惡性腫瘤分子靶向治療詳解演示文稿

惡性腫瘤分子靶向治療詳解演示文稿現在是1頁\一共有58頁\編輯于星期四優(yōu)選惡性腫瘤分子靶向治療現在是2頁\一共有58頁\編輯于星期四概念針對可能導致細胞癌變的環(huán)節(jié)（如細胞信號傳導通路、原癌基因和抑癌基因、細胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等），從分子水平來逆轉這種惡性生物學行為，從而抑制腫瘤細胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。

是近年來腫瘤治療學最重要的進展之一?，F在是3頁\一共有58頁\編輯于星期四狹義的定義:

腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體,將藥物或其他殺傷腫瘤細胞的活性物質選擇性地運送到腫瘤部位,把治療作用或藥物效應盡量限定在特定的靶細胞、組織或器官內,而不影響正常細胞、組織或器官的功能,從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。靶向治療現在是4頁\一共有58頁\編輯于星期四靶向治療和傳統(tǒng)細胞毒藥物對比：

靶向治療細胞毒藥物1靶向性：高度特異性靶向性差高度選擇性高度親和作用2非細胞毒性，副反應輕細胞毒性，副反應重3療效/毒性比高療效/毒性比低4個體化程度高個體化治療較難實施5對腫瘤細胞起調有殺傷和抑制作用節(jié)和穩(wěn)定作用現在是5頁\一共有58頁\編輯于星期四分子靶向治療藥物的分類(1)按作用機制分類：1.信號轉導途徑抑制劑；2.新生血管抑制劑；3.環(huán)氧合酶抑制劑；4.葉酸抑制劑。按藥物特點可分為二類：小分子化合物()smartdrugs)單克隆抗體（Mab）現在是6頁\一共有58頁\編輯于星期四

小分子化合物（Smartdrugs）1.表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑3.血管內皮生長因子受體（VEGFR）抑劑制4.多激酶抑制劑現在是7頁\一共有58頁\編輯于星期四單克隆抗體（monoclonalantibodies）1.抗EGFR單抗：西妥昔單抗（Cetuximab,Erbitux愛必妥）

2.抗HER-2單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab,Herceptin赫賽?。?.抗CD20單抗：利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）4.抗血管內皮生長因子(VEGF)單抗：貝伐單抗Bevacizumab（Avastin）現在是8頁\一共有58頁\編輯于星期四大分子單克隆抗體（Mab）

1974年，英國劍橋大學博士將小鼠骨髓瘤細胞和經綿羊紅細胞(SRBC)免疫的小鼠脾細胞(B淋巴細胞)在體外進行兩種細胞融合，結果發(fā)現部分形成的雜交細胞既能繼續(xù)在體外培養(yǎng)條件下生長繁殖，又能分泌抗SRBC抗體。他們稱這種雜交細胞系為雜交瘤(Hybridoma)。該項科學成就獲得了1984年的諾貝爾生理或醫(yī)學獎。

單抗特異的靶：腫瘤組織表面的蛋白結構。

健康細胞基本不受影響。現在是9頁\一共有58頁\編輯于星期四

單克隆抗體已經從鼠源性、人鼠嵌合性轉向完全人源化，從而最大限度降低由于人體免疫系統(tǒng)識別藥物中的鼠蛋白而引發(fā)的免疫應答，在提供有效治療的同時減少毒副反應。

現在是10頁\一共有58頁\編輯于星期四現在是11頁\一共有58頁\編輯于星期四靶向治療藥物的作用機制及常見藥物舉例現在是12頁\一共有58頁\編輯于星期四腫瘤侵襲轉移的分子機制

⑴基因調控與腫瘤轉移⑵粘附分子與腫瘤轉移細胞與細胞外基質的粘附整合素粘附因子的種類和作用鈣連接素免疫球蛋白粘附因子選擇素⑶血管生成和腫瘤轉移：VEGF、EGF、和FGF通過促進血管生長增加腫瘤轉移的幾率⑷纖維蛋白溶解酶與腫瘤轉移現在是13頁\一共有58頁\編輯于星期四TextText現在是14頁\一共有58頁\編輯于星期四腫瘤發(fā)展的機制1.腫瘤細胞分泌促進細胞增生的特異性分子----生長因子(GF)2.腫瘤細胞通過細胞膜表面生長因子選擇結合的特異性蛋白----生長因子受體(GFR)的異常過度表達而獲得自主性及失調性增生的能力。兩種過程均觸發(fā)一系列細胞內信號傳導通路，最終導致癌細胞增殖，誘導血管形成及轉移?，F在是15頁\一共有58頁\編輯于星期四（一）表皮生長因子受體（EGFR）在腫瘤發(fā)展中的作用受體、配體結合受體活化，構象改變激發(fā)MAPK、PI3K通路生長刺激信號傳至細胞核阻止凋亡激活侵襲轉移刺激血管生成絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide3-kinasePI3K）現在是16頁\一共有58頁\編輯于星期四TKTKEGFRsignaltransductionintumourcellsSurvival

(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGenetranscriptionMAPKProliferation/

maturationChemotherapy/

radiotherapy

resistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2現在是17頁\一共有58頁\編輯于星期四現在是18頁\一共有58頁\編輯于星期四現在是19頁\一共有58頁\編輯于星期四抗EGFR單克隆抗體如:C-225（愛必妥）小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑如:埃羅替尼及吉非替尼.目前，兩種EGFR拮抗劑已成功經過3期臨床驗證并廣泛應用于臨床

現在是20頁\一共有58頁\編輯于星期四舉例：Gefitinib（Iressa，易瑞沙）現在是21頁\一共有58頁\編輯于星期四吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）作用機制：

一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗劑，是信號傳導干預治療藥物(屬小分子化合物)。臨床應用：

目前Iressa主要用于治療NSCLC。主要毒副作用:消化道反應和痤瘡樣皮疹

。

Text現在是22頁\一共有58頁\編輯于星期四VEGF4種cDNA克隆:VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及VEGF-D。VEGF受體有VEGFR-1（c-fms樣酪氨酸激酶，flt-1）、VEGFR-2(胎兒肝激酶，flk-1/KDR)和VEGFR-3（flt-4）現在是23頁\一共有58頁\編輯于星期四（二）VEGF在腫瘤發(fā)展中的作用VEGFR-1.VEGF-A、B，主要分布于腫瘤血管內皮表面，調節(jié)腫瘤血管的生成并影響微血管的數量；2.VEGFR-2，相應配體為VEGF-A、D，主要分布于腫瘤血管內皮表面及原發(fā)性腫瘤細胞表面，調節(jié)腫瘤血管的生成3.VEGFR-3，相應配體為VEGF-C、D，分布于淋巴管內皮表面，調節(jié)腫瘤淋巴管的生成。VEGF旁分泌、自分泌方式特異性地刺激血管內皮細胞增殖和遷移現在是24頁\一共有58頁\編輯于星期四

VEGF旁分泌、自分泌方式主要與flt-1及flk-1/KDR）結合激活酪氨酸激酶導致DNA合成和細胞分化血管內皮細胞增殖和遷移現在是25頁\一共有58頁\編輯于星期四

VEGF強表達腫瘤:乳腺癌、結直腸癌、卵巢癌、腎及腎上腺腫瘤等。人類VEGF/VPF引物含有四個功能強大的AP1位點，它是ras基因信號轉導途徑的關鍵部分,所以突變的ras基因通過VEGF/VPF直接的轉錄控制而上調血管形成的活性?，F在是26頁\一共有58頁\編輯于星期四第1個抗血管形成的抑制劑被美國FDA批準通過bevacizumab:化療聯(lián)合一線治療轉移性結直腸癌。Bevacizumab:化療方案聯(lián)合一線治療晚期非小細胞肺癌其它sorafenib和sunitinib，已被美國FDA批準分子受體酪氨激酶抑制劑（RTKIs）單藥治療轉移性腎細胞癌證明有效sorafenib單藥治療肝癌有效，

故被美國FDA批準用于治療原發(fā)性肝癌?，F在是27頁\一共有58頁\編輯于星期四常見靶向治療藥物ConceptTextText現在是28頁\一共有58頁\編輯于星期四舉例：Bevacizumab（

Avastin貝伐單抗）作用機制：

Avastin是針對VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型單克隆抗體，特異性結合于VEGF后能阻礙后者與內皮細胞表面受體Flt-1及KDR結合，使VEGF不能發(fā)揮促進血管內皮細胞增殖以及腫瘤內血管新生的作用，從而阻斷血液、氧氣和其他生長必需的營養(yǎng)供應

現在是29頁\一共有58頁\編輯于星期四Bevacizumab（貝伐單抗）臨床應用：2004年2月FDA批準的首個血管生成抑制劑。主要用于一線治療晚期結直腸癌。不良反應：高血壓、出血等副作用，極少情況下會有胃腸穿孔。

現在是30頁\一共有58頁\編輯于星期四舉例：Endostar，恩度作用機制：

一種廣譜的血管生成抑制劑，能全面阻斷新生血管生成。Endostar作用機制包括作用于VEGF的受體KDR/Flk-1，直接阻斷VEGF；能結合MMP-2的催化活性區(qū)，阻斷其作用；可破壞微絲的完整性，通過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移目的。

現在是31頁\一共有58頁\編輯于星期四舉例：索拉非尼（Sorafenib多吉美

）

multikinaseinhibition作用機制：靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制劑。阻斷野生型和突變型B-Raf的活性。阻斷VEGFR和PDGFR-β的活性。現在是32頁\一共有58頁\編輯于星期四Diagrameeeeeeee現在是33頁\一共有58頁\編輯于星期四索拉菲尼適應癥1、治療復發(fā)轉移的或者Ⅳ期且由于內科疾病、外科原因無法手術切除的中晚期腎細胞癌。2、治療無法手術或遠處轉移的原發(fā)肝細胞癌?，F在是34頁\一共有58頁\編輯于星期四現在是35頁\一共有58頁\編輯于星期四索拉非尼在HCC中的應用

第一個用于HCC治療的靶向藥物現在是36頁\一共有58頁\編輯于星期四現在是37頁\一共有58頁\編輯于星期四索拉非尼治療腎細胞癌療效現在是38頁\一共有58頁\編輯于星期四其他臨床常見靶向藥物舉例：

Gliveec（STI571，imatinib，格列衛(wèi)）作用機制：

一種能抑制酪氨酸激酶第571號信號傳導的抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等酪氨酸激酶，屬小分子化合物?，F在是39頁\一共有58頁\編輯于星期四

Gliveec（STI571，imatinib，格列衛(wèi)）臨床應用：慢性粒細胞白血?。–ML）惡性胃腸間質瘤（GIST）特發(fā)性嗜酸粒細胞增多綜合征

現在是40頁\一共有58頁\編輯于星期四胃腸間質瘤（GIST）

指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細胞、非普通型上皮樣細胞或含有兩種細胞的間葉細胞瘤。特點:CD117陽性

CD34陽性現在是41頁\一共有58頁\編輯于星期四胃腸間質瘤2特異的表達c-kit3超過30％是惡性的（即轉移性或浸潤性）4對常規(guī)化療和放療抗拒5能手術切除的病人占很小一部分STI571producedresponseratesof60%PRand20%SD>6mosinmetastaticGIST.

特點1占胃腸道腫瘤10%現在是42頁\一共有58頁\編輯于星期四西妥昔單抗（cetuximab，愛必妥）作用機制：

針對EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結合后，通過對與EGF受體結合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻斷細胞內信號轉導途徑。抑制癌細胞的增殖誘導癌細胞的凋亡減少基質金屬蛋白酶抑制血管內皮生長因子的產生。

現在是43頁\一共有58頁\編輯于星期四西妥昔單抗（cetuximab，愛必妥）臨床應用：

單用西妥昔單抗伊立替康(irinotecan)/樂沙定/CF+西妥昔單抗治療轉移性直腸癌

現在是44頁\一共有58頁\編輯于星期四曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽?。┳饔脵C制：是一種針對HER2/neu原癌基因產物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER2受體過度表達的乳腺癌細胞。

HER2/neu(+++)病人

單用

H---RR15%化療+H---RR

80%

現在是45頁\一共有58頁\編輯于星期四曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽?。?998年9月美國FDA批臨床應用：準上市，是第一個以癌基因為靶點的針對HER2陽性的轉移性乳腺癌患者。與紫杉醇聯(lián)用，可作為HER2/neu過度表達或不適合采取蒽環(huán)類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案。單藥可作為TAX、蒽環(huán)類藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線治療方案。主要的毒副作用是寒戰(zhàn)、發(fā)熱和有一定的心臟毒性，因此，不提倡與蒽環(huán)類藥物同時應用。現在是46頁\一共有58頁\編輯于星期四利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）作用機制：利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）是一種針對CD20的人/鼠嵌合單抗，通過與B淋巴瘤細胞上表達的CD20抗原結合，導致B細胞溶解，從而抑制B細胞增殖，誘導B細胞凋亡，并提高腫瘤細胞對化療的敏感性?，F在是47頁\一共有58頁\編輯于星期四利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）臨床應用：1997年11月美國FDA批準

CD20陽性的B細胞性NHLCLL及毛細胞性白血病現在是48頁\一共有58頁\編輯于星期四現在是49頁\一共有58頁\編輯于星期四腫瘤分子靶向診療的基本程序

現在是50頁\一共有58頁\編輯于星期四（一）治療靶點的確定手術活檢、穿刺活檢、脫落細胞學取材常規(guī)病理免疫組化基因分型（Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH）確定組織分子病理標志現在是51頁\一共有58頁\編輯于星期四附表部分常見腫瘤相關的組織分子病理標志

乳腺癌ER、PR、Her2/neu、EGFR、VEGF、BA46、CEA等前列腺癌PSA、PSMA等GISTCD117、Ki67、CD34等淋巴瘤CD20、CD52、CD3、CD4、CD56、CD16等肺癌CK19(cyfra211)、CEA、EGFR、NSE、Her2/neu、VEGR等胃腸腺癌EGFR、Her2/neu、VEGF、CEA、ER、PR等

現在是52頁\一共有58頁\編輯于星期四附表常用分子靶向治療模式及舉例

（聯(lián)合或序貫的常用模式）

分子靶向+免疫治療

Iressa+CIK/IL-2

分子靶向+內分泌治療

Herceptin+TAM

分子靶向+中醫(yī)藥治療

Iressa+中醫(yī)辯證施治