藥物基因組學在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用詳解演示文稿

藥物基因組學在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有34頁\編輯于星期日（優(yōu)選）藥物基因組學在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用現(xiàn)在是2頁\一共有34頁\編輯于星期日腫瘤生物學特征侵襲性生長與轉(zhuǎn)移宏觀惡性增殖與無控生長細胞遺傳學表型的改變分子2現(xiàn)在是3頁\一共有34頁\編輯于星期日中國腫瘤發(fā)病率和死亡率總體情況總體腫瘤的發(fā)病率和死亡率：腫瘤發(fā)病率：每10萬人中有286人患癌；一生中有22%的概率患癌癥。腫瘤死亡率：每10萬人有181人患癌癥死亡；一生中有13%的概率患癌死亡；每分鐘有6人被確診為癌癥，平均每5位癌癥患者有3人死亡。2012年中國腫瘤登記年報2012年中國癌癥發(fā)病人數(shù)為306.5萬，約占全球發(fā)病的五分之一；癌癥死亡人數(shù)為220.5萬，約占全球癌癥死亡人數(shù)的四分之一。3現(xiàn)在是4頁\一共有34頁\編輯于星期日目前腫瘤臨床用藥存在的問題不同疾病類別藥物反應(yīng)率比較4現(xiàn)在是5頁\一共有34頁\編輯于星期日目前腫瘤臨床用藥存在的問題CancerTypeBreastColonNSCLCEsophagusStomachMelanomaResponseRateMedianDurationofResponseMedianSurvival25-55%6-12months24-36months25-35%6-8months12-18months20-30%4-6months6-9months30-50%4-6months6-9months20-30%4-6months6-9months15-25%4-6months6-9monthsPancreas15-25%3-5months6-9monthsLiver(Hepatoma)5-15%2-4months6-9monthsCholangioca5-15%2-4months6-9months不同腫瘤類別藥物療效比較5現(xiàn)在是6頁\一共有34頁\編輯于星期日傳統(tǒng)的化療模式接受傳統(tǒng)化療的腫瘤患者有效率有效，部分可能發(fā)生嚴重不良反應(yīng)無效缺點：對腫瘤細胞的非特異性殺滅腫瘤細胞的耐藥療效提高不明顯對某些類型腫瘤療效差毒副反應(yīng)明顯6現(xiàn)在是7頁\一共有34頁\編輯于星期日腫瘤治療模式的歷史演變轉(zhuǎn)化醫(yī)學（分子診斷技術(shù)）2004年ASCO會議預(yù)測：5-10年后進入“個體化治療”時代2009年ASCO會議倡議：吹響腫瘤個體化醫(yī)療的號角2011年ASCO會議：腫瘤“個體化醫(yī)療”進入快車道局部治療時代化療時代個體化治療時代第一代第二代第三代7現(xiàn)在是8頁\一共有34頁\編輯于星期日個體化治療概念給合適的病人、在合適的時候、使用合適的治療有效無害有效有害無效無害無效有害8現(xiàn)在是9頁\一共有34頁\編輯于星期日21世紀腫瘤治療策略-靶向治療

“尋找與破壞”（Seek&Destroy）“靶向與控制”（Target&Control）靶向治療：是在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點，來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點來相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導彈”。優(yōu)勢：選擇性殺滅更高的療效對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用對耐藥性細胞的殺傷作用9現(xiàn)在是10頁\一共有34頁\編輯于星期日一項覆蓋了9個國家和地區(qū)，1217例病人的泛亞洲研究表明：沒有相關(guān)的靶標卻接受了靶向治療，死亡風險將增加185%?！掠⒏裉m醫(yī)學雜志.2009.9.361(10)

對EGFR基因突變陽性的非小細胞肺癌患者，不使用EGFR-TKIs類藥物簡直就是“悲劇”。——德克薩斯大學安德森癌癥中心，2011靶向藥物對患者有“選擇性”靶向藥物的療效取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。10現(xiàn)在是11頁\一共有34頁\編輯于星期日抗腫瘤靶向治療模式診斷預(yù)測療效預(yù)后評估基因突變基因、蛋白表達有無類型位置效應(yīng)有無水平效應(yīng)分子內(nèi)容臨床應(yīng)用檢測技術(shù)PCR基因測序蛋白芯片核酸雜交免疫化學11現(xiàn)在是12頁\一共有34頁\編輯于星期日渠道部第二季度經(jīng)營分析2011月年6CONTENTS腫瘤個體化醫(yī)學進展靶向治療與藥物基因組學案例分析總結(jié)與展望12現(xiàn)在是13頁\一共有34頁\編輯于星期日腫瘤個體化分子靶向治療小分子化合物表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑：吉非替尼、厄洛替尼等Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼、尼洛替尼多激酶抑制劑：索拉非尼大分子單克隆抗體抗EGFR單抗：西妥昔單抗、帕尼單抗抗Her-2單抗：曲妥珠單抗抗CD20單抗：利妥昔單抗抗血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑（VEGFR）抑制劑：貝伐單抗其他13現(xiàn)在是14頁\一共有34頁\編輯于星期日肺癌與EGFREGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙）Erlotinib（厄羅替尼，特羅凱）胞外區(qū)（結(jié)合配體）跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)（激酶活性區(qū)）TheOncologist.2007;12:90-9814現(xiàn)在是15頁\一共有34頁\編輯于星期日個體化治療開始于優(yōu)勢人群Mitsudomietal.,Cancerscience2007亞裔、非吸煙、女性、腺癌患者使用EGFR-TKI效果較好。15現(xiàn)在是16頁\一共有34頁\編輯于星期日療效差異帶來了思考EnvironmentEnvironmentDiseaseDiseaseGenetics亞裔、非吸煙、女性、腺癌患者中大部分存在EGFR基因突變。傳統(tǒng)篩選模式發(fā)生了轉(zhuǎn)變16現(xiàn)在是17頁\一共有34頁\編輯于星期日

EGFR基因型目前發(fā)現(xiàn)EGFR外顯子18-21是最常見的基因突變位點，突變類型有30多種。他們能導致不依賴于配體的EGFR酪氨酸激酶區(qū)激活，稱為激活突變。激活突變有三種類型：缺失突變、替代突變、復制或插入突變，它們都發(fā)生在酪氨酸激酶區(qū)域。17現(xiàn)在是18頁\一共有34頁\編輯于星期日EGFR常見基因突變類型突變位點突變類型結(jié)果外顯子18單堿基替代（G719S、G719C）敏感突變外顯子19缺失突變（最常見的是delE746-A750）熱點突變。突變陽性者對EGFR-TKI的有效率為70%～80%，野生型患者有效率約10~15%。西方人群突變頻率為10~15%，東方人群為35%。外顯子21單堿基替代（L858R、L861Q）外顯子20插入/重疊（L858Q、D761Y、T854A等），T790M單堿基替代突變耐藥突變。T790M突變使空間位阻增大，使EGFR-TKI無發(fā)與TK結(jié)合，大大地降低了藥物的敏感性。18現(xiàn)在是19頁\一共有34頁\編輯于星期日不同亞群EGFR-TKI的療效明顯不同EGFR基因突變率

100%59.7%35%10~15%NEJ002人群IPASS人群中國注冊臨床TORCH藥物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼人群EGFRM+腺癌不或少吸煙東方非選擇人群西方非選擇人群ORR73.7%43%27%NAPFS10.8月5.7月3.3月2.2月OS30.5月18.8月10月8.5月19現(xiàn)在是20頁\一共有34頁\編輯于星期日盡早對腺癌患者進行EGFR突變檢測中國治療指南和NCCN、ASCO指南推薦對所有新診斷的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌進行EGFR基因檢測。20現(xiàn)在是21頁\一共有34頁\編輯于星期日Cetuxamab(西妥昔單抗)2004年獲得FDA審批資格治療結(jié)直腸癌Panitumumab（帕尼單抗）2005年7月獲得FDA快速通道審批資格治療結(jié)直腸癌結(jié)腸癌與Kras、B-raf基因21現(xiàn)在是22頁\一共有34頁\編輯于星期日結(jié)直腸癌與Kras基因K-ras蛋白是EGFR信號傳導中關(guān)鍵下游調(diào)節(jié)因子。K-ras基因?qū)賀as基因家族，正常時能調(diào)控細胞生長路徑；發(fā)生異常時，導致細胞持續(xù)生長并阻止細胞凋亡。在結(jié)直腸癌中突變頻率為20~50%。研究發(fā)現(xiàn)，K-ras基因突變使結(jié)直腸癌患者對西妥昔單抗的治療產(chǎn)生耐藥性。K-ras信號通路22現(xiàn)在是23頁\一共有34頁\編輯于星期日結(jié)直腸癌K-ras突變K-ras常發(fā)生密碼子12、13、61的突變，其中以12號密碼子GGT→GTT最常見。NCCN2010年臨床指南中推薦：在接受西妥昔單抗治療前，進行KRAS基因突變檢測，可確定患者是否適合接受靶向治療。檢測靶標檢測結(jié)果臨床意義K-ras（第12、13、61位突變）未突變K-ras基因正常，藥物療效較好突變K-ras基因突變，產(chǎn)生原發(fā)性耐藥，藥物療效差23現(xiàn)在是24頁\一共有34頁\編輯于星期日結(jié)直腸癌與B-raf基因B-raf基因為EGFR信號通路中位于K-ras下游的一個基因，編碼MAPK通路中絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，該酶將信號從RAS傳導至MEK，從而參與調(diào)控細胞內(nèi)多項反應(yīng)。檢測靶標檢測結(jié)果臨床意義B-raf（V600E）未突變B-raf基因正常，未引起原發(fā)性耐藥，藥物療效較好突變B-raf基因突變，引起原發(fā)性耐藥，降低藥物療效研究表明：B-raf基因在惡性黑色素瘤、甲狀腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌等均存在不同比例的突變，在結(jié)直腸中的突變頻率約為15%左右，主要發(fā)生在外顯子15上的激活區(qū)，該突變可導致患者對抗體類藥物如西妥昔單抗產(chǎn)生耐藥性。24現(xiàn)在是25頁\一共有34頁\編輯于星期日結(jié)腸癌與K-ras、B-raf基因靶向治療：帕尼單抗、西妥昔單抗其它治療方式K-ras或B-raf基因突變K-ras和B-raf基因均未突變K-ras突變可能導致30%~40%的轉(zhuǎn)移性大腸癌抗EGFR治療無效，而B-raf突變則可能造成另外10%~15%治療無效。在啟動EGFR抗體靶向治療前，需同時檢測K-ras和B-raf突變。25現(xiàn)在是26頁\一共有34頁\編輯于星期日乳腺癌與Her2表皮生長因子受體家族最重要的成員之一調(diào)控腫瘤細胞的增殖、存活、遷移及分化在20~30%的早期乳腺癌患者中高表達26現(xiàn)在是27頁\一共有34頁\編輯于星期日Her2與曲妥珠單抗（赫賽?。┮訦er2為靶點的單克隆抗體——首個用于乳腺癌臨床治療的分子靶向藥物多項研究表明，赫賽汀的療效與Her2mRNA表達水平有關(guān)第44屆ASCO會議數(shù)據(jù)顯示：晚期乳腺癌的臨床中，Her2mRNA過表達的患者在接受赫賽汀治療時有較長的無疾病進展生存期和總生存期。ASCO：美國臨床腫瘤學年會也是胃癌預(yù)后的重要指標，約16%的胃癌患者為Her2陽性。NCCN指南推薦可用于Her2過表達的轉(zhuǎn)移性胃癌一線治療27現(xiàn)在是28頁\一共有34頁\編輯于星期日渠道部第二季度經(jīng)營分析2011月年6CONTENTS腫瘤個體化醫(yī)學進展靶向治療與藥物基因組學案例分析總結(jié)與展望28現(xiàn)在是29頁\一共有34頁\編輯于星期日我院個體化用藥服務(wù)模式臨床診斷基因檢測臨床藥學室給出基因檢測報告和用藥建議臨床醫(yī)師根據(jù)基因檢測報告優(yōu)化治療方案給予患者進行個體化治療醫(yī)師藥師臨床醫(yī)師滿意度高患者滿意度高29現(xiàn)在是30頁\一共有34頁\編輯于星期日1例肺癌的個體化用藥患者，女，68歲，肺癌晚期，右側(cè)胸腔積液，冠心病，心絞痛......吉非替尼250mg1次/天31現(xiàn)在是31頁\一共有34頁\編輯