重要標準，但有研究報道認為只有當鐵蛋白>10000μg/L時才對確診HPS有90%的敏感性和96%的特異性

AllenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.現在是35頁\一共有67頁\編輯于星期三不同疾病血清鐵蛋白初始值AllenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.現在是36頁\一共有67頁\編輯于星期三不同疾病血清鐵蛋白峰值AllenCE,etal.PediatrBloodCancer.2008;50:1127-1135.HLH病人初始值及峰值明顯增高現在是37頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH常見輔助檢查結果（4）細胞免疫功能異常

可有自然殺傷(NK)細胞數量及活性降低診斷標準之一有研究認為NK細胞數量明顯降低及CD8十T細胞數量明顯升高者均預后不良

KogawaK。Blood,2002,99(1):61-66現在是38頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH常見輔助檢查結果（5）骨髓涂片噬血細胞現象早期：中等度的增生性骨髓象，噬血現象不明顯，常表現為反應性組織細胞增生，無惡性細胞浸潤極期:除組織細胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細胞。紅系、粒系和巨核系均減少晚期:骨髓增生度降低，難與細胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別現在是39頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH常見輔助檢查結果（5續(xù)）骨髓涂片噬血細胞現象部分病人初次骨髓涂片中可發(fā)現異形淋巴細胞，應多次骨髓檢測動態(tài)檢測診斷H敏感性為76.7%，特異性為77.8%噬血現象雖在診斷獲得性噬血細胞綜合征中具有重要意義，但沒有噬血現象并不能排除噬而細胞綜合征的診斷有利于原發(fā)病的診斷，可幫助排除白血病、淋巴瘤及惡性腫瘤骨髓轉移等

王昭等。中國實驗血液學雜志，2009,17:1064-1066現在是40頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH常見輔助檢查結果（6）組織病理活檢

受累器官組織活檢如骨髓、肝、脾或淋巴結等，可發(fā)現良性的淋巴組織細胞浸潤，組織細胞呈吞噬現象，以吞噬紅細胞為主，也可吞噬血小板及白細胞分子遺傳學pHLH尤其是FHLH中可有相關基因位點的突變，可鑒別原發(fā)與繼發(fā)腦脊液檢查非特異性，可有中等量的細胞增多，主要為淋巴細胞，可能有單核細胞，但鮮有噬血細胞，可有蛋白增多

現在是41頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH常見輔助檢查結果（7）病因學檢查感染相關性HLH，部分患兒可檢測出或培養(yǎng)相應病原，病毒感染抗體或DNA影像學檢查

非特異性，部分病人胸片可見間質性肺浸潤，但有時難于感染鑒別；晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或水腫。現在是42頁\一共有67頁\編輯于星期三JankaG.KlinPadiatr2009Sep;221(5):278-85.HLH臨床表現及輔助檢查陽性率*一般為非特異性.現在是43頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH診斷標準HLH臨床表現多樣非特異性，診治中需密切觀察，動態(tài)監(jiān)測隨著對HLH機制研究，診斷標準亦在變化目前多用國際組織細胞協(xié)會HLH-2004診斷標準現在是44頁\一共有67頁\編輯于星期三國際組織細胞協(xié)會2004-HLH診斷標準HenterJI，etal.PediatrBloodCancer.2007;48:124-131.現在是45頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH-2004診斷標準(中文版）滿足以下2條之一者即可建立HLH診斷:1.分子生物學診斷符合HLH2.滿足以下8條中的5條診斷標準原始診斷標準(所有患者均需要評估)①發(fā)熱(持續(xù)時>7d,最高體溫≥38.5)②脾大（肋下≥3cm）③血細胞減少：影響2或3系外周血細胞(血紅蛋白<90g/L(新生兒:血紅蛋白<l00g/L)血小板<100x109/L，中性粒細胞<1.0x109/L)④高三酰甘油血癥和(或)低纖維蛋白原血癥禁食后三酰甘油≥3.0mmol/L或≥正常值±3個標準差纖維蛋白原≤1.5g/L或≤正常值±3個標準差⑤骨髓，脾或淋巴結中發(fā)現噬血細胞現象而無惡變證據新增診斷標準⑥NK細胞活性減低或缺乏(根據當地實驗室指標)⑦鐵蛋白≥500μg/L⑧可溶性CDR(sIL-2r)≥2400U/mL

備注：以上8條標準必須符合其中5條才能診斷HPS，但對于分子診斷符合HLH的患者可不必滿足以上5條標準?，F在是46頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH-2004診斷標準備注如果初次骨髓檢查沒有發(fā)現噬血細胞，應復查骨髓，可進行其他器官檢查。多次骨髓檢查有助于診斷。下列檢查可提供支持診斷的依據：腦脊液單個核細胞增多和/或蛋白增高肝活檢病理表現類似慢性持續(xù)性肝炎支持診斷HLH的臨床及實驗室檢查還包括：腦膜刺激征，淋巴結腫大，黃疸，皮疹，肝酶異常，低蛋白血癥，低鈉血癥，高極低密度脂蛋白血癥，低高密度脂蛋白血癥現在是47頁\一共有67頁\編輯于星期三美國血液學會2009HLH診斷標準在HLH-2004診斷標準的基礎上，做了部分的修改(1)分子生物學診斷符合HPS或X-連鎖淋巴組織增生綜合征(XLP)；(2)以下指標4條中至少符合3條：①發(fā)熱，②脾大，③血細胞減少(外周血至少有兩系以上減少）④有肝炎表現；(3)以下指標4條中至少符合1條：①骨髓、脾臟或淋巴結中發(fā)現噬血現象，②鐵蛋白升高，③可溶性IL-2受體(sCD25)水平升高(有年齡相關性)④NK細胞活性減低或缺失；(4)其他可支持HLH診斷的指標:①高甘油三酯血癥，②低纖維蛋白原血癥，③低鈉血癥。FilipovichAH.。Hematology,2009:127-131現在是48頁\一共有67頁\編輯于星期三FilipovichAH.。Hematology,2009:127-131美國血液學會2009HLH診斷標準現在是49頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH鑒別診斷HLH臨床表現缺乏特異性HLH機制不明，病因復雜HLH病情多進展迅速，未經治療多因全血細胞減少繼發(fā)感染、多臟衰或中樞受累而死亡，故強調早期診斷早期治療現在是50頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH鑒別診斷(1)原發(fā)與繼發(fā)HLH鑒別原發(fā)與繼發(fā)HLH在臨床表現上缺乏特異性區(qū)別分子生物學診斷目前僅在部分研究機構進行，且得到檢測報告周期長

部分原發(fā)HLH缺乏陽性家族史原發(fā)HLH患兒常伴有感染尤其是病毒感染，也常由病毒感染而誘發(fā)現在是51頁\一共有67頁\編輯于星期三原發(fā)HLH約70-80%發(fā)病時年齡<1歲兒童中25%為原發(fā)，成人多為繼發(fā)一般情況下，認為在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS；在2-8歲之間發(fā)病者，則要根據臨床表現來判斷，如果仍難以確定，則應按家族性HPS處理，有條件者盡量進行相關分子生物學及遺傳學檢測原發(fā)與繼發(fā)HLH鑒別續(xù)現在是52頁\一共有67頁\編輯于星期三X連鎖淋巴細胞增生癥(XLP)X連鎖遺傳，缺陷基因(SAP)在Xq25-26,同一母系中相關的二名或以上男性表現出EBV感染有關的XLP表型：①致死性傳單；②低或無丙種球蛋白血癥；③惡性淋巴瘤（B-NHL）④再生障礙性貧血疑似病例：男性患者，EBV感染表現伴有：①抗EBV核抗體滴度低下或缺乏；②IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgMHLH鑒別診斷(2)現在是53頁\一共有67頁\編輯于星期三與全血細胞減少相關疾病鑒別：惡性組織細胞?。築M見異常組織細胞，多無血脂改變再障：肝脾不大，骨髓像白血?。和庵苎?骨髓幼稚細胞

其他疾病

傳單、敗血癥、類風濕、SLE等注：以上疾病均可合并繼發(fā)HLH，診治中需鑒別HLH鑒別診斷（3)現在是54頁\一共有67頁\編輯于星期三●化療：△EBV相關：前8周適合上述HLH-94化療，不必第9周后的維持治療VP16能抑制EB病毒核心抗原決定族的合成VM26、ATG/ALG（？）△其他感染相關：激素、IVIGVCR、CSA激素、CSACOP、CHOP現在是55頁\一共有67頁\編輯于星期三現在是56頁\一共有67頁\編輯于星期三噬血細胞綜合征的治療依托泊苷：依托泊苷(足葉乙苷，VP-16)為細胞毒類藥物，對單核．巨噬細胞及組織細胞的選擇性作用最強，此外也是細胞凋亡誘導劑。1980年開始用于HLH，取得較好療效，目前是家族性HLH(FHL)的首選藥物，也是治療的關鍵藥物。皮質激素：作用為殺傷淋巴細胞，抑制細胞因子產生，誘導抗原提呈細胞，如樹突細胞分化。在各種皮質激素中，應用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通過血一腦脊液屏障較潑尼松好，并有較高的治療效價。環(huán)孢素(A)：CSA對T細胞有明顯抑制作用，作為維持治療用藥，對風濕免疫類疾病并HLH有效。丙種球蛋白：大劑量靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)多應用于感染相關HLH。引起HLH病因不同，因而對不同原因引起的HLH并非采用同一治療方案?，F在是57頁\一共有67頁\編輯于星期三治療Blood,2002,100:2367—2373現在是58頁\一共有67頁\編輯于星期三★治療●支持/對癥治療：△抗感染△血漿/血漿置換△凝血因子、血小板、紅細胞△抗DIC，水電酸堿平衡△營養(yǎng)、熱量△器官功能維持△IVIG現在是59頁\一共有67頁\編輯于星期三

★治療（續(xù)）●化學療法（HLH-94）△初始治療（8周）Dex：10mg/m2.d×2周，5mg/m2.d×2周，2.5mg/m2.d×2周，1.25mg/m2.d×1周，1周減停VP-16：150mg/m2，每周2次×2周，每周1次×6周IT(MTX)：第3~6周每周1次，共4周

現在是60頁\一共有67頁\編輯于星期三現在是61頁\一共有67頁\編輯于星期三

★治療（續(xù)）

△維持治療（9～52周）：CSA:5-6mg/kg.d（維持谷濃度200ng/L）Dex:每2周用初治量沖擊3天VP-16:150mg/m2，每2周一次●BMT：為根治本病方法04HLH治療方案：與94方案基本一致，但CSA從第一天就開始

現在是62頁\一共有67頁\編輯于星期三HLH-94治療效果21個國家參加合作共113例：年齡0-15歲，其中25例（22例起病時，3例治療中）有同胞患病，確診為FHLH，年齡0-6歲，65例BMT,48例單純化療，平均隨訪37.5個月63例（56%）存活，50例（44%）死亡；BMT40/65(61.54%)存活現在是63頁\一共有67頁\編輯于星期三

表1HLH-94方案治療113例HLH的效果全部病例FHLH(113例)（25例）BMT后存活