急性冠脈綜合征的抗栓治療新進(jìn)展

急性冠脈綜合征的抗栓治療新進(jìn)展第1頁/共88頁2023/4/71:472動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的病理基礎(chǔ)和抗炎機(jī)制ACS的抗血小板治療PCI治療新進(jìn)展：氯吡格雷負(fù)荷劑量和療程

ACS的抗凝治療PCI輔助抗栓治療的中國專家共識(shí)

ACS臨床治療實(shí)踐與指南第2頁/共88頁2023/4/71:473動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的病理基礎(chǔ)和抗炎機(jī)制第3頁/共88頁2023/4/71:474什么是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成?

Atherothrombosis:asystemic,inflammatorydisease.動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的特征是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊突然（不可預(yù)知）破裂（破裂或侵蝕），導(dǎo)致血小板激活以及血栓形成斑塊破裂11.FalkEetal.Circulation1995;92:657–71.2.ArbustiniEetal.Heart1999;82:269–72.心絞痛:穩(wěn)定性不穩(wěn)定性心肌梗塞外周動(dòng)脈疾病:

間歇性跛行

靜息痛

壞疽

壞死卒中和TIA第4頁/共88頁2023/4/71:475動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成*是全世界的主導(dǎo)死因?11.世界衛(wèi)生報(bào)告2001.日內(nèi)瓦:WHO;2001.死亡率(%)*心血管疾病、缺血性心臟病和腦血管疾病?全世界的定義是WHO成員國的各區(qū)域(非洲、美洲、中東、歐洲、東南亞和西太平洋)第5頁/共88頁2023/4/71:476亞臨床血小板活性持續(xù)升高多個(gè)冠脈斑塊血管炎癥急性冠脈綜合征:

動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的“冰山一角”UA=不穩(wěn)定心絞痛;NSTEMI=

非ST段抬高心肌梗死;STEMI=ST段抬高心肌梗死.AdaptedfromBhattDL.JInvasiveCardiol.2003;15(supplB):3B-9B.急性斑塊破裂臨床癥狀急性冠脈綜合征：UA/NSTEMI/STEMI第6頁/共88頁2023/4/71:477炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細(xì)胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓易損斑塊斑塊破裂并發(fā)癥

動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成是進(jìn)展性系統(tǒng)性炎癥疾病進(jìn)展

持續(xù)的LDL進(jìn)入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細(xì)胞形成平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心

LDL進(jìn)入動(dòng)脈壁LDL氧化單核細(xì)胞參與，引發(fā)炎癥

內(nèi)皮功能降低

起始階段內(nèi)膜增厚動(dòng)脈粥樣硬化形成正常動(dòng)脈內(nèi)皮功能不全第7頁/共88頁2023/4/71:478血栓形成血小板T細(xì)胞纖維蛋白薄并且已破裂的纖維帽聚集的血小板巨嗜細(xì)胞－釋放蛋白溶解酶－產(chǎn)生促凝組織因子斑塊破裂內(nèi)皮纖維帽膠原巨嗜細(xì)胞泡沫細(xì)胞脂質(zhì)核易損斑塊VCAM-1巨嗜細(xì)胞低密度脂蛋白平滑肌細(xì)胞增生和移植血小板白細(xì)胞易損斑塊血栓形成炎癥機(jī)制第8頁/共88頁2023/4/71:479血栓栓子血管壁損傷血小板附著血小板激活血小板聚集血栓栓子的形成第9頁/共88頁2023/4/71:4710炎性物質(zhì)血栓形成血小板活化參與了易損斑塊破損的病理過程粘附聚集激活血小板塊血小板第10頁/共88頁2023/4/71:4711血小板不僅是動(dòng)脈粥樣血栓形成的主要成分，而且是動(dòng)脈粥樣硬化炎癥因子的主要來源?？寡“逯委熞詼p少

動(dòng)脈粥樣血栓形成事件第11頁/共88頁2023/4/71:4712抗血小板藥物藥物作用環(huán)節(jié)

第一代阿司匹林環(huán)氧酶抑制劑臨床應(yīng)用波立維ADP活化抑制劑臨床應(yīng)用第二代ReoproGPIIb-IIIa受體抑制劑臨床應(yīng)用第三代JAQ1GPVI（膠原）受體抑制劑動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

AjvW2,6B4“vWF-GPIb”抑制劑動(dòng)物實(shí)驗(yàn)82D6A3“vWF-膠原”抑制劑動(dòng)物實(shí)驗(yàn)第12頁/共88頁2023/4/71:4713ADPreceptors:

TheATP-gatedchannelP2X1;

TwoGProtein-coupledP2Y1&P2Y12

-P1X1&P2Y1areinvolvedinplatelet

shapechangeandweakactivation.

-P2Y12isresponsibleforthecompleted aggregationandtargetedby氯吡格雷第13頁/共88頁2023/4/71:471430-天PCI患者死亡、卒中發(fā)生率n=216n=218n=227ChewDP,BhattDL,etal.AJC2001.58%RRRP=0.002n=227氯吡格雷預(yù)先治療無預(yù)治療CRPQuartiles(mg/dl)PCI患者：

氯吡格雷預(yù)治療減輕C反應(yīng)蛋白升高的伴隨風(fēng)險(xiǎn)

第14頁/共88頁急性卒中患者氯吡格雷抑制P-選擇素、C-反應(yīng)蛋白且伴臨床改善ChaJKetal.JThrombThrombolysis2002;14:145–150.急性卒中后，氯吡格雷*(+ASA)治療7天:顯著降低P-選擇素表達(dá)顯著降低C-反應(yīng)蛋白血漿水平益處伴臨床改善(NIH中風(fēng)評(píng)分)肝素+ASA未觀察到這種作用*第1天300mg氯吡格雷負(fù)荷量，隨后75mg/天；ASA100mg/天65310–2mg/dl24h**p<0.05vs24hC-反應(yīng)蛋白7days–124**16014010060400平均熒光素亮度24h72h*p<0.01vs24hP-選擇素7days2080120氯吡格雷+ASA*肝素+ASA第15頁/共88頁ACS患者氯吡格雷抑制血小板-白細(xì)胞相互作用XiaoZetal.Circulation2002;106(SupplII):Abstract905.在ACS患者,300mg氯吡格雷負(fù)荷量顯著降低:ADP刺激后，血小板與單核細(xì)胞的結(jié)合數(shù)和比例ADP刺激后，血小板與中性粒細(xì)胞的結(jié)合數(shù)和比例TRAP刺激血小板后，觀察到類似的作用TRAP=凝血酶受體激活肽血小板結(jié)合白細(xì)胞100806040200%給藥前氯吡格雷p<0.016040200%給藥前氯吡格雷p<0.01血小板結(jié)合白細(xì)胞10mMADP10mMADP第16頁/共88頁2023/4/71:4717PAD患者氯吡格雷抑制P-選擇素表達(dá)和血小板-白細(xì)胞聚集形成KlinkhardtUetal.ClinPharmacolTher2003;73:232–241.在PAD患者,與不治療或ASA單獨(dú)治療相比,氯吡格雷*顯著降低:ADP-誘導(dǎo)的血小板-單核細(xì)胞聚集形成ADP-誘導(dǎo)的P-選擇素表達(dá)TRAP刺激后，兩參數(shù)觀察到類似的作用*氯吡格雷75mg/天>3個(gè)月;加或不加ASA100mg/天TRAP=凝血酶受體激活肽氯吡格雷

+ASA與單核細(xì)胞結(jié)合的血小板簇所有比較均提示p<0.05500平均熒光素亮度24h4003002001000未治療ASA

單獨(dú)氯吡格雷單獨(dú)2mMADP第17頁/共88頁2023/4/71:4718停用氯吡格雷后伴發(fā)的炎癥反彈效應(yīng)長期（12個(gè)月）服用聯(lián)合抗血小板藥物的糖尿病患者停用氯吡格雷1個(gè)月后炎癥的生物指標(biāo)顯著升高1008060402001008060402000.01.02.0mg/dL%ASA-氯吡格雷ASAASA-氯吡格雷ASAASA-氯吡格雷ASAC-反應(yīng)蛋白(mg/dL)P-選擇素表達(dá)(未刺激)P-選擇素表達(dá)(2mMADP刺激)<0.05<0.001<0.0001AngiolilloDJetal.Diabetes2006;55:780第18頁/共88頁小結(jié)炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成血管炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件相關(guān)炎癥生物標(biāo)記可用于標(biāo)記動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成風(fēng)險(xiǎn)氯吡格雷75mg在各種動(dòng)脈床，氯吡格雷一致具有抗炎癥益處聯(lián)合療法(氯吡格雷+ASA)顯示對(duì)抗炎癥作用有益；停止氯吡格雷治療，抗炎益處可逆，強(qiáng)調(diào)了長期氯吡格雷治療的重要性第19頁/共88頁2023/4/71:4720ACS的抗血小板治療

ACS的抗凝治療第20頁/共88頁2023/4/71:4721氯吡格雷75mg：迄今為止，在超過92,000患者中的獲益急性心梗非ST段抬高ACSD/MI/CVAupto1yrD/MI/CVAupto1yrCREDOPCIMI后20%27%9%D/MI/CVAupto3yrsBlockedartery36%CVD/MI/UR:20%事件的高危因素Mortality“Claim”第21頁/共88頁2023/4/71:4722波立維循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有力推進(jìn)指南的發(fā)展

PCI患者1.

BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2002;40:1366–1374..

BertrandMEetal.EurHeartJ2002;23;1809-1840..

Antmanetal.2004.ACC/AHAPracticeGuidelines.ACC-,AHA-.

The7thACCPConferenceonAntithromboticandThrombolyticTherapy:Evidence-BasedGuidelines.CHEST2004;40(3):suppl.指南人群特征方法療程2002ACC/AHA非ST段抬高急性冠脈綜合癥波立維+阿司匹林1-9個(gè)月2002ESC非ST段抬高急性冠脈綜合癥波立維+阿司匹林9-12個(gè)月2004ACC/AHAST段抬高心梗波立維+阿司匹林12個(gè)月裸支架裸支架裸支架+藥物涂層支架支架類型2004ACCPPCI波立維+阿司匹林12個(gè)月裸支架+藥物涂層支架第22頁/共88頁2023/4/71:4723波立維循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有力推進(jìn)指南的發(fā)展

未行PCI的急性冠脈綜合征指南發(fā)表時(shí)間適應(yīng)人群推薦內(nèi)容ACC/AHA2002年3月NSTEACS無論是否行PCI，都應(yīng)盡早在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用波立維（氯吡格雷）至少1個(gè)月并維持到9個(gè)月ESC2002年11月NSTEACS無論是否行PCI，都應(yīng)盡早在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用波立維（氯吡格雷）9-12個(gè)月ACC/AHA2004年7月ST段抬高心梗如ASA過敏，氯吡格雷可替代ASA用于AMI二級(jí)預(yù)防ACCP72004年9月ST段抬高心梗對(duì)阿司匹林過敏或不耐受者，氯吡格雷首劑300mg隨后每日75mg，無限期服用ST段抬高心梗施行溶栓術(shù)對(duì)阿司匹林過敏或不耐受者，氯吡格雷首劑300mg隨后每日75mg，作為阿司匹林替代治療NSTEACS無論是否行PCI，都應(yīng)盡早在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用波立維（氯吡格雷）9到12個(gè)月1.

BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2002;40:1366–1374.2.

BertrandMEetal.EurHeartJ2002;23;1809-1840.3.

Antmanetal.2004.ACC/AHAPracticeGuidelines.ACC-,AHA-4.

Antmanetal.JACCVol.44,No.3,2004.ManagementofPatientsWithSTEMI:ExecutiveSummaryAugust4,2004:671–719第23頁/共88頁2023/4/71:4724PCI治療新進(jìn)展：氯吡格雷負(fù)荷劑量和療程第24頁/共88頁2023/4/71:4725關(guān)鍵問題氯吡格雷最佳負(fù)荷劑量是什么?支架術(shù)后抗血小板藥物的療程?第25頁/共88頁2023/4/71:4726ARMYDA-2研究：

高劑量負(fù)荷量能減少事件的發(fā)生嗎?擬行PCI患者*n=329R600mg氯吡格雷300mg氯吡格雷4-8小時(shí)30天PCI氯吡格雷75mg/天氯吡格雷75mg/天PattiG.etal,Circulation.2005;111:2099-2106*:包括非ST段抬高心梗和有冠脈造影指征的患者，最后共有255例行PCI造影n=126n=129第26頁/共88頁2023/4/71:4727ARMYDA-2研究顯示:

高負(fù)荷劑量氯吡格雷明顯降低主要終點(diǎn)事件率p=0.0414%12%0%2%4%6%8%10%12%14%600mg300mg死亡、心梗及靶血管血運(yùn)重建%PattiG.etal,Circulation.2005;111:2099-2106第27頁/共88頁2023/4/71:4728P<0.05vs.300mgLDALBION研究：高負(fù)荷劑量氯吡格雷起效更快最大血小板抑制(5μMADP)時(shí)間(小時(shí))(%)抑制率300mg負(fù)荷劑量達(dá)到血小板最大抑制的時(shí)間縮短MontalescotGetal.JAmCollCardiol2006;48:931-938.第28頁/共88頁2023/4/71:4729氯吡格雷不同負(fù)荷劑量的安全性比較300mgn=35600mgn=34900mgn=34住院期間出血例數(shù)*嚴(yán)重中等微量總計(jì)011011001010011314*按GUSTO分級(jí)定義MontalescotGetal.JAmCollCardiol2006;48:931-938.第29頁/共88頁2023/4/71:4730ISAR-REACT2:氯吡格雷600mg負(fù)荷劑量＋GpIIb/IIIa的作用2022名48小時(shí)內(nèi)非ST段抬高ACS行PCI患者氯吡格雷：至少術(shù)前2小時(shí)600mg負(fù)荷劑量（直到出院.75mg/d4周)Abciximab(n=1012)安慰劑(n=1010)主要終點(diǎn)：30天死亡、MI、緊急靶血管血運(yùn)重建次要終點(diǎn)：30天出血合并癥KastratiA,etal.NEnglJMed2004;350:232-8第30頁/共88頁2023/4/71:4731ISAR–REACT2:時(shí)間（天）臨床終點(diǎn)發(fā)生率(%)051015051015202530安慰劑阿昔單抗AdnanK,etal.JAMA.April5，2006;1531-1538肌鈣蛋白>0.03ug/LLongrankP＝0.02肌鈣蛋白<0.03ug/LLongrankP＝0.98對(duì)于600mg氯吡格雷預(yù)治療后施行PCI術(shù)的非ST段抬高的ACS患者，阿昔單抗能降低病人術(shù)后不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)阿昔單抗的療效主要表現(xiàn)在肌鈣蛋白水平升高的患者中第31頁/共88頁2023/4/71:4732“ARMYDA-2研究結(jié)果支持在計(jì)劃行PCI術(shù)前常規(guī)使用600mg負(fù)荷劑量氯吡格雷，它會(huì)影響到冠脈介入的臨床治療模式*歐洲心血管協(xié)會(huì)心臟介入指南–EurHeartJ2005;26:804 無論是否行支架植入術(shù)，2.5小時(shí)內(nèi)300mg氯吡格雷負(fù)荷量的預(yù)治療可能劑量不足。為了保證充分的抗血小板活性，應(yīng)該在介入治療前至少6小時(shí)使用氯吡格雷負(fù)荷量300mg，(CREDO研究212

和TARGET分析213)。如果不能達(dá)到上述要求,應(yīng)該在PCI前至少2小時(shí)服用氯吡格雷負(fù)荷量600mg，但目前該數(shù)據(jù)尚未完全發(fā)表(ARMYDA-2研究)

94,214-216

。第32頁/共88頁2023/4/71:4733多項(xiàng)研究結(jié)果顯示：

過早停用氯吡格雷是發(fā)生遲發(fā)性支架內(nèi)血栓獨(dú)立的主要危險(xiǎn)因素Jeremiasetal,Circulation,2004,109(16),1930-1932

30天時(shí)支架血栓=1.1%過早停用氯吡格雷導(dǎo)致ST段抬高心梗的發(fā)生率增加30倍Ongetal.JACC2005;45:2088-2092:1108-138個(gè)患者中有5個(gè)發(fā)生遲發(fā)性血栓的患者在發(fā)生血栓形成時(shí)沒有服用氯吡格雷

持續(xù)使用雙重抗血小板藥物治療的患者沒有任何人發(fā)生遲發(fā)性血栓Kuchulakantietal.Circulation2006;113:1108-132974名患者采用DES支架血栓的發(fā)生率=13%發(fā)生支架血栓的患者中停用氯吡格雷的比率顯著高于沒有停藥氯吡格雷組的患者（36.8%vs.10.1%;p<0.01)第33頁/共88頁2023/4/71:4734PREMIER登記研究：

DES后過早停用氯吡格雷或抵克立得后支架血栓的發(fā)生率、

預(yù)測因子和結(jié)局

2498心?；颊?00藥物支架術(shù)患者離院時(shí)在服用氯吡格雷或抵克立得隨訪一年SpertusJAetal.

Circulation.2006;113:2803-280930天內(nèi)停用氯吡格雷或抵克立得的事件發(fā)生率結(jié)局停用氯吡格雷或抵克立得持續(xù)使用氯吡格雷或抵克立得校正后的危險(xiǎn)比(95%CI)p死亡(%)(1.3-60.6)<0.0001再入院(%)23141.5(0.78-3.0)0.08第34頁/共88頁2023/4/71:4735早期停用氯吡格雷，患者死亡率增加停用氯吡格雷持續(xù)使用氯吡格雷P<0.01死亡率月PREMIER登記研究顯示：SpertusJAetal.

Circulation.2006;113:2803-2809第35頁/共88頁2023/4/71:4736n=502*氯吡格雷＋ASABASKET與BASKET-LATE研究*:藥物支架包括Cypher?和Taxus?支架兩組PCI術(shù)后6個(gè)月無事件者n=746使用DES者

使用BMS者6個(gè)月

12個(gè)月停止使用氯吡格雷n=244n=826PCI

BASKETBASKET-LATEChristophKaiser,etal.Lancet2005;366:921–29J.Am.Coll.Cardiol.,2006,48(1),CS7-CS8

BASKET:比較BMS與DES6個(gè)月內(nèi)的臨床效果

BASKET-LATE:對(duì)6個(gè)月內(nèi)無事件發(fā)生的患者停用氯吡格雷后，進(jìn)一步隨訪12個(gè)月

第36頁/共88頁2023/4/71:4737BASKET研究結(jié)果術(shù)后6個(gè)月內(nèi)：DES組的主要終點(diǎn)事件(心血管死亡/MI/TVR)*的發(fā)生率明顯低于BMS組DES7.2％vs.BMS12.1％，p=0.02J.Am.Coll.Cardiol.,2006,48(1),CS7-CS8第37頁/共88頁2023/4/71:4738停用氯吡格雷后1年內(nèi)（術(shù)后7-18個(gè)月）DES組主要心血管事件發(fā)生率是BMS組的2-3倍43210%P=0.01.40.827212313n=血管造影確認(rèn)血管事件血栓相關(guān)臨床事件所有血栓相關(guān)事件BMSDESBASKET-LATE研究結(jié)果J.Am.Coll.Cardiol.,2006,48(1),CS7-CS8第38頁/共88頁2023/4/71:47390.070.060.050.040.030.020.010246810121416180.0000.080.060.040.020246810121416180.00死亡/MI(%)TVR(%)隨訪(月)BMSBMSDESDESP=0.06P=0.02AB盡管DMS可以降低TVR*,但停用氯吡格雷后DMS的死亡/MI增加隨訪(月)*TVR＝因再狹窄的靶血管血運(yùn)重建J.Am.Coll.Cardiol.,2006,48(1),CS7-CS8第39頁/共88頁2023/4/71:4740BASKET-LATE

結(jié)論停用氯吡格雷之后,遲發(fā)的支架內(nèi)血栓相關(guān)事件:在接受藥物涂層支架(DES)患者中的發(fā)生率是使用裸金屬支架患者的2-3倍.相對(duì)于非血栓相關(guān)性事件,發(fā)生心源性死亡/心梗的風(fēng)險(xiǎn)是4倍.停用氯吡格雷后一年,仍有事件發(fā)生;并且在以往有過MI,需要GPI治療或是以前有過DES植入的患者中發(fā)生的頻率更高.2.由此推算,在臨床實(shí)際操中,如PCI術(shù)后6個(gè)月停用氯吡格雷,藥物涂層支架(DES)的應(yīng)用在6個(gè)月時(shí),可以避免5

起靶血管血運(yùn)重建,但是會(huì)造成3.3起遲發(fā)的死亡或MI第40頁/共88頁2023/4/71:4741總結(jié)高負(fù)荷劑量氯吡格雷（600mg）較標(biāo)準(zhǔn)負(fù)荷劑量氯吡格雷（300mg)起效更快，能達(dá)到更高的血小板抑制作用更高負(fù)荷劑量是否可以有更好的抗血小板作用需要進(jìn)一步研究對(duì)植入藥物支架的患者，僅使用6個(gè)月的氯吡格雷是不夠的第41頁/共88頁2023/4/71:4742ACS的抗血小板治療

ACS的抗凝治療第42頁/共88頁2023/4/71:4743ACS抗凝治療：過去和現(xiàn)在NSTE-ACS非介入治療STE-ACS非介入治療ACSPCI治療第43頁/共88頁2023/4/71:4744ACS抗凝治療：

NSTE-ACS非介入性治療—現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)指南推薦(AHA/ACC2002)*應(yīng)在ASA和/或氯吡格雷的基礎(chǔ)上同時(shí)應(yīng)用抗凝治療,包括皮下注射LMWH及UFH靜脈給藥(IA)對(duì)于UA/NSTEMI患者,作為抗凝劑,相對(duì)與UFH而言,依諾肝素應(yīng)作為首選用藥(除非24小時(shí)之內(nèi)準(zhǔn)備進(jìn)行CABG)(IIa,A)*ACC/AHAPracticeGuideline2002,,第44頁/共88頁2023/4/71:4745OASIS5:20,078名患者,ACS24小時(shí)之內(nèi),在基礎(chǔ)治療上戊聚糖鈉2.5mg,sc.o.d.依諾肝素1mg/kgsc.bid.在9天時(shí):戊聚糖鈉組死亡/MI/再介入發(fā)生率與依諾肝素組相似但嚴(yán)重出血減少.1個(gè)月和6個(gè)月隨訪:戊聚糖鈉組的死亡率下降.對(duì)NSTE-ACS，PCI患者的獲益和導(dǎo)管內(nèi)血栓形成問題值得注意.ACS抗凝治療：

NSTE-ACS非介入性治療—新的證據(jù)第45頁/共88頁2023/4/71:4746OASIS5提醒我們要避免出血、改善療效、降低死亡率

還存在的問題：出血定義、給藥、以及在OASIS5中與PCI相關(guān)的問題Fondaparinux概念總的看上去不錯(cuò)，看上去有希望OASIS5：發(fā)表在NEJM上第46頁/共88頁2023/4/71:4747ACS抗凝治療：過去和現(xiàn)在

NSTE-ACS非介入治療STE-ACS非介入治療ACSPCI治療第47頁/共88頁2023/4/71:4748ACS抗凝治療：

STE-ACS非介入治療—現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)

在STEMI治療中,低分子肝素LMWH如不與溶栓藥物合用,未顯示出臨床益處.與非特異性溶栓藥物聯(lián)用,就再灌注指標(biāo)及30天臨床結(jié)果,依諾肝素與UFH作用相當(dāng).同纖維蛋白特異性溶栓藥物聯(lián)用,與UFH相比,依諾肝素減少聯(lián)合終點(diǎn)事件的發(fā)生,這主要是由于依諾肝素降低了30天時(shí)再梗死的發(fā)生.聯(lián)合應(yīng)用LMWH與溶栓藥物在出血不良反應(yīng)方面,與UFH相當(dāng).EvolvingRoleofLMWHsinST-ElevationMyocardialInfarction8Feb.2005,www.theannuals.Com,DOI10.1345/aph.1E177第48頁/共88頁普通肝素和LMWH作為ST段抬高、阿司匹林治療的急性心?；颊叩娜芩ㄝo助治療一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析UnfractionatedandLow-Molecular-WeightHeparinasAdjunctstoThrombolysisinAspirin-TreatedPatientsWithST-ElevationAcuteMyocardialInfarction

AMeta-AnalysisoftheRandomizedTrials結(jié)論：阿司匹林治療的STEMI患者接受溶栓處理，靜脈內(nèi)應(yīng)用普通肝素并未顯示出能預(yù)防再梗或死亡。與安慰劑相比，LMWH治療4－8天可降低再梗率約四分之一，降低死亡達(dá)10%，LMWH直接和UFH相比的話，再梗率幾乎降低50%。這些數(shù)據(jù)表明在這種情況下LMWH應(yīng)作為首選抗凝治療。Circulation.2005;112:3855-3867

ACS抗凝治療：

STE-ACS非介入性治療—新的證據(jù)第49頁/共88頁2023/4/71:4750ACS抗凝治療：

ExTRACT–TIMI25結(jié)論:依諾肝素與UFH相比,對(duì)STEMI行溶栓治療患者,無論P(yáng)CI與否,均可顯著獲益(降低30天時(shí)的死亡或心梗復(fù)發(fā)17%)綜合有效性-安全性:依諾肝素治療優(yōu)于UFH策略.OASIS6結(jié)論:應(yīng)用戊聚糖鈉相對(duì)與安慰劑/UFH,30天時(shí)的死亡/非致死性MI的相對(duì)危險(xiǎn)度降低14%.此相對(duì)危險(xiǎn)度降低的利益直到3-6個(gè)月仍然存在.在第9天時(shí),嚴(yán)重出血較安慰劑有減少趨勢.嚴(yán)重出血的各項(xiàng)組成在兩組間沒有顯著區(qū)別,尤其是顱內(nèi)出血,兩組無區(qū)別,但是戊聚糖鈉組急性心包填塞的發(fā)生率明顯降低.STE-ACS非介入治療—新的證據(jù)

第50頁/共88頁2023/4/71:4751ExTRACT--TIMI25EnoxaparinandThrombolysisReperfusionforAcuteMyocardialInfarctionTreatmentThrombolysisinMyocardialInfarction–Study25依諾肝素聯(lián)合溶栓藥再灌注治療急性冠脈綜合征NEnglJMed.2006Apr6;354(14):1477-88ACS抗凝治療：

STE-ACS非介入治療—新的證據(jù)

第51頁/共88頁2023/4/71:4752ACS抗凝治療：

STE-ACS非介入治療—新的證據(jù)

STEMI<6小時(shí)符合溶栓指征醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓劑(TNK,TPA,rPA,SK)普通肝素

60U/kg負(fù)荷劑量

12U/kg/h維持48小時(shí)以上依諾肝素

<75y:30mg負(fù)荷劑量

皮下1.0mg/kgq12h(出院或≤8天)

≥75y:無負(fù)荷劑量

皮下0.75mg/kgq12h(出院或≤8天) CrCl≤30:1.0mg/kgq24h雙盲雙模擬期30天隨訪主要有效性終點(diǎn)：死亡或非致命性心梗

主要安全性終點(diǎn)：TIMI嚴(yán)重出血事件阿司匹林(ASA)97%在溶栓治療開始30min內(nèi)接受了研究藥物治療，中位住院時(shí)間10天N=20,506TNK:Tenecteplase;TPA:Tissueplasminogenactivator;rPA:Reteplase;

SK:Streptokinase;UFH:Unfractionatedheparin;CrCl:CreatinineclearanceSTEMI:ST-segmentelevationmyocardialinfarction;

MI:Myocardialinfarction;TIMI:ThrombolysisinMyocardialInfarction第52頁/共88頁2023/4/71:4753依諾肝素與UFH相比出血風(fēng)險(xiǎn)較高，

但這種嚴(yán)重出血的發(fā)生率是既往研究中最低的%嚴(yán)重出血的患者住院時(shí)間(薈萃分析)30天

ExTRACT-TIMI25住院時(shí)間(薈萃分析)30天

ExTRACT-TIMI25普通肝素低分子肝素6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究的薈萃分析

EikelboomCirculation20051普通肝素依諾肝素ExTRACT-TIMI25

44%36%1EikelboomJWetal.

Circulation2005;112:3855–67第53頁/共88頁2023/4/71:4754ExTRACT-TIMI25,OASIS–6,

對(duì)臨床應(yīng)用的指導(dǎo)意義:STEMI患者臨床抗凝治療時(shí)間應(yīng)該延長(至8天):ExTRACT-TIMI25,OASIS明確顯示:住院期間持續(xù)抗凝十分必要.PCI患者的抗凝藥物選擇–依諾肝素:ExTRACT-TIMI25–依諾肝素與普通肝素相比，30天能降低死亡/非致命性心梗的風(fēng)險(xiǎn)23%,同不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)OASIS6試驗(yàn)來說，在亞組中顯示，戊聚糖鈉組患者似乎沒有任何獲益。該藥不適合做介入的患者臨床應(yīng)綜合考慮比較研究結(jié)果:1.OASIS6中的主要獲益源自fondaparinux和安慰劑的比較在ExTRACTTIMI25中，依諾肝素與普通肝素組相比，30天時(shí)死亡/MI的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降達(dá)到17%，有顯著性差異2.ExTRACT試驗(yàn)中，普通肝素的中位治療時(shí)間為2天OASIS6中四分之一的患者實(shí)際接受普通肝素治療的時(shí)間少于1天！第54頁/共88頁2023/4/71:4755ACS抗凝治療新進(jìn)展：過去和現(xiàn)在

NSTE-ACS非介入治療STE-ACS非介入治療ACSPCI治療第55頁/共88頁2023/4/71:4756ACS抗凝治療：

NSTE-ACSPCI治療—現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)LMWH單藥用于擇期或急診PCI:PCI術(shù)前常按照1mg/kg的劑量靜脈推注在有效性和安全性方面,與普通肝素的有效性和安全性相比具有可比性靜脈推注低劑量(0.5mg/kg靜脈推注)同樣安全有效，而且可立即拔鞘(Choussatetal.)LMWH聯(lián)用GPIIb/IIIa抑制劑用于擇期或急診PCI:常按0.5–0.75mg/kg的劑量靜脈推注(低于不

與GPIIb/IIIa抑制劑合用的劑量)與abciximab聯(lián)合應(yīng)用，其有效性和安全性與隨機(jī)PCI試驗(yàn)所明確的普通肝素聯(lián)合abciximab治療的有效性和安全性具有可比性對(duì)介入治療中應(yīng)用LMWH的評(píng)價(jià)較少,和UFH相比,LWMH的安全性和優(yōu)越性得到ACC,AHA,ESC,ACCP的公認(rèn),但目前尚未推薦在ACS介入治療中.然而臨床文件顯示(依諾肝素是研究最多的LMWH):第56頁/共88頁2023/4/71:4757SYNERGY

在計(jì)劃進(jìn)行早期介入治療的非ST段抬高的高危的ACS患者中,依諾肝素與普通肝素的比較研究一開始即使用依諾肝素的病人有著預(yù)后較好持續(xù)使用依諾肝素的病人有著預(yù)后較好不交替使用抗凝藥物(包括在導(dǎo)管室)的病人有著好的預(yù)后在依諾肝素治療基礎(chǔ)上,醫(yī)生可以毫不猶豫地為病人

行PCI交替使用抗凝藥物增加出血機(jī)會(huì)ACS抗凝治療：

NSTE-ACSPCI治療--現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)第57頁/共88頁ACS抗凝治療：

NSTE-ACSPCI治療—現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)

確診不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心梗，開始LMWH*

治療常規(guī)早期介入策略或保守策略隨后進(jìn)行急診PCI末次皮下給藥后8小時(shí)內(nèi)開始插管1末次皮下給藥后8小時(shí)至12小時(shí)之間開始插管±GPIIb/IIIa+GPIIb/IIIa–GPIIb/IIIa無需加用普通肝素或LMWH*3普通肝素50U/kg，旨在將ACT控制在200－250s加用依諾肝素0.3mg/kg靜脈推注4加用依諾肝素0.3mg/kg靜脈推注4,5普通肝素60U/kg，旨在將ACT控制在250-300sAmHeartJ.2002,144(4):615-624患者從保守治療轉(zhuǎn)向手術(shù)時(shí)LMWH抗凝策略的轉(zhuǎn)變(專家組共識(shí)）第58頁/共88頁2023/4/71:4759ACS抗凝治療：

NSTE-ACSPCI治療—新的證據(jù)確鑿STEEPLESafeTyandEfficacyofIntravenousExoxaparininElectivePercutaneousCoronaryIntervention:AnInternationaL

RandomizedEvaluation依諾肝素在擇期經(jīng)皮冠脈介入治療中的安全性和有效性：跨國隨機(jī)評(píng)估研究第59頁/共88頁2023/4/71:4760STEEPLE

研究LuisGruberg,EuropeanSocietyofCardiology2005Congress3,528例擬行擇期經(jīng)股動(dòng)脈PCI病人隨機(jī)化分組（1：1：1）按是否將使用糖蛋白（GP）IIb/IIIa抑制劑分層IV.依諾肝素0.5mg/kgIV.依諾肝素0.75mg/kg普通肝素70-100IU不使用GPIIb/IIIa抑制劑（ACT（凝血活化時(shí)間）300-350秒）50-70IU使用GPIIb/IIIa抑制劑（ACT200-300秒）N=1070人N=1228人N=1230人主要終點(diǎn)PCI術(shù)后48小時(shí)內(nèi)、非CABG（冠脈搭橋術(shù)）相關(guān)的嚴(yán)重及輕度出血發(fā)生率次要終點(diǎn)PCI手術(shù)始末抗凝血水平（Anti-X、ACT達(dá)標(biāo)）復(fù)合終點(diǎn)：術(shù)后48小時(shí)內(nèi)非CABG相關(guān)的出血、30天內(nèi)死亡、非致命性心梗、接受急診血管成形術(shù)的發(fā)生率復(fù)合終點(diǎn)：術(shù)后30天內(nèi)死亡、非致命性心梗發(fā)生率復(fù)合終點(diǎn)：術(shù)后30天內(nèi)心梗發(fā)生率、接受急診血管成形術(shù)的發(fā)生率第60頁/共88頁2023/4/71:4761主要終點(diǎn)——非CABG相關(guān)的出血發(fā)生率嚴(yán)重出血輕度出血嚴(yán)重和輕度出血病人比例（％）依諾肝素組（0.5mg/kg和0.75mg/kg）嚴(yán)重出血的病人比例較普通肝素組下降57％LuisGruberg,EuropeanSocietyofCardiology2005Congress第61頁/共88頁2023/4/71:4762STEEPLE研究表明:在擇期PCI治療的病人中使用依諾肝素，

比普通肝素更安全，更少發(fā)生出血事件

在擇期PCI治療的病人中使用依諾肝素，比普通肝素更安全，更少發(fā)生出血事件，尤其是重度的出血事件在擇期PCI治療的病人中，依諾肝素的抗凝效果至少和普通肝素相似在臨床上，依諾肝素比普通肝素使用更方便PCI開始前只需靜脈使用一次不論使用或不用GPIIb/IIIa抑制劑的病人，無需調(diào)整劑量無需監(jiān)測抗凝指標(biāo)在導(dǎo)管手術(shù)中使用普通肝素需監(jiān)測ACT這一并不很可靠的指標(biāo)，因此依諾肝素是替代普通肝素的選擇

在介入術(shù)中LMWH（依諾肝素）有望成為未來抗凝治療的標(biāo)準(zhǔn)第62頁/共88頁2023/4/71:4763克賽－在NSTEMI唯一被指南推薦的低分子肝素

克賽?

－唯一一個(gè)被ACC/AHA指南推薦、用于治療不穩(wěn)定心絞痛和非ST段心梗的低分子肝素“對(duì)UA/NSTEMI病人，作為抗凝劑，相對(duì)于普通肝素而言，依諾肝素應(yīng)作為首選用藥”（證據(jù)A）“EnoxaparinispreferabletoUFHasananticoagulationinpatientswithUA/NSTEMI,unlessCABGisplanedwithin24hours(levelofevidenceA)”第63頁/共88頁2023/4/71:4764PCI輔助抗栓治療的中國專家共識(shí)第64頁/共88頁2023/4/71:4765PCI輔助抗栓治療的中國專家共識(shí)共識(shí)草案起草人：孫藝紅專家共識(shí)審核人：胡大一教授專家委員會(huì)成員：霍勇、沈衛(wèi)峰、蓋魯粵、方全、呂樹錚、陳韻岱、喬樹賓、王雷、韓雅玲、陳紀(jì)言、高煒、李為民、萬征、傅向華、何青、葛均波、方唯一、何奔、李新明第65頁/共88頁2023/4/71:4766PCI輔助抗栓治療的中國專家共識(shí)

抗血小板治療第66頁/共88頁2023/4/71:4767PCI術(shù)前

穩(wěn)定性冠心病：所有計(jì)劃行PCI的患者均應(yīng)該盡早開始在阿司匹林基礎(chǔ)上應(yīng)用氯吡格雷75mg/日。

NSTEMI患者：不論是否決定進(jìn)行PCI治療，均應(yīng)立即給予300mg氯吡格雷負(fù)荷劑量。CURE、PCICURE和CREDO研究（300mg負(fù)荷劑量＋75mg/日）均證實(shí)及早應(yīng)用氯吡格雷可降低PCI術(shù)前和術(shù)后的缺血事件發(fā)生率，即使是對(duì)需要進(jìn)行CABG手術(shù)的患者，可能獲益超過風(fēng)險(xiǎn)。STEMI患者：CLARITY（負(fù)荷劑量300mg）和COMMIT/CCS-2（無負(fù)荷劑量，75mg每天一次）研究均顯示阿司匹林氯吡格雷比單用阿司匹林更加有效。如進(jìn)行直接PCI或植入支架需要再次服用負(fù)荷劑量。PCI-CLARITY研究，證實(shí)即使急性STEMI患者溶栓后在PCI前應(yīng)用氯吡格雷（負(fù)荷300mg）可使死亡、心肌梗死復(fù)發(fā)或腦卒中減少38％。PCI-CLARITY研究，氯吡格雷負(fù)荷劑量預(yù)處理能顯著降低STEMI患者PCI術(shù)前和術(shù)后的心血管死亡及缺血事件的發(fā)生，并且沒有顯著出血危險(xiǎn)的增加。PCI輔助抗栓治療的中國專家共識(shí)第67頁/共88頁2023/4/71:4768給藥時(shí)間：

噻吩吡啶類藥物（噻吩吡啶類藥物）的抗血小板抑制作用滯后，但給予負(fù)荷量后抗血小板作用迅速出現(xiàn)，應(yīng)于PCI術(shù)前6小時(shí)以上預(yù)先給予氯吡格雷負(fù)荷量300mg。PCI術(shù)前給更高劑量的氯吡格雷（450~600mg）較常規(guī)負(fù)荷量300mg可以使其抗血小板作用更為迅速，從而使行緊急介入治療術(shù)的患者獲得更多的益處，6小時(shí)內(nèi)行PCI患者可加大負(fù)荷劑量致600mg，但是該劑量對(duì)于高危PCI能否與GPⅡb/Ⅲa拮抗劑合用還不清楚。氯吡格雷最佳的負(fù)荷劑量和治療時(shí)間，還需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)。PCI輔助抗栓治療的中國專家共識(shí)第68頁/共88頁2023/4/71:4769對(duì)PCI術(shù)后的患者應(yīng)盡早在阿司匹林基礎(chǔ)上應(yīng)用氯吡格雷（75mg/d）9-12個(gè)月。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)不大的患者，應(yīng)使用至12個(gè)月。如術(shù)前未用藥，應(yīng)給與負(fù)荷劑量（300-600mg）。CREDO和PCI-CURE研究支持急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者在PCI術(shù)后或選擇性血管成形術(shù)后，長期聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷可降低缺血性事件的發(fā)生率。氯吡格雷的用藥時(shí)間與病變特點(diǎn)、介入治療方法和植入支架的種類有關(guān)。PCI輔助抗栓治療的中國專家共識(shí)第69頁/共88頁2023/4/71:4770與阿司匹林相似，氯吡格雷也存在“藥物抵抗”問題，傳統(tǒng)劑量時(shí)發(fā)生率約為4％-30％，并且認(rèn)為這些患者發(fā)生血栓栓塞的危險(xiǎn)較高。因此，PCI術(shù)后發(fā)生亞急性血栓形成的患者，可能出現(xiàn)惡化或致命的風(fēng)險(xiǎn)（無保護(hù)的左主干，左主干分*），可能需要進(jìn)行血小板聚集力的測定，如果發(fā)現(xiàn)血小板聚集抑制低于50％，可以將氯吡格雷劑量增加到150mg。PCI輔助抗栓治療的中國專家共識(shí)藥物抵抗第70頁/共88頁2023/4/71:4771PCI輔助抗栓治療的中國專家共識(shí)

抗凝治療第71頁/共88頁2023/4/71:4772PCI輔助抗栓治療的中國專家共識(shí)對(duì)于PCI前接受LMWH的患者，建議額外抗凝治療應(yīng)根據(jù)最后一次使用LMWH的時(shí)間。如果PCI術(shù)前最后一次使用依諾肝素的時(shí)間≤8h，建議不再追加抗凝治療。如果PCI

術(shù)前最后一次使用依諾肝素的時(shí)間在8～12h之間，建議在PCI開始時(shí)靜脈注射肝素0.3mg/kg,也可以補(bǔ)充普通肝素。如果PCI術(shù)前最后一次使用依諾肝素的時(shí)間>12h，建議在PCI過程中按常規(guī)抗凝治療。

SYNERGY研究和A-Z研究提示，交替應(yīng)用UFH和LMWH可能導(dǎo)致出血危險(xiǎn)增加，應(yīng)該盡量避免。第72頁/共88頁2023/4/71:4773PCI輔助抗栓治療的中國專家共識(shí)STEEPLE研究是第一個(gè)PCI術(shù)中應(yīng)用LMWH（依諾肝素）與UFH比較的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，入選了3528例非急診介入治療患者，被隨機(jī)分為三組：依諾肝素（0.5mg/kg）組、依諾肝素（0.75mg/kg）組和UFH組，結(jié)果依諾肝素組嚴(yán)重出血減少57％。如手術(shù)操作簡單靜脈0.5mg/kg依諾肝素可使患者在術(shù)后馬上拔鞘；如果手術(shù)時(shí)間長可選擇0.75mg/kg。STEEPLE研究推進(jìn)了PCI術(shù)中LMWH取代UFH的進(jìn)程。第73頁/共88頁2023/4/71:4774ACS臨床治療實(shí)踐與指南急性冠脈綜合征的抗血小板治療第74頁/共88頁2023/4/71:4775ACS患者6個(gè)月死亡率－

ACS患者需要更強(qiáng)化的院內(nèi)和出院后治療ST段壓低ST段抬高T波倒置10%8%6%4%2%0%0306090120150180從隨機(jī)分組開始的天數(shù)6個(gè)月死亡率SavonittoS.JAMA.199924;281(8):707-138.9%6.8%3.4%GUSTO-IIb研究結(jié)果第75頁/共88頁2023/4/71:4776抗血栓協(xié)作組薈萃分析*抗血小板治療對(duì)各心腦血管患者亞組均有降低心血管事件的作用*包括心肌梗死（MI）腦血管意外（CVA），血管性死亡BMJ2002;324:71-8620100既往MI急性MI急性CVA既往CVA/TIA其他高風(fēng)險(xiǎn)全部13.51710.421.49.1810.210.713.2抗血小板對(duì)照心血管事件*%P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001*涵蓋了至97年9月的所有臨床研究（n=135,000,287項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）第76頁/共88頁2023/4/71:4777無風(fēng)險(xiǎn)氯吡格雷 6259 5145 6070 6020 5990 5981 5481 4742 4004 3180 2418安慰劑 6303 5158 6048 5993 5965 5954 5390 4639 3929 3159 2388CURE研究結(jié)果氯吡格雷用于非ST段抬高ACS的早期和長期療效

TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed2001;345:494–502.1000.980.960.940.920.90無事件患者比例%1.000.980.960.940.920.900-30天31天至12個(gè)月氯吡格雷安慰劑安慰劑RR：0.79(0.87-0.92)P=0.003RR：0.82(0.75-0.95)P=0.0030123414681012周月氯吡格雷第77頁/共88頁2023/4/71:4778在采用不同治療策略的NSTEMI/UA患者中

氯吡格雷治療的1年終點(diǎn)事件*發(fā)生率均明顯降低Foxetal.Circulation2004;110(10):1202-50.100.050.0

0 100 200 300PlaceboClopidogrelRR:0.80(0.69-0.92)藥物治療患者隨訪時(shí)間(天)累積風(fēng)險(xiǎn)(%)00.050.0

0 100 200 300PlaceboClopidogrelRR:0.82(0.69-0.96)血運(yùn)重建00.050.0

0 100 200 300PlaceboClopidogrelRR:0.72(0.57-0.90)PCI00.050.0

0 100 200 300PlaceboClopidogrelRR:0.89(0.71-1.11)CABG隨訪時(shí)間(天)累積風(fēng)險(xiǎn)