乙肝診療指南解讀-哈爾濱肝病醫(yī)院

文章來源：現(xiàn)在是1頁\一共有48頁\編輯于星期二內(nèi)容概要1.前言2.背景2.1流行病學(xué)和公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)2.2自然史3.方法學(xué)4.指南現(xiàn)在是2頁\一共有48頁\編輯于星期二慢性HBV感染自然史現(xiàn)在是3頁\一共有48頁\編輯于星期二慢性HBV感染自然史現(xiàn)在是4頁\一共有48頁\編輯于星期二證據(jù)和推薦意見的分級現(xiàn)在是5頁\一共有48頁\編輯于星期二指南考慮到的問題現(xiàn)在是6頁\一共有48頁\編輯于星期二治療前評估

評估肝病的嚴(yán)重程度指標(biāo)（A1）：肝功能；血常規(guī)；B超HBV-DNA檢測推薦實時PCR（real-timePCR)WHO規(guī)定的單位是IU/ml，×5＝copies/ml排除其他引起慢性肝病的原因：HDVHCVHIVHAV（甲肝抗體陰性是要注射疫苗）酒精性、自身免疫性、代謝性肝病（脂肪肝）肝穿有明確的肝硬化的病人或治療不須考慮病人的壞死及纖維化程度時可以不做肝穿非侵入性評估肝纖維化：血清肝纖維化指標(biāo)、瞬時彈性圖現(xiàn)在是7頁\一共有48頁\編輯于星期二治療目標(biāo)最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間?，F(xiàn)在是8頁\一共有48頁\編輯于星期二治療終點（A1）理想終點（idealendpoint）是指HBeAg陽性和陰性患者，在停止治療后持續(xù)乙肝表面抗原（HBsAg）消失，伴或不伴血清學(xué)轉(zhuǎn)換為抗-HBs。滿意終點（satisfactoryendpoint）是指基線HBeAg陽性患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換以及基線HBeAg陰性患者，在停止治療后持續(xù)病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答最必須達到終點（mostdesirableendpoint)是指未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者，在長期抗病毒治療中維持病毒學(xué)應(yīng)答（應(yīng)用敏感PCR法HBVDNA檢測不出）現(xiàn)在是9頁\一共有48頁\編輯于星期二應(yīng)答的定義

包括生化學(xué)應(yīng)答、血清學(xué)應(yīng)答、病毒學(xué)應(yīng)答、組織學(xué)應(yīng)答生化學(xué)應(yīng)答：ALT恢復(fù)正常。分為治療結(jié)束時的應(yīng)答及治療結(jié)束后的應(yīng)答，后者的定義是治療結(jié)束后1年內(nèi)每3個月復(fù)查一次ALT，均維持正常（B1）血清學(xué)應(yīng)答：

a.HBeAg的血清學(xué)應(yīng)答：指HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者出現(xiàn)HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換

b.HBsAg的血清學(xué)應(yīng)答：所有慢乙肝的患者出現(xiàn)HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換組織學(xué)應(yīng)答：與治療前相比肝炎活動指數(shù)（HAI）下降≥2分，纖維化無加重。現(xiàn)在是10頁\一共有48頁\編輯于星期二應(yīng)答的定義（病毒學(xué)應(yīng)答）

IFN/PEG-IFNNA原發(fā)性無應(yīng)答無定義治療3個月后，HBVDNA從基線水平下降小于1log10IU/ml病毒學(xué)應(yīng)答HBVDNA降低到2000IU/ml以下HBVDNA下降到用靈敏的PCR測不到水平部分病毒學(xué)應(yīng)答無定義治療6個月或以上時HBVDNA從基線水平下降大于1log10IU/ml但還可檢測到病毒學(xué)突破無定義治療過程中HBVDNA從最低水平升高超過1log10IU/ml。治療后持續(xù)應(yīng)答治療結(jié)束后至少12個月HBVDNA降低到2000IU/ml以下同左現(xiàn)在是11頁\一共有48頁\編輯于星期二治療的適應(yīng)證

對HBeAg陽性或陰性的CHB，治療的適應(yīng)證是一樣的，主要基于以下三個條件的綜合（A1）：1、血清HBVDNA的水平（>2000IU/ml）2、血清ALT水平（>正常值上限（ULN）3、肝病的嚴(yán)重程度（中至重度活動性壞死炎癥和/或至少中度纖維化時—肝穿或無創(chuàng)性檢查證實）符合以上1、2、3條或其中的1、3條時就開始治療現(xiàn)在是12頁\一共有48頁\編輯于星期二治療及肝穿的指證

免疫耐受患者（HBeAg陽性、HBVDNA高水平、ALT持續(xù)正常）

30歲以下無肝病證據(jù)，也沒有HCC和肝硬化家族史者，不需要立即進行肝活檢或治療。至少每3~6個月隨訪1次（B1）。30歲以上和/或有HCC或肝硬化家族史者，要考慮肝活檢或治療?，F(xiàn)在是13頁\一共有48頁\編輯于星期二治療及肝穿的指證HBeAg陰性患者ALT水平持續(xù)正常、HBVDNA水平在2000~20000IU/ml、沒有任何肝病證據(jù)者，不需立即進行肝活檢或治療（B1）。隨訪：每3個月進行ALT檢測，每6～12個月進行HBVDNA檢測，至少3年。3年后，應(yīng)像對待非活動性慢性HBV攜帶者一樣，進行終身隨訪（C1）。對這些病例應(yīng)用無創(chuàng)性方法如瞬時彈性成像，進行纖維化嚴(yán)重度的評估可能有用（C2）?，F(xiàn)在是14頁\一共有48頁\編輯于星期二治療及肝穿的指證明顯活動的CHB患者（ALT>2×ULN和血清HBVDNA>20000IU/ml）的HBeAg陽性和陰性患者即使沒有肝活檢，也可開始治療（B1）。代償期肝硬化患者：若HBVDNA可檢出，即是ALT正常也建議抗病毒治療（B1）。失代償性肝硬化患者：若HBVDNA可檢出，則要立即開始應(yīng)用NAs抗病毒治療隨著病毒復(fù)制得到抑制，臨床結(jié)局獲得顯著改善（A1）?，F(xiàn)在是15頁\一共有48頁\編輯于星期二當(dāng)前治療的結(jié)果

現(xiàn)在是16頁\一共有48頁\編輯于星期二應(yīng)答的預(yù)測

1.治療前的因素病毒載量ALT水平肝炎活動度HBV基因型INF＜2×108IU/ml>2～5ULN

至少A2

AB型比CD型好NA＜2×108IU/ml高ALT水平高活動度不影響現(xiàn)在是17頁\一共有48頁\編輯于星期二應(yīng)答的預(yù)測2.治療過程中的因素病毒載量HBsAg水平INF12周<20,000IU/ml12周<1500IU/mlNA24周（LAM、LdT）不可測48周（ADV）不可測下降現(xiàn)在是18頁\一共有48頁\編輯于星期二治療策略：使用長效干擾素或核苷類藥物的有限療程或核苷類藥物的長療程治療干擾素具有免疫介導(dǎo)控制HBV的作用，脫離治療后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答。禁忌癥是失代償期肝硬化或自身免疫性疾病以及那些沒有控制的嚴(yán)重抑郁或精神病患者?，F(xiàn)在是19頁\一共有48頁\編輯于星期二治療策略ETV和TDF是強效HBV抑制劑，有較高的耐藥基因屏障，作為單藥治療的一線用藥（A1）LdT是較強的HBV抑制劑，但耐藥基因屏障低，在基線病毒量高的患者或治療24周HBVDNA不轉(zhuǎn)陰的患者中耐藥率高?，F(xiàn)在是20頁\一共有48頁\編輯于星期二治療策略

有限療程治療：試圖在脫離治療后取得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答Peg-干擾素α已替代普通干擾素治療CHB（每周1次皮下注射），療程48周，可用于HBeAg陽性和陰性患者。不推薦PEG-IFN聯(lián)合NA的治療有研究發(fā)現(xiàn)PEG-IFN聯(lián)合LAM在治療后的病毒學(xué)應(yīng)答及血清轉(zhuǎn)換不提高，PEG-IFN聯(lián)合LdT出現(xiàn)了多發(fā)性神經(jīng)病。現(xiàn)在是21頁\一共有48頁\編輯于星期二治療策略

核苷類藥物的有限療程治療

在HBeAg陽性的CHB患者治療中獲得HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換后是可以取得的，治療之前具體療程是不能預(yù)測的選用強效和高基因屏障制劑以快速降低病毒并避免耐藥（A1）。一旦獲得HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，NA治療繼續(xù)12個月，可以使40～80%的患者獲得持久的應(yīng)答率（治療結(jié)束后抗-HBe抗體持續(xù)陽性）

現(xiàn)在是22頁\一共有48頁\編輯于星期二治療策略

NA長療程治療對象：不能獲得HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者、HBeAg陰性患者、肝硬化的患者（A1）單藥治療的一線選擇應(yīng)該ETV或TDF（A1），不管哪種NA，應(yīng)保持HBVDNA抑制到檢測線以下B1尚未見反映初始接受恩替卡韋和替諾福韋治療的患者接受核苷類藥物聯(lián)合治療的優(yōu)勢的資料C1現(xiàn)在是23頁\一共有48頁\編輯于星期二治療失敗

部分病毒學(xué)應(yīng)答LAM或LdT治療24周或ADV48周時僅獲得部分應(yīng)答的患者，推薦換用更強效的藥物（ETV或TDF），優(yōu)先考慮無交叉耐藥者（A1）。ETV或TDF治療48周時獲得部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者，若血清HBVDNA水平正在下降者可以繼續(xù)治療（B1），有些專家建議加藥物預(yù)防耐藥，特別是HBV-DNA水平?jīng)]有進一步下降的（C2）?，F(xiàn)在是24頁\一共有48頁\編輯于星期二治療失敗

病毒學(xué)突破依從性好的患者發(fā)生病毒學(xué)突破與耐藥有關(guān)。進行基因型耐藥的檢測，LAM或LdT單藥治療的初治患者，沒有絕對必要進行基因型耐藥的檢測（B1）。ETV和TDF單藥治療5年的耐藥率分別<1.5%和0%，發(fā)生病毒學(xué)突破通常是由于依從性差。一旦耐藥，應(yīng)該采用沒有交叉耐藥的最強效的抗病毒藥物進行挽救治療（A1）。嚴(yán)格避免高度或中度耐藥風(fēng)險的藥物（LAM、ADV、LdT）單藥續(xù)貫治療（C1）?，F(xiàn)在是25頁\一共有48頁\編輯于星期二治療失敗

最常見的HBV耐藥變異的交叉耐藥資料

現(xiàn)在是26頁\一共有48頁\編輯于星期二治療失敗拉米夫定耐藥：換替諾福韋（如沒，加阿德福韋）B1。阿德福韋耐藥：換恩替卡韋或替諾福韋（B1），高病毒血癥患者首選恩替卡韋（C2），之前有拉米夫定耐藥的換替諾福韋及加用一種核苷類似物（C1）。。替比夫定耐藥：換用或加用替諾福韋（如沒有，加用阿德福韋）（C1）。恩替卡韋耐藥：換用或加用替諾福韋（如沒有，加用阿德福韋）（C1）替諾福韋耐藥：目前尚沒有耐藥的資料?？杉佑枚魈婵f、替比夫定、拉米夫定或恩曲他濱（C2）。無LAM耐藥，換ETV，有LAM耐藥，加ETV。

現(xiàn)在是27頁\一共有48頁\編輯于星期二如何監(jiān)測治療和終止治療PEG-IFN的有限期治療（療程12個月）治療期間：每月1次全血細(xì)胞計數(shù)3個月1次TSHHBeAg+治療中治療后結(jié)果HBeAganti-HBeHBVDNA第6、12月第6、12月1.血清轉(zhuǎn)換、ALT正常和DNA低于2000IU/ml是desiredoutcome(A1)2.實時PCR法檢測不到血清DNA是optimaloutcome，與HBsAg消失的概率高相關(guān)(B1)。3.治療3個月HBsAg≥20,000IU/ml或沒有任何下降，則血清轉(zhuǎn)換極少，停用INF(C2)HBsAg1年查1次（如果HBVDNA持續(xù)檢測不到）anti-HBsHBsAg消失的病人要檢測長期隨訪現(xiàn)在是28頁\一共有48頁\編輯于星期二如何監(jiān)測治療和終止治療HBeAg-治療中治療后

結(jié)果HBVDNA第6、12月第6、12月1.血清DNA低于2000IU/ml與肝病緩解相關(guān)2.實時PCR法檢測不到血清DNA預(yù)示HBsAg的消失3.基因型為D型的HBeAg陰性患者，治療3個月，HBsAg不下降，HBVDNA下降大于2log10，反應(yīng)率極低，建議停止治療HBsAg1年查1次（如果HBVDNA持續(xù)檢測不到）anti-HBsHBsAg消失的病人要檢測長期隨訪PEG-IFN的有限期治療（療程12個月）現(xiàn)在是29頁\一共有48頁\編輯于星期二如何監(jiān)測治療和終止治療

HBeAg陽性患者有限期的NA治療HBeAg和anti-HBe每6個月查1次；HBVDNA每3～6個月查1次出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換后12個月可停用NA，但部分病人停藥后復(fù)發(fā)，盡可能在HBsAg消失后停用，特別是有嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化的患者（C1）現(xiàn)在是30頁\一共有48頁\編輯于星期二如何監(jiān)測治療和終止治療

核苷類似物長期治療HBVDNA降低至實時PCR法檢測不到水平（即低于10～15IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐藥的發(fā)生。，HBVDNA檢測對于發(fā)現(xiàn)治療失敗至關(guān)重要(A1)治療第3個月應(yīng)查HBVDNA以明確病毒學(xué)的應(yīng)答情況，之后3～6個月1次?，F(xiàn)在是31頁\一共有48頁\編輯于星期二如何監(jiān)測治療和終止治療NA經(jīng)腎代謝，推薦對于肌酐清除率<50ml/min的患者調(diào)整劑量(A1)。所有使用NA的患者在使用前查血肌酐并評估基礎(chǔ)腎毒性風(fēng)險（A1），高腎毒性風(fēng)險包括：失代償期肝硬化、肌酐清除率<60ml/min、控制差的高血壓、蛋白尿、未控制糖尿病、活動性腎小球腎炎、同時使用腎毒性藥物、器官移植。所有的NA類藥物都使腎功能輕微下降，LdT可能除外（C1），核苷酸類似物的腎毒性發(fā)生率較高，特別是ADV（B1）現(xiàn)在是32頁\一共有48頁\編輯于星期二重癥肝病患者的治療

肝硬化患者的治療進展期的肝硬化患者使用干擾素可能增加膿毒癥和失代償?shù)娘L(fēng)險。但對于代償良好的肝硬化患者可以使用PEG-IFN治療（A1）。替諾福韋或恩替卡韋（強效、耐藥風(fēng)險低）是此類患者的首選（A1）。HBV-DNA每3個月查1次，長期監(jiān)測HCCHBeAg陽性的病人出現(xiàn)anti-HBe血清轉(zhuǎn)換（并有12月的鞏固治療）或更理想的HBsAg消失伴anti-HBs出現(xiàn)可以停藥；HBeAg陰性的病人HBsAg消失伴anti-HBs出現(xiàn)可以停藥（B1）?，F(xiàn)在是33頁\一共有48頁\編輯于星期二重癥肝病患者的治療

失代償期肝硬化的治療

(PEG-)IFN是禁忌，可以用恩替卡韋或替諾福韋（A1），ETV的劑量是1mg/d。替諾福韋在此類病人中有報導(dǎo)乳酸性酸中毒，肌酐清除率<50ml/min的患者調(diào)整劑量?；颊呓?jīng)過3-6個月的治療顯示出緩慢的臨床改善，使肝移植避免，部分末期肝病患者仍需要肝移植，盡管如此，NA治療將降低移植肝的HBV再感染的風(fēng)險。現(xiàn)在是34頁\一共有48頁\編輯于星期二重癥肝病患者的治療

肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)的預(yù)防對所有HBsAg陽性的準(zhǔn)備接受肝移植的HBV相關(guān)的的末期肝病或肝癌患者，推薦高效、高耐藥基因屏障的NA制劑治療，以取得移植前最可能低的HBV-DNA水平（A1）。拉米夫定和/或阿德福韋酯聯(lián)合乙肝免疫球蛋白（HBIG）使移植后HBV感染的風(fēng)險降低到10%。恩替卡韋不聯(lián)合HBIG被證實在預(yù)防移植后HBV感染中是安全有效的，替諾福韋或emtricitabine聯(lián)合或不聯(lián)合HBIG也有良好的安全性和有效性?，F(xiàn)在是35頁\一共有48頁\編輯于星期二特殊患者的治療合并HIV感染的患者丁型肝炎病毒（HDV）重疊感染患者丙型肝炎病毒（HCV）重疊感染患者急性乙型肝炎兒童醫(yī)務(wù)工作者妊娠女性免疫抑制療法或化療前的優(yōu)先療法透析和腎移植患者肝外表現(xiàn)現(xiàn)在是36頁\一共有48頁\編輯于星期二特殊患者的治療

合并HIV感染的患者

HIV陽性的慢性乙肝患者肝硬化、HCC的發(fā)生危險增加。治療HIV感染導(dǎo)致的免疫重建可以引起乙肝活動。與最新的HIV指南一致，推薦大多數(shù)重疊感染患者一開始就同時接受抗HIV和抗HBV治療。PEG-IFN、阿德福韋和替比夫定尚未被證明能夠抗HIV，拉米夫定、恩替卡韋和替諾福韋能夠有效地同時抗HBV和HIV現(xiàn)在是37頁\一共有48頁\編輯于星期二特殊患者的治療

丁型肝炎病毒（HDV）重疊感染患者

乙肝重疊HDV感染肝硬化、HCC的發(fā)生危險增加，嚴(yán)重的暴發(fā)性肝炎發(fā)生率高。干擾素α是唯一對HDV有效的藥物。干擾素α治療的有效性在治療3~6個月時通過檢測HDVRNA水平來評價，療程要1年以上。治療后25-40%的患者HDVRNA轉(zhuǎn)陰甚至一些患者HBsAg轉(zhuǎn)陰，伴隨組織學(xué)改善。核苷類似物不能影響HDV復(fù)制和相關(guān)疾病，但在HBVDNA持續(xù)高于2000IU/ml時可以使用

現(xiàn)在是38頁\一共有48頁\編輯于星期二特殊患者的治療

急性乙型肝炎

超過95％～99%成年急性HBV感染者將自愈并出現(xiàn)抗HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換，無須抗病毒治療（A1）暴發(fā)型肝炎患者或重癥肝炎可從NA治療中獲益，少數(shù)關(guān)于拉米夫定的研究支持上述治療策略。慢性感染的重癥患者應(yīng)使用恩替卡韋或替諾福韋。療程不確定，推薦治療至發(fā)生抗HBs血清轉(zhuǎn)換后至少3個月或HBsAg未消失但發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換后至少12個月（C2）區(qū)分真正的急性乙型肝炎與慢性乙肝急性發(fā)作很困難，需要肝活檢，均可采用核苷類似物治療。

現(xiàn)在是39頁\一共有48頁\編輯于星期二特殊患者的治療

兒童

兒童的HBV感染大部分無癥狀，是否要治療必須謹(jǐn)慎。目前只有普通干擾素α、拉米夫定、阿德福韋在兒童患者中進行安全性和有效性的評估。

醫(yī)務(wù)工作者

雖然未達抗病毒指證仍需抗病毒，以減少手術(shù)操作的傳染性HBsAg陽性、HBVDNA>2000IU/ml建議用恩替卡韋或替諾福韋的治療，在重新手術(shù)前將HBVDNA降至檢測不到或至少低于2000IU/ml（B1）?，F(xiàn)在是40頁\一共有48頁\編輯于星期二特殊患者的治療（妊娠女性）育齡婦女在開始抗HBV前應(yīng)了解藥物對妊娠的影響。IFN在妊娠期禁用，拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋妊娠用藥C，替比夫定和替諾福韋為B。有大量的HIV陽性妊娠女性服用替諾福韋和（或）拉米夫定或恩曲他濱的安全性數(shù)據(jù)，其中替諾福韋在妊娠中建議首選（B1）。近期打算生育的女性不伴進展性肝纖維化的建議謹(jǐn)慎開始抗病毒治療（C1）。育齡婦女伴有伴進展性肝纖維化并同意延后生育計劃的，建議予(PEG-)IFN治療，如失敗，改用NA，治療包括孕期，替諾福韋為首選（B1）?，F(xiàn)在是41頁\一共有48頁\編輯于星期二特殊患者的治療（妊娠女性）HBeAg陽性的孕婦盡管新生兒使用乙肝疫苗及HBIg進行預(yù)防，乙肝垂直傳播達10%。血清HBVDNA>106–7IU/ml的孕婦建議使用NA（LdT、LAM和TDF）減少病毒載量（B1）。如果NA的使用只是為了預(yù)防圍產(chǎn)期的感染，在分娩后3個月可停用（B1）。NA在哺乳期的安全性不確定，替諾福韋在乳汁中可濃縮，但生物利用度降低。現(xiàn)在是42頁\一共有48頁\編輯于星期二特殊患者的治療

免疫抑制療法或化療前的優(yōu)先療法在開始免疫抑制劑治療前應(yīng)篩選HBsAg和anti-HBc，HBsAg陰性患者接種疫苗。HBsAg陽性者檢測HBVDNA水平（無論HBVDNA水平如何），并于治療期間給予核苷類似物直至治療結(jié)束后12個月（A1）。預(yù)防性治療的多數(shù)經(jīng)驗來自拉米夫定，它可滿足低HBVDNA水平和短期使用免疫抑制劑患者（A1）?，F(xiàn)在是43頁\一共有48頁\編輯于星期二特殊患者的治療

免疫抑制療法或化療前的優(yōu)先療法HBVDNA高水平及要長期或重復(fù)周期性使用免疫抑制劑的患者，仍推薦應(yīng)