抗血小板治療與消化道出血對策王斌

血栓形成過程中血小板的作用Adhesion1PlateletsLipidcoreCollagenGPla/llabindvonWillebrandFactor/GPlbbindActivation2ThrombinADP5HTTXA2Aggregation3FibrinogenActivatedGPllb/llla黏附激活聚集現(xiàn)在是1頁\一共有53頁\編輯于星期四P2Y12

–

關(guān)鍵的血小板受體剪切力GPIIb/IIIa激活血小板聚集ADPTxA2膜

磷酸化顆粒

釋放持續(xù)激活膠元凝血酶P2Y12

受體激活ADP促凝血表面凝血TxA2放大放大Adaptedfrom:Platelets(2001)12,197–209現(xiàn)在是2頁\一共有53頁\編輯于星期四糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑ADP受體拮抗劑

血小板

血小板

ADP受體

潘生丁ASA血管紅細胞血小板抗血小板藥物及治療建議

抗血小板治療貫穿了冠心病治療始終血小板活化是ACS發(fā)病機制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，斑塊破裂的急性期，以及防治粥樣硬化血栓形成的長期過程中均需要抗血小板目前抗血小板治療主要包括三類:水楊酸類--ASA噻吩吡啶類—抵克力得/氯吡格雷GPⅡb/Ⅲa拮抗劑—替羅非班現(xiàn)在是3頁\一共有53頁\編輯于星期四阿司匹林—冠心病抗血小板治療的基石慢性穩(wěn)定型心絞痛既往心肌梗死史冠狀動脈搭橋術(shù)*外周血管疾病冠心病合并糖尿病患者心房顫動瓣膜置換術(shù)后ST段抬高的ACS?非ST段抬高的ACS?擇期PCI?ASA長期應(yīng)用*術(shù)前無需停用ASA，術(shù)后24h開始長期服用ASA?

與氯吡格雷合用現(xiàn)在是4頁\一共有53頁\編輯于星期四增加ASA劑量不能進一步減少

CVD事件發(fā)生率反而增加出血的危險AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.0.51.01.52.0500-1500mg 34 19160-325mg 19 2675-150mg 12 32<75mg 3 13抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林劑量 研究數(shù)OR*(%)OddsRatio0出血發(fā)生率≥200mg3.7%<200mg2.8%<100mg1.9%Anyaspirin 65 23（P<.0001）現(xiàn)在是5頁\一共有53頁\編輯于星期四AAA研究證實：阿司匹林治療組大出血風險更高不良事件阿司匹林(n=1675),n(%)安慰劑

(n=1675),n(%)HR(95%CI)消化道潰瘍34(2.0)20(1.2)大出血34（2.0)20（1.2)1.71(0.99-2.97)FowkesG.EuropeanSocietyofCardiology2009Congress;August30,2009;Barcelona,Spain.現(xiàn)在是6頁\一共有53頁\編輯于星期四氯吡格雷/雙重抗血小板治療需要嗎？ASA的安全性和有效性已經(jīng)過百年證明ASA已為超過3億人服用ASA已成為治療動脈血栓病(AT)的金標準約10%的病人不能耐受ASA（美國50000例CAD病人18%）約8-38%的病人有ASA抵抗對急性期患者，單用ASA作用較弱不耐受患者需要可替代ASA的抗血小板藥急性期患者需要可增強ASA的抗血小板藥現(xiàn)在是7頁\一共有53頁\編輯于星期四氯吡格雷：藥代動力學特性氯吡格雷是一個前體藥(自身沒有活性)；85%在腸道被脂酶水解滅活，15%在肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用；血漿消除半衰期為8小時，活性代謝物半衰期為30分鐘肝硬化病人血藥濃度明顯增高，但活性代謝產(chǎn)物濃度和抗血小板藥效與健康人相似現(xiàn)在是8頁\一共有53頁\編輯于星期四氯吡格雷：藥效動力學特性活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合,使血小板永久失活口服后2小時起效，連續(xù)用藥3-7天達穩(wěn)態(tài)(聚集率抑制40-60%),停藥5天恢復負荷量300mg快速起效3小時內(nèi)達到全面抑制血小板聚集作用女性作用弱于男性，腎功能障礙病人作用減弱現(xiàn)在是9頁\一共有53頁\編輯于星期四背景：波立維波立維300mg繼以75mg/d降低所有ACS和PCI患者的主要心血管事件現(xiàn)有的數(shù)據(jù)提示波立維負荷劑量和維持劑量加倍可產(chǎn)生更高和更快的抗血小板作用阿司匹林歐洲和北美的ASA使用劑量存在差異目前尚無大規(guī)模RCTs比較ASA高劑量(300-325mg)與低劑量(75-100)分別在接受PCI治療的ACS患者中療效現(xiàn)在是10頁\一共有53頁\編輯于星期四CURRENT/OASIS7:

同一個臨床研究解決兩個關(guān)鍵問題波立維高劑量vs.標準劑量:療效(預防缺血性事件)安全性(嚴重和其它大出血事件)ASA高劑量*vs.低劑量?:療效(預防缺血性事件)安全性(嚴重和其它大出血事件)1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:1080–1088e1.在ACS患者（ST段抬高型或非ST段抬高型），計劃在72小時內(nèi)接受經(jīng)皮冠脈介入治療者，本研究將會同時比較1：ACS:急性冠脈綜合征

*高劑量=第一天ASA≥300mg;第2–30天300–325mg/day

?低劑量=第一天ASA≥300mg;第2－30天75–100mg/day現(xiàn)在是11頁\一共有53頁\編輯于星期四研究設(shè)計、流程和依從性25,087例ACS患者(UA/NSTEMI70.8%,STEMI29.2%)擬行早期(<72h)介入治療——擬行PCI缺血性ECG改變(80.8%)或心臟標記物↑(42%)PCI17,232(70%)冠脈造影24,769(99%)非PCI7,855(30%)無顯著.CAD3,616CABG1,809CAD2,430首次癥狀發(fā)生后24小時內(nèi)隨機化入組(2X2析因):波立維:劑量加倍

(600mg，繼以150mg/dx7d，隨后75mg/d)vs

標準劑量

(300mg繼以75mg/d)ASA:高劑量

(300-325mg/d)vs

低劑量

(75-100mg/d)有效性結(jié)局: 30天時CV死亡,MI或卒中

30天時支架內(nèi)血栓安全性結(jié)局: 出血(CURRENT定義的大/嚴重出血和TIMI大出血)主要亞組: PCIv非

PCI最初7天內(nèi)波立維(均值)7d7d2d7d99.8%的患者完成隨訪依從性:現(xiàn)在是12頁\一共有53頁\編輯于星期四天累積危險比0.00.0040.0080.012036912151821242730波立維標準劑量波立維加倍劑量42%RRRHR0.58P=0.001波立維加倍劑量vs標準劑量確診的支架內(nèi)血栓形成(冠脈造影證實)現(xiàn)在是13頁\一共有53頁\編輯于星期四天累積危險比0.00.010.020.030.04036912151821242730波立維：加倍劑量vs標準劑量主要結(jié)局:PCI患者波立維標準劑量波立維加倍劑量HR0.85P=0.03615%RRRCV死亡,MI或卒中現(xiàn)在是14頁\一共有53頁\編輯于星期四4個組中確診的支架內(nèi)血栓形成(冠脈造影證實)天累積風險0.00.0040.0080.012036912151821242730波立維標準劑量,ASA低劑量波立維標準劑量波立維加倍劑量HRPPIntn高劑量ASA1.20.60.490.003低劑量ASA1.20.80.60.0580.35波立維標準劑量,ASA高劑量波立維加倍劑量,ASA低劑量波立維加倍劑量,ASA高劑量現(xiàn)在是15頁\一共有53頁\編輯于星期四結(jié)論:波立維劑量對比波立維劑量加倍顯著地降低了PCI患者的支架血栓形成率和主要心血管事件率(CV死亡,MI或卒中)。在未行PCI的患者中,波立維劑量加倍與標準劑量治療無顯著差異(70%無明顯的CAD或因CABG過早停用研究用藥）。研究中CURRENT定義的大出血略有增加，但TIMI大出血、顱內(nèi)出血、致死性出血或CABG相關(guān)的出血發(fā)生率，在兩個劑量組間無顯著差異?，F(xiàn)在是16頁\一共有53頁\編輯于星期四結(jié)論:ASA劑量對比

ASA300-325mg和ASA75-100mg兩個劑量組的有效性或出血發(fā)生率無顯著差異.現(xiàn)在是17頁\一共有53頁\編輯于星期四臨床意義對于接受PCI治療的ACS患者，每1000人使用波立維加倍劑量(而非標準劑量)7天，可進一步預防6例心梗和7例支架血栓形成，僅增加3例嚴重出血，但不增加致死性出血、顱內(nèi)出血、CABG相關(guān)出血或TIMI大出血。未行PCI治療的患者應(yīng)持續(xù)使用波立維標準劑量方案?，F(xiàn)在是18頁\一共有53頁\編輯于星期四啟示1.抗血小板藥物預防心腦血管事件獲益遠大于風險2.抗血小板藥物對消化道的損傷并發(fā)癥應(yīng)予重視3.胃腸道高危風險患者抗血小板治療選擇現(xiàn)在是19頁\一共有53頁\編輯于星期四ACS非血運重建患者的抗血小板治療

——中國專家共識2009現(xiàn)在是20頁\一共有53頁\編輯于星期四ACS非血運重建患者抗血小板治療建議抗血小板藥物及治療建議阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa受體拮抗劑

關(guān)于抗血小板藥物“反應(yīng)的多樣性”特殊人群的抗血小板治療出血并發(fā)癥及處理非血運重建治療ACS患者的長期抗血小板治療

現(xiàn)在是21頁\一共有53頁\編輯于星期四阿司匹林治療建議(一)

NSTE-ACS所有患者，應(yīng)盡早給予阿司匹林，負荷劑量150–300mg，維持劑量為75–100

mg,長期治療ACS患者擬行CABG術(shù)前不建議停藥STEMI患者無論是否接受纖溶治療，初診時阿司匹林150－300mg嚼服，隨后每天75－150mg長期治療現(xiàn)在是22頁\一共有53頁\編輯于星期四阿司匹林治療建議(二)有出血危險因素的患者，選擇較低劑量阿司匹林(75mg-100mg/天)不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考慮長期使用氯吡格雷75mg/d替代因胃腸道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林時，應(yīng)同時給質(zhì)子泵抑制劑

現(xiàn)在是23頁\一共有53頁\編輯于星期四氯吡格雷治療建議(一)NSTE-ACS患者,不準備進行早期（5天內(nèi)）診斷性冠脈造影或CABG術(shù)者，所有患者立即給予氯吡格雷負荷劑量300

mg，繼之75

mg/天。

除非有出血的高風險，應(yīng)持續(xù)應(yīng)用12個月

STEMI患者,無論是否采用纖溶治療，應(yīng)給予首劑負荷劑量300mg（75歲以上和出血高危的患者不用負荷劑量）,繼之75

mg/天，應(yīng)至少持續(xù)兩周14天，可考慮長期治療，如1年現(xiàn)在是24頁\一共有53頁\編輯于星期四氯吡格雷治療建議(二)服用氯吡格雷患者，擬行擇期CABG術(shù)患者，建議術(shù)前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非血運重建緊急程度大于出血危險如果患者有長期抗凝治療的適應(yīng)證：如慢性房顫和房撲，左心室血栓，應(yīng)用華法林使INR控制在2-3，但此時聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和/或氯吡格雷會增加出血風險，應(yīng)該嚴密監(jiān)測。將INR調(diào)整在2-2.5，阿司匹林劑量建議為75mg，氯吡格雷劑量為75mg現(xiàn)在是25頁\一共有53頁\編輯于星期四GPIIb/IIIa受體拮抗劑治療建議中高危NSTE-ACS患者(尤其TnT↑、ST↓或糖尿病)，可在氯吡格雷+ASA基礎(chǔ)上，加用GPIIb/IIIa拮抗劑不建議STEMI患者溶栓時聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa受體拮抗劑，尤其是年齡大于75歲的患者GPIIb/IIIa拮抗劑應(yīng)在抗凝治療基礎(chǔ)上應(yīng)用(UFH或LMWH)出血危險較高患者慎用或禁忌；若應(yīng)用GPIIb/IIIa受體拮抗劑，應(yīng)監(jiān)測血紅蛋白和血小板計數(shù)現(xiàn)在是26頁\一共有53頁\編輯于星期四關(guān)于抗血小板藥物“反應(yīng)的多樣性”

“ASA抵抗”或“氯吡格雷抵抗”的說法是不準確的,其實是血小板對于抗血小板藥物反應(yīng)多樣性的體現(xiàn)服用ASA和/或氯吡格雷的患者，均不需常規(guī)檢測血小板聚集抑制情況服用ASA和/或氯吡格雷時不建議聯(lián)合NSAIDs包括選擇性COX-2抑制劑和非選擇性NSAIDs氯吡格雷可與所有的他汀合用現(xiàn)在是27頁\一共有53頁\編輯于星期四特殊人群的抗血小板治療--老年人治療決策需個體化老年人同樣從ASA+氯吡格雷的治療方案中獲益急性期抗血小板藥物負荷劑量應(yīng)酌情降低或不用,ASA+氯吡格雷長期治療劑量無需改變，阿司匹林的劑量建議不要超過100mg現(xiàn)在是28頁\一共有53頁\編輯于星期四特殊人群的抗血小板治療--腎功能不全患者是ACS預后不良的獨立危險因素目前無證據(jù)顯示，對于腎功能不全患者需要調(diào)整阿司匹林及氯吡格雷的劑量要正確評價腎功能，并據(jù)此調(diào)節(jié)GPIIb/IIIa受體拮抗劑的劑量。嚴重腎功能不全的患者（肌酐清除率<30%）應(yīng)減量現(xiàn)在是29頁\一共有53頁\編輯于星期四特殊人群的抗血小板治療

--手術(shù)或有創(chuàng)操作時的處理

擇期手術(shù)需平衡手術(shù)帶來出血和停藥后血栓事件風險,決定是否停用抗血小板治療緊急手術(shù)服阿司匹林和/或氯吡格雷的患者,需緊急進行外科手術(shù)或圍術(shù)期有威脅生命的出血風險時，建議輸血小板或給予止血藥物，如氨甲環(huán)酸現(xiàn)在是30頁\一共有53頁\編輯于星期四出血并發(fā)癥及處理輕微出血者可以繼續(xù)服用抗栓藥物治療嚴重出血者應(yīng)停用藥物治療并中和或逆轉(zhuǎn)抗栓作用ASA和氯吡格雷均是不可逆的血小板聚集抑制劑，只有補充新鮮血小板才能緩慢逆轉(zhuǎn)。如果需要立即糾正抗血小板作用需要輸血小板，建議劑量1-2個單位（機采血小板每200ml含2.5Χ1011血小板）輸血適應(yīng)證：出血導致血流動力學異常（低血壓）或貧血。應(yīng)嚴格掌握輸血的適應(yīng)證，血液動力學穩(wěn)定、紅細胞壓積>25%或HB>80g/L，可暫不輸血現(xiàn)在是31頁\一共有53頁\編輯于星期四出血并發(fā)癥及處理血小板輸注輸注禁忌：血栓性血小板減少性紫癜（TTP）肝素誘導血小板減少癥（HIT）輸注效果：治療有效性最重要的指標是臨床效果。輸注無效判定：2次及2次以上輸血小板效果都不好現(xiàn)在是32頁\一共有53頁\編輯于星期四非血運重建治療的ACS患者

長期抗血小板治療非血運重建ACS患者出院后，應(yīng)長期服用阿司匹林（75mg-150mg/天）和氯吡格雷（75mg/天），最好使用1年高?；颊撸紤]長期強化雙聯(lián)抗血小板治療長期治療過程中持續(xù)評估患者缺血癥狀和出血危險現(xiàn)在是33頁\一共有53頁\編輯于星期四PCI術(shù)后氯吡格雷需服更長時間？從目前的9-12個月療程延長至2年或更長時間？

INSIGHT試驗？現(xiàn)在是34頁\一共有53頁\編輯于星期四總結(jié)ACTIVE-A顯示：對那些不能耐受華法林等常規(guī)抗凝劑的患者，在ASA的基礎(chǔ)上加用波立維?可以顯著減少主要血管事件。DES-LATE研究表明：和停用氯吡格雷、單用阿司匹林相比，DESPCI后12-24個月使用DAT治療并不能改善臨床事件。但是該試驗的主要缺點是由兩項研究合并而成;有待新的研究證實DAT療程。2009中國PCI指南明確指出：支架內(nèi)血栓高風險的患者和病變，如腎功能障礙，糖尿病患者以及多支血管病變，分叉和左主干病變等術(shù)后雙重抗血小板治療可延長1年以上。國際指南一致推薦：對于心肌梗死患者，雙抗治療持續(xù)至少12個月。急性心梗后未行介入治療的心衰患者，氯吡格雷能顯著降低死亡風險！現(xiàn)在是35頁\一共有53頁\編輯于星期四ACCF/ACG/AHA2008聯(lián)合專家共識對于心血管高?；颊?，口服抗血小板藥物能降低缺血事件危險，但可能專家出血并發(fā)癥，以胃腸道出血最常見。胃保護策略包括高危出血風險的患者使用質(zhì)子泵抑制劑和有潰瘍史的患者根除幽門螺旋桿菌。心臟科、消化科醫(yī)師和社區(qū)醫(yī)師應(yīng)緊密合作，認真評估每一位患者的獲益與風險平衡。美國心臟病學會基金會(ACCF)、美國胃腸道疾病學會(ACG)以及美國心臟協(xié)會(AHA)現(xiàn)在是36頁\一共有53頁\編輯于星期四抗血小板藥物對胃腸的損傷機制阿司匹林1.直接刺激和損傷胃粘膜。2.抑制COX導致前列腺素(PG)生成減少，損傷粘膜屏障。氯吡格雷不直接損傷消化道，但可抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子，從而阻礙新生血管生成、影響受損消化道黏膜的愈合現(xiàn)在是37頁\一共有53頁\編輯于星期四ACCF/ACG/AHA2008聯(lián)合專家共識

需要抗血小板治療評估消化道危險因素潰瘍并發(fā)癥病史潰瘍?。ǚ浅鲅裕┎∈废莱鲅p重抗血小板治療同時接受抗凝治療是檢測HP.若有首先抗HP是一種以上危險因素年齡≥60y使用皮質(zhì)類固醇消化不良或胃食管反流癥狀上述危險因素均存在是否使用PPI治療使用PPI治療現(xiàn)在是38頁\一共有53頁\編輯于星期四抗血小板藥物消化道副作用的處理胃黏膜損傷的治療PPIH2RA各種胃黏膜保護劑

米索前列醇

生長抑素

麥滋林

達喜、三九胃泰現(xiàn)在是39頁\一共有53頁\編輯于星期四抗血小板藥物消化道副作用的處理急性消化道出血的處理停用抗血小板治療：聯(lián)合使用多種抗血小板藥物和抗凝藥物時，如果發(fā)生嚴重出血，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量，嚴重出血危及生命時，可能需要停用所有抗血小板和抗凝藥物。應(yīng)用PPI持續(xù)靜點。消化道大量出血、穿孔或腸腔明顯狹窄時等并發(fā)癥時，應(yīng)使用內(nèi)窺鏡或外科手術(shù)治療。輸血治療?，F(xiàn)在是40頁\一共有53頁\編輯于星期四成功止血后何時恢復抗血小板治療停用阿司匹林后會增加急性心肌梗塞發(fā)生率！

潰瘍愈合后8周可恢復。對于高危人群，建議在胃鏡下止血加持續(xù)靜點PPI治療，在3-7天沒有發(fā)生再出血，可恢復抗血小板治療，并密切觀察潰瘍出血復發(fā)的可能。現(xiàn)在是41頁\一共有53頁\編輯于星期四高?；颊呖寡“逯委熼L期需要抗血小板治療，但存在消化道并發(fā)癥風險患者對于曾有消化道出血的心?；颊?，或ACS并消化道出血風險大的患者，推薦使用100mg的阿司匹林抗血小板治療。---2004ACCP7對于阿司匹林胃腸道不能耐受的患者，建議選用氯吡格雷（2007ACC/AHA），但ACCF/ACG/AHA2008聯(lián)合專家共識不推薦為降低復發(fā)性潰瘍使用氯吡格雷替代阿司匹林（阿司匹林+PPI）

大多數(shù)心?；騊CI患者需要接受阿司匹林連用氯吡格雷抗血小板治療現(xiàn)在是42頁\一共有53頁\編輯于星期四

新的問題又出現(xiàn)了現(xiàn)在是43頁\一共有53頁\編輯于星期四氯吡格雷與PPI的相互作用現(xiàn)在是44頁\一共有53頁\編輯于星期四回顧性研究MEDCO：PPI聯(lián)合氯吡格雷治療，使心血管事件率升高!PPIs與氯吡格雷間的相互作用現(xiàn)在是45頁\一共有53頁\編輯于星期四ACS患者在接受氯吡格雷抗血小板的同時，服用PPI會增加因ACS再次入院的危險。2009年1月28日，《加拿大醫(yī)學會雜志》發(fā)表了一項大型研究顯示，氯吡格雷聯(lián)用PPI增加患者再梗危險該研究同時發(fā)現(xiàn)患者服用omeprazole（奧美拉唑），lansopra