心胸大血管外科感染的防治

心胸大血管外科感染的防治第1頁/共70頁武漢總醫(yī)院感染控制科靳桂明心胸大血管外科感染的防治第2頁/共70頁抗生素,披著消炎藥外衣的“致命武器”:中國式濫用北京大學(xué)臨床藥理研究所副所長(zhǎng)，肖永紅2004年起：衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)建立（負(fù)責(zé)人）中國每年生產(chǎn)抗生素原料大約21萬噸，除去原料出口(約3萬噸)外，其余18萬噸在國內(nèi)使用(包括醫(yī)療與農(nóng)業(yè)使用)，人均年消費(fèi)量在138克左右——這一數(shù)字是美國人的10倍。感染雖然仍在威脅著我們的健康與生命，但畢竟已不是國人死亡的首要病因，其藥費(fèi)卻仍占首位，那就難以解釋了。第3頁/共70頁全球關(guān)注的細(xì)菌耐藥問題多重耐藥沙門菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌ESBLs氟喹諾酮耐藥大腸桿菌三代頭孢菌素耐藥腸桿菌科細(xì)菌氟喹諾酮/頭孢他啶/碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌第4頁/共70頁湖北地區(qū)ESBLs菌株檢出率（%）年份E.coliKleibsilla20006.85.92001200220032004200718.421.929.437.057.219.626.129.633.537.8第5頁/共70頁湖北地區(qū)MRSA檢出率（%）第6頁/共70頁第7頁/共70頁內(nèi)容二、心胸大血管外科抗生素預(yù)防性應(yīng)用三、心胸大血管外科抗生素治療性應(yīng)用一、抗菌藥物概述資料來源：《應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見》、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、《抗菌藥物治療學(xué)》、《臨床抗感染藥物治療學(xué)》、《手術(shù)部位感染最新措施建議》（2011年美國《外科年鑒》）、《熱病》第8頁/共70頁抗菌藥物概述抗菌藥物的分類及各類抗菌藥物的比較1.β-內(nèi)酰胺類2.氨基糖苷類3.四環(huán)素類4.大環(huán)內(nèi)酯類5.氯霉素類6.糖肽類7.林可霉素類8.喹諾酮類9.多粘菌素類10.磺胺類11.硝基咪唑類12.硝基呋喃類13.其他第9頁/共70頁第10頁/共70頁各種頭孢菌素的抗菌譜比較抗G+菌抗G-菌對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性一代＋＋＋＋耐青霉素酶二代＋＋＋＋耐青霉素酶+頭孢菌素酶（除外孟多、替安、哌酮）三代＋＋＋＋四代＋＋＋＋＋＋AmpC酶+部分ESBLs第11頁/共70頁

各代頭孢菌素抗菌活性比較病原菌第一代第二代第三代第四代頭孢氨芐頭孢唑林頭孢克羅頭孢呋新頭孢西丁頭孢他定頭孢噻肟頭孢吡肟金葡菌++++++++++++++化膿鏈球菌+++++++++++++++肺炎鏈球菌+++++++++++++糞腸球菌－－－－－－－－大腸埃希菌++++++++++++++++克雷伯菌屬++++++++++++++++腸桿菌屬－－－－－+++++粘質(zhì)沙雷氏菌－－－－+++++++流感嗜血桿菌+++++++++++淋球菌－－－++++－++不動(dòng)桿菌屬－－－－－+-+銅綠假單胞菌－－－－－++-+++嗜麥芽窄食單胞菌－－－－－+-+類桿菌－－－－++-+－第12頁/共70頁第三代頭孢菌素比較頭孢他啶CAZ頭孢曲松CTRX頭孢噻肟CTX頭孢哌酮CPZ半衰期（hr）1.7821.7蛋白結(jié)合率（%）10-179535-4590抗腸桿菌科+++++~++++++++抗銅綠假單胞菌++++++++++抗G+菌*++++++厭氧菌—+++排泄腎肝、膽體內(nèi)代謝和腎肝、膽組織濃度高部位骨、腹腔、皮膚、CSF皮膚、CSF、肝、膽、腹水骨、CSF肝、膽、子宮、副鼻竇對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性耐耐耐不耐第13頁/共70頁碳青霉烯類四代泰能美平克倍寧頭孢吡肟舒普深特治星抗菌活性１

帕尼培南/倍他米?。玻矴+＋＋＋<泰能>泰能＋＋＋＋

G-＋＋＋＋>泰能<泰能＋＋＋＋＋不動(dòng)＋＋＋＋＋＋，＋＋＋厭氧＋＋＋＋＋＋＋＋＋－＋＋＋＋超廣譜酶ESBL,AmpCAmpCESBL分布特點(diǎn)血血肝膽肝膽毒副作用神經(jīng)、腎臟輕腎臟>美平輕出血肝損引起真菌感染＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋常用劑量（g）２３２-3４-6４-6９-13.5

幾種強(qiáng)有力廣譜抗菌藥物的比較第14頁/共70頁代表藥物抗菌譜第一代萘定酸、吡咯酸大腸桿菌、痢疾桿菌、克雷伯桿菌等第二代吡哌酸腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、銅綠假單孢菌、沙雷桿菌第三代諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氟羅沙星、帕珠沙星葡萄球菌等G+,G-菌作用進(jìn)一步加強(qiáng)。第四代莫西沙星、加替沙星對(duì)G+、厭氧菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團(tuán)菌以及結(jié)核桿菌的作用增強(qiáng)。喹諾酮類藥物第15頁/共70頁AUCCmaxCminT1/2PK參數(shù)PK/PD理論與抗菌藥物的合理應(yīng)用MICMBCPD參數(shù)PAE第16頁/共70頁P(yáng)K/PDCmax/MICAUC/MICT>MICMIC第17頁/共70頁根據(jù)PK/PD特點(diǎn)選藥抗菌藥物濃度依賴型時(shí)間依賴型第18頁/共70頁Cmax/MIC依賴型：Cmax/MIC＞10效佳，氨基苷類抗生素屬此類，基于此，每日一次用藥。AUC/MIC和峰濃度依賴型：AUC0-24h/MIC＞125和Cmax/MIC＞10效佳），喹諾酮類藥物屬此類。濃度依賴型抗菌藥物第19頁/共70頁抗菌藥物Cmax/MICAUC/MIC司帕沙星200mg365左氧氟沙星500mg3-624-48加替沙星400mg17140莫西沙星400mg27302四種喹諾酮類藥物在肺等組織中的藥物濃度與血漿濃度之比大于1四種喹諾酮對(duì)肺炎鏈球菌的PK/PD參數(shù)第20頁/共70頁時(shí)間依賴型抗菌藥物抗菌作用主要決定于藥物濃度超過MIC的時(shí)間，即T>MIC越大,抗菌作用越好。如β內(nèi)酰胺類。只有血中藥物濃度大于最低抑菌濃度所持續(xù)的時(shí)間（T＞MIC）超過給藥間隔的40%（如青霉素，每天三次，間隔時(shí)間8小時(shí)，8小時(shí)的40%為3.2小時(shí)）至50%（頭孢類），才能較好地發(fā)揮藥效作用。第21頁/共70頁如何使β-內(nèi)酰胺類達(dá)到最大藥效？增加劑量多次給藥延長(zhǎng)輸注時(shí)間？！?。?！第22頁/共70頁頭孢他啶2g,q8h和1g,q8h比峰濃度有所增加，但療效并未成倍增加，因?yàn)門>MIC沒有增加β-內(nèi)酰胺類關(guān)注對(duì)細(xì)菌作用的時(shí)間第23頁/共70頁無效，血培養(yǎng)持續(xù)陽性，氯唑西林敏感氯唑西林2g+100ml液體，VD，3/日有效，血培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)金葡菌感染氯唑西林6g+1000ml液體，VD，1/日T＞MIC延長(zhǎng)第24頁/共70頁劑量和給藥間隔不變輸注時(shí)間：0.5→3hT>MIC延長(zhǎng)30－40％如何使β-內(nèi)酰胺類達(dá)到最大藥效？第25頁/共70頁特點(diǎn)與分類代表藥物投藥方法時(shí)間依賴殺菌作用非濃度依賴無PAE青霉素類第一、二、三代頭孢菌素，氨曲南縮短投藥間隔，盡量延長(zhǎng)T>MIC時(shí)間濃度依賴有較好PAE氨基苷類喹諾酮類提高血藥濃度，延長(zhǎng)投藥間隔時(shí)間，可每日應(yīng)用一次（氨基苷類）介于二者之間殺菌作用非濃度依賴有一定PAE碳青霉烯類，第四代頭孢，大環(huán)內(nèi)酯，林可霉素，萬古霉素介于二者之間時(shí)間與濃度依賴性抗菌藥物的區(qū)分第26頁/共70頁心胸大血管外科抗生素預(yù)防性應(yīng)用手術(shù)部位感染（surgicalsiteinfection,SSI):是指圍手術(shù)期發(fā)生在切口或手術(shù)深部器官或腔隙的感染，如切口感染、器官膿腫、腹膜炎。定義的描述，涉及了手術(shù)操作過程中的不同組織層和器官感染。但其比“手術(shù)后感染”的概念要窄，因其未包括那些發(fā)生在術(shù)后、但與手術(shù)操作沒有直接關(guān)系的感染，如術(shù)后臥床期間發(fā)生的肺炎、長(zhǎng)時(shí)間留置導(dǎo)尿引起的尿路感染等。第27頁/共70頁不同切口感染率Ⅰ類切口：1%Ⅱ類切口：7%Ⅲ類切口：20%Ⅳ類切口：40%切口分類是決定是否需要進(jìn)行抗生素預(yù)防的重要依據(jù)第28頁/共70頁手術(shù)切口分類Ⅰ類（清潔）切口心臟手術(shù)靜脈曲張手術(shù)閉合性創(chuàng)傷手術(shù)Ⅱ類（清潔-污染）切口肺部手術(shù)食管手術(shù)Ⅲ類（污染）切口開放性創(chuàng)傷手術(shù)Ⅳ類（污染）切口膿胸第29頁/共70頁各類血管造影術(shù)及血管栓塞術(shù)、射頻消融術(shù)、扁桃體手術(shù)、經(jīng)腸鏡和胃鏡操作的手術(shù)，包括陰道側(cè)切不填寫切口等級(jí)和愈合等級(jí)，但按Ⅰ類切口手術(shù)管理。第30頁/共70頁清潔大手術(shù)，如：開顱手術(shù)、心臟和大血管手術(shù)有植入物的手術(shù)，如：心臟人工瓣膜置換術(shù)、人工血管移植術(shù)有明顯感染高危因素，如:高齡（﹥70歲)、糖尿病、免疫功能低下、器官移植、營養(yǎng)不良等Ⅱ類（清潔-污染）切口及部分Ⅲ類（污染）切口手術(shù)具體適應(yīng)癥第31頁/共70頁抗生素預(yù)防性應(yīng)用的必要性年齡或是較大或是嬰幼兒手術(shù)創(chuàng)傷大、時(shí)間長(zhǎng)胸腔手術(shù)對(duì)呼吸、循環(huán)干擾較大低溫體外循環(huán)影響免疫系統(tǒng)功能侵入性插管較多心血管內(nèi)植入物涉及肺、食管及心內(nèi)膜炎手術(shù)不屬于清潔手術(shù)第32頁/共70頁如何選擇預(yù)防用抗菌藥物？該手術(shù)的常見感染病原菌

抗菌藥物的抗菌譜

抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)

抗菌藥物的不良反應(yīng)第33頁/共70頁常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表手術(shù)類型預(yù)防用藥選擇心臟手術(shù)頭孢唑啉或頭孢拉定；頭孢呋辛神經(jīng)外科手術(shù)頭孢唑啉或頭孢拉定；頭孢曲松血管外科手術(shù)頭孢唑啉或頭孢拉定乳房手術(shù)頭孢唑啉或頭孢拉定頭頸外科手術(shù)頭孢唑啉或頭孢拉定經(jīng)口咽部黏膜切口的大手術(shù)頭孢唑啉（或頭孢拉定）+甲硝唑腹外疝外科手術(shù)頭孢唑啉或頭孢拉定應(yīng)用植入物或假體的手術(shù)頭孢唑啉或頭孢拉定；頭孢呋辛矯形外科手術(shù)頭孢拉定或頭孢唑啉；頭孢呋辛胸外科手術(shù)（食管、肺）頭孢唑啉或頭孢拉定；頭孢呋辛；頭孢曲松胃十二指腸手術(shù)頭孢呋辛；頭孢美唑膽道手術(shù)頭孢曲松或頭孢哌酮；頭孢呋辛闌尾手術(shù)頭孢呋辛或頭孢噻肟；+甲硝唑結(jié)、直腸手術(shù)頭孢曲松或頭孢呋辛或頭孢噻肟；+甲硝唑泌尿外科手術(shù)頭孢呋辛；環(huán)丙沙星婦產(chǎn)科手術(shù)頭孢呋辛或頭孢曲松或頭孢噻肟；+甲硝唑第34頁/共70頁多中心的心臟血管外科資料,70.1%的心臟手術(shù)與89.1%的血管手術(shù),僅用頭孢唑啉預(yù)防感染。Bratzler,D.W.,etal.,Useofantimicrob-alprophylaxisformajorsurgery:base-lineresultsfromtheNationalSurgcalInfectionPreventionProject.ArchSurg,2005.140(2):p.174-82.第35頁/共70頁頭孢菌素過敏第36頁/共70頁預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的方法

給藥時(shí)機(jī)：Β內(nèi)酰胺類抗菌藥物應(yīng)在切開皮膚前30min開始給藥，喹諾酮類應(yīng)提前2h,一般應(yīng)經(jīng)靜脈給藥，且應(yīng)于30min內(nèi)滴完，

術(shù)中用藥：手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)至3h以上，或失血量超過1500ml,應(yīng)補(bǔ)充一個(gè)劑量。頭孢曲松無需追加劑量。第37頁/共70頁抗菌藥物應(yīng)該在皮膚切開前半小時(shí)或麻醉誘導(dǎo)開始時(shí)Thetimingofprophylacticadministrationofantibioticsandtheriskofsurgical-woundinfectionClassenDC,etal.NEJM2008;326(5):281~286

第38頁/共70頁細(xì)菌污染

定植感染一次性用藥用藥24h用藥4872h數(shù)小時(shí)從數(shù)小時(shí)到十?dāng)?shù)小時(shí)用藥時(shí)機(jī)不同，用藥期限也應(yīng)有不同第39頁/共70頁預(yù)防用藥持續(xù)時(shí)間清潔切口不用或者單劑量的使用1次即可清潔－污染切口24h，必要時(shí)可延長(zhǎng)48h感染手術(shù)抗感染治療原則使用抗菌藥物。用至體溫正常、癥狀消退后72-96小時(shí)第40頁/共70頁

但心胸大血管外科情況比較特殊，國內(nèi)大多數(shù)專家認(rèn)為術(shù)后預(yù)防性抗生素應(yīng)用至引流管撤除為妥，據(jù)美國2965所醫(yī)院心臟血管外科的資料,心臟手術(shù)預(yù)防性抗生素平均應(yīng)用時(shí)間為34.3h,大血管手術(shù)平均應(yīng)用時(shí)間為44.8[1]。美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師學(xué)會(huì)制訂的指南推薦用藥應(yīng)持續(xù)至術(shù)后72h。1BratzlerDW,HouckPM,RichardsC,etal.Useofantimicrobialprophylaxisformajorsurgery:baselineresultsfromtheNationalSurgicalInfectionPreventionProject.ArchSurg,2005,140:1742第41頁/共70頁對(duì)于神經(jīng)外科手術(shù)、胸科手術(shù)、結(jié)直腸癌手術(shù)、胃及結(jié)直腸手術(shù)、心血管手術(shù)以及穿透性腹部創(chuàng)傷手術(shù)等抗生素使用時(shí)間超過24小時(shí)并沒有附加益處。延長(zhǎng)抗生素使用時(shí)間不僅使直接費(fèi)用增加、而且還與獲得性抗生素耐藥的增加相關(guān)。

FujiwaraK,SudaS,EbinaT.EfficacyofantibioticprophylaxisincleanneuroSurgicaloperations:acomparisonofseven-dayversusone-dayadministration.NoShinkeiGeka2000;28:423-427.WertzelH,SwobodaL,Joos-WurtembergerA,etal.Perioperativeantib-oticprophylaxisingeneralthoracicsurgery.ThorCardiovascSurg1992;40:326-329.第42頁/共70頁

胸腔閉式引流術(shù)，抗生素的預(yù)防性應(yīng)用至什么時(shí)候呢？是否也需用至拔除引流管？第43頁/共70頁

短程預(yù)防用藥的優(yōu)點(diǎn)：①減少發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)；②不易誘導(dǎo)耐藥菌的產(chǎn)生；③減輕病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；④減少護(hù)理工作量。第44頁/共70頁預(yù)防SSI的其它措施1、縮短術(shù)前住院時(shí)間：減少等候手術(shù)期間醫(yī)院內(nèi)固有致病菌定植于病人的機(jī)會(huì)；2、做好術(shù)前準(zhǔn)備工作：使病人處于最佳狀態(tài)，如控制糖尿病，改善營養(yǎng)不良狀況，積極治療原有感染等。3、正確的脫毛備皮：手術(shù)室即時(shí)剃毛,剪毛、脫毛優(yōu)于剃

第45頁/共70頁備皮方法與感染率的關(guān)系

方式感染率備皮方法 剃毛備皮 5.6%

脫毛或不去毛 0.6%備皮時(shí)間 術(shù)前24小時(shí)前 >20%

術(shù)前24小時(shí)內(nèi) 7.1%

術(shù)前即刻 3.1%方法/時(shí)間前1晚剪/剃毛 4.0%

術(shù)前即刻剪毛 1.8%第46頁/共70頁預(yù)防SSI的其它措施4、手術(shù)中嚴(yán)格的無菌操作，徹底止血，SSI與失活組織多少，殘留異物、血塊、死腔等密切相關(guān)；5、可放可不放的引流物盡量不放，能密閉式引流的不用開放式引流，不起作用的引流物盡早拔除。但長(zhǎng)時(shí)間放置引流物并不是持續(xù)性應(yīng)用預(yù)防性抗菌藥物的指征！??！第47頁/共70頁

醫(yī)生面對(duì)病人狀告醫(yī)生日見增多的社會(huì)現(xiàn)實(shí)，采取“自我保護(hù)”措施，使用抗菌藥物寧松勿緊，寧多勿少，寧貴勿賤，療程寧長(zhǎng)勿短，本意是不留“把柄”，實(shí)質(zhì)上恰恰是損害了病人的利益。第48頁/共70頁心胸大血管外科抗生素治療性應(yīng)用一、心胸外科常見的感染種類及病原菌1、淺表切口感染：金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。

2、胸膜感染：革蘭陰性桿菌為主,大腸桿菌及銅綠假單孢菌較為常見,其次有金黃色葡萄球菌、肺炎球菌和厭氧菌等。3、縱隔感染：以金黃色葡萄球菌、銅綠假單孢菌和凝固酶陰性葡萄球菌為主。

第49頁/共70頁心胸大血管外科抗生素治療性應(yīng)用一、心胸外科常見的感染種類及病原菌4、肺炎：手術(shù)后肺部感染主要為革蘭陰性桿菌(大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單孢菌、黏質(zhì)沙雷菌等),其次是革蘭陽性球菌(金黃色葡萄球菌等);約1/5的患者是二種或二種以上細(xì)菌引起的混合感染。5、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎：主要病原菌有不動(dòng)桿菌屬、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）、腸桿菌屬、假單胞菌屬(主要是銅綠假單孢菌)、克雷伯菌屬、真菌等,其中以革蘭陰性桿菌為主,占2/3。6、感染性心內(nèi)膜炎：自體瓣膜心內(nèi)膜炎（NVE）和人工瓣膜心內(nèi)膜炎（PVE）的病原菌分布不同。第50頁/共70頁第51頁/共70頁典型病例：

女，1歲，上呼吸道感染(1) 無水頭孢唑林鈉1g+地塞米松注射液3mg靜脈滴注1次/日(2) 注射用阿莫西林鈉/舒巴坦鈉0.75g

靜脈滴注1次/日二、心胸外科抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用·經(jīng)驗(yàn)用藥（≠隨意用藥）第52頁/共70頁二、心胸外科抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)用藥（≠隨意用藥）第53頁/共70頁二、心胸外科抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用·一般首選β內(nèi)酰胺類抗生素,尤其是頭孢菌素,必要時(shí)與氨基糖苷類聯(lián)用。縱隔感染和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎首選頭孢吡肟靜脈點(diǎn)滴,每8小時(shí)一次,每次2g;或哌拉西林/他唑巴坦靜脈點(diǎn)滴,每8小時(shí)一次,每次4.5g或美羅培南靜脈點(diǎn)滴,每8小時(shí)一次,每次1g;,療程可長(zhǎng)達(dá)2周。第54頁/共70頁二、心胸外科抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用·感染性心內(nèi)膜炎，當(dāng)病原菌不明時(shí)，選用針對(duì)金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬和革蘭陰性桿菌均有效的廣譜抗生素：首選萘夫西林/苯唑西林1.5g,ivdrip,q4h（有MASR感染的高危因素時(shí)可選用萬古霉素1g,ivdrip,q12h)+氨基糖苷類抗生素如慶大霉素1mg/kg,ivdrip,q8h第55頁/共70頁二、心胸外科抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用·心胸外科感染多見于肺部感染，個(gè)人推薦呼吸道喹諾酮（如左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星）。同其他喹諾酮類藥物相比有如下特點(diǎn)：①對(duì)肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌和葡萄球菌屬等革蘭陽性球菌的抗菌活性增強(qiáng)；②對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌以及脆弱擬桿菌等厭氧菌的作用增強(qiáng)；③對(duì)需氧革蘭陰性桿菌的作用與其他品種相仿；④呼吸系統(tǒng)濃度較高；⑤不良反應(yīng)較其他品種少（加替沙星除外）第56頁/共70頁三、抗菌藥物目標(biāo)性應(yīng)用·第57頁/共70頁三、抗菌藥物目標(biāo)性應(yīng)用·甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）多重耐藥：β-內(nèi)酰胺類，氨基糖苷類，喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類。耐藥機(jī)制：①靶位青霉素結(jié)合蛋白（PBP）發(fā)生了變異；②產(chǎn)生大量的β-內(nèi)酰胺酶。第58頁/共70頁MRSA感染的藥物治療萬古霉素療效肯定。時(shí)間依賴性抗生素為了減輕耳腎毒性，避免短時(shí)高濃度滴注，靜脈滴注時(shí)間不應(yīng)短于1h，如有可能可延長(zhǎng)至2-4h。有條件時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。第59頁/共70頁MRSA感染的藥物治療替考拉寧：療效同萬古霉素，毒副作用小，半衰期長(zhǎng)（45-100h）。中樞感染無效。