代謝抑制劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展實(shí)施意見

代謝抑制劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展實(shí)施意見

推進(jìn)民族藥種質(zhì)資源庫的建設(shè)，系統(tǒng)研究評(píng)價(jià)民族藥的安全性和有效性，完善民族藥的生產(chǎn)、加工、制劑等關(guān)鍵技術(shù)，提升產(chǎn)品質(zhì)量，培育特色品種。推動(dòng)重點(diǎn)領(lǐng)域質(zhì)量提升全面提升基本藥物質(zhì)量水平，落實(shí)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)要求，完成國家基本藥物口服固體制劑的一致性評(píng)價(jià)任務(wù)。完善中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，提升中藥全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量控制水平，提高產(chǎn)品質(zhì)量均一性和可控性。實(shí)施國家醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)提高行動(dòng)計(jì)劃，開展與國際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)標(biāo)，制定在用醫(yī)療器械檢驗(yàn)技術(shù)要求，推動(dòng)企業(yè)改進(jìn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)、制造工藝和質(zhì)量控制，提升醫(yī)療設(shè)備的穩(wěn)定性和可靠性。加強(qiáng)藥用輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器的標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)，增加國家標(biāo)準(zhǔn)收載品種，鼓勵(lì)企業(yè)提高規(guī)范生產(chǎn)能力，提升質(zhì)量控制水平。推動(dòng)企業(yè)建立完善測(cè)量管理體系，促進(jìn)提質(zhì)增效。優(yōu)化產(chǎn)業(yè)組織結(jié)構(gòu)（一）推進(jìn)行業(yè)重組整合通過提高注冊(cè)、質(zhì)量、節(jié)能、環(huán)保、安全生產(chǎn)等標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格市場(chǎng)準(zhǔn)入，形成市場(chǎng)倒逼機(jī)制，促進(jìn)企業(yè)重組和落后企業(yè)退出。支持企業(yè)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，培育具有國際競爭力的大型企業(yè)。推動(dòng)大型醫(yī)藥企業(yè)整合中小型創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)企業(yè)，促進(jìn)新產(chǎn)品、新技術(shù)和已有產(chǎn)能對(duì)接。實(shí)施上市許可持有人制度試點(diǎn)，發(fā)展專業(yè)化委托生產(chǎn)業(yè)務(wù)，著力化解產(chǎn)能過剩。培育支持中小企業(yè)上市，促使企業(yè)規(guī)范公司治理結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)換經(jīng)營機(jī)制。鼓勵(lì)社會(huì)資本發(fā)展并購基金，拓寬企業(yè)兼并重組融資渠道。（二）引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)集聚發(fā)展根據(jù)行業(yè)發(fā)展需要，結(jié)合各地資源稟賦和環(huán)境承載能力，科學(xué)規(guī)劃產(chǎn)業(yè)集聚區(qū)。落實(shí)京津冀協(xié)同發(fā)展、長江經(jīng)濟(jì)帶戰(zhàn)略，引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)跨區(qū)域資源整合。加強(qiáng)產(chǎn)業(yè)集聚區(qū)專業(yè)化基礎(chǔ)設(shè)施、服務(wù)平臺(tái)和人力資源條件建設(shè)，研究制定符合行業(yè)特點(diǎn)的專項(xiàng)支持政策，增強(qiáng)園區(qū)承載能力和服務(wù)能力，優(yōu)化發(fā)展空間，提升發(fā)展水平。腫瘤抑制劑P53變異相關(guān)癌癥市場(chǎng)P53基因是一種人體的抑癌基因，分為野生型和突變型兩種類型。野生型P53基因一般可以使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，防止發(fā)生癌變，而突變型P53基因則會(huì)促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生癌變。TP53突變常會(huì)以單核苷酸變異（SNVs）的形式出現(xiàn)，并且伴隨著不同的協(xié)同突變以及多種多樣的等位基因組合模式。正常的P53一旦突變黑化后，會(huì)促進(jìn)基因組不穩(wěn)定性的產(chǎn)生（提高新基因突變產(chǎn)生的頻率），還會(huì)維持?jǐn)y帶廣泛遺傳錯(cuò)誤的細(xì)胞存活（減少基因突變消失的幾率），顯著增強(qiáng)了腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。當(dāng)P53進(jìn)行獲得性功能突變時(shí)，不僅可激活mTOR信號(hào)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活，還可激活細(xì)胞遷移相關(guān)的信號(hào)通路，如RhoA/ROCK，EGFR/integrin再循環(huán)等，促進(jìn)癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移。P53是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤發(fā)生相關(guān)性最高的抑癌基因，P53變異與近一半以上的癌癥發(fā)生有關(guān)，包括約20%的宮頸癌、96%的卵巢癌、53%的乳腺癌、86%的小細(xì)胞肺癌以及50%的非小細(xì)胞肺癌多種癌癥。另外，P53突變是引起靶向藥原發(fā)耐藥最常見的因素。手術(shù)和化療是卵巢惡性腫瘤治療的主要手段。極少數(shù)患者可經(jīng)單純手術(shù)而治愈，但絕大部分患者均需手術(shù)聯(lián)合化療等綜合治療。近年來，隨著藥物治療的進(jìn)展，越來越多的分子靶向藥物獲批用于卵巢癌的治療。一系列醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，在卵巢癌的維持治療中，PARP抑制劑，如奧拉帕利和尼拉帕利能顯著延長患者的復(fù)發(fā)時(shí)間和PFS時(shí)間。2017年中國卵巢癌新發(fā)患者數(shù)量為5．2萬人，2021年達(dá)到5．6萬人，復(fù)合年增長率為1．9%。預(yù)計(jì)到2025年中國卵巢癌新發(fā)患者數(shù)量將達(dá)到6．0萬人，到2030年將達(dá)到6．3萬人，復(fù)合年增長率分別為1．5%和1．0%。2017年，中國宮頸癌新發(fā)患者數(shù)量為11．4萬人，2021年達(dá)到11．9萬人，復(fù)合年增長率為1．1%。中國宮頸癌新發(fā)患者數(shù)量預(yù)計(jì)到2025年將達(dá)到12．3萬人，到2030年將達(dá)到12．6萬人，復(fù)合年增長率分別為0．8%和0．4%。2017年至2021年，中國卵巢癌藥物市場(chǎng)總額從約5億元增長至超過28億元，復(fù)合年增長率為57．2%，并將在未來繼續(xù)保持快速增長。預(yù)計(jì)到2025年和2030年，中國卵巢癌藥物市場(chǎng)將分別達(dá)到427億元和1，290億元，2021年-2025年的復(fù)合年增長率為97．1%，2025年-2030年的復(fù)合年增長率為24．8%。拓展新領(lǐng)域發(fā)展新業(yè)態(tài)大力推動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)藥，發(fā)展智慧醫(yī)療產(chǎn)品。開發(fā)應(yīng)用具備云服務(wù)和人工智能功能的移動(dòng)醫(yī)療產(chǎn)品、可穿戴設(shè)備，各種類型的基于移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)的健康管理軟件（APP），可實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)、咨詢的遠(yuǎn)程醫(yī)療系統(tǒng)。加強(qiáng)對(duì)健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)的開發(fā)和利用，發(fā)展電子健康檔案、電子病歷、電子處方等數(shù)據(jù)庫，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)資源互聯(lián)互通和共享，指導(dǎo)疾病診治、藥物評(píng)價(jià)和新藥開發(fā)，發(fā)展基于大數(shù)據(jù)的醫(yī)療決策支持系統(tǒng)。推動(dòng)家用、養(yǎng)老、康復(fù)醫(yī)療器械的開發(fā)和應(yīng)用，適應(yīng)人口老齡化的需要。發(fā)展大健康產(chǎn)品，支持醫(yī)藥企業(yè)向功能食品、特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品、化妝品以及保健、預(yù)防、治未病等領(lǐng)域延伸。支持基因測(cè)序、腫瘤免疫治療、干細(xì)胞治療、藥物伴隨診斷等新型醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展，完善行業(yè)準(zhǔn)入政策，加強(qiáng)臨床應(yīng)用管理，促進(jìn)各項(xiàng)技術(shù)適應(yīng)臨床需求，緊跟國際發(fā)展步伐。推動(dòng)生產(chǎn)性服務(wù)業(yè)和服務(wù)型制造發(fā)展。大力發(fā)展合同生產(chǎn)、合同研發(fā)、醫(yī)藥電子商務(wù)、生物技術(shù)服務(wù)、醫(yī)療器械第三方維護(hù)保養(yǎng)等新型生產(chǎn)性服務(wù)業(yè)，促進(jìn)分工進(jìn)一步專業(yè)化，提高效率和降低成本。圍繞生物技術(shù)藥物和化藥制劑，鼓勵(lì)建設(shè)若干個(gè)從事合同生產(chǎn)為主的高標(biāo)準(zhǔn)藥品生產(chǎn)基地。鼓勵(lì)醫(yī)療器械、制藥設(shè)備企業(yè)開展產(chǎn)品延伸服務(wù)，從提供產(chǎn)品向提供整體解決方案轉(zhuǎn)變，建設(shè)第三方檢驗(yàn)中心、影像中心、透析中心和病理中心等。推動(dòng)綠色改造升級(jí)（一）提升行業(yè)清潔生產(chǎn)水平嚴(yán)格強(qiáng)制性清潔生產(chǎn)審核，鼓勵(lì)自愿性清潔生產(chǎn)審核。引導(dǎo)企業(yè)轉(zhuǎn)變以污染物末端治理為主的管理理念，制定整體污染控制策略，研發(fā)和應(yīng)用全過程控污減排技術(shù)，采用循環(huán)型生產(chǎn)方式，淘汰落后工藝，規(guī)范生產(chǎn)和精細(xì)操作，減少污染物生成，提高資源綜合利用水平。（二）建設(shè)綠色工廠和綠色園區(qū)以廠房集約化、生產(chǎn)潔凈化、廢物資源化、能源低碳化為目標(biāo)，打造一批低排放綠色工廠。積極試點(diǎn)醫(yī)藥工業(yè)園區(qū)清潔生產(chǎn)，建設(shè)高標(biāo)準(zhǔn)園區(qū)，實(shí)現(xiàn)上下游配套、公用系統(tǒng)共享、資源綜合利用和污染物集中治理，在控制揮發(fā)性有機(jī)物（VOCs）排放和治理廢水等方面持續(xù)穩(wěn)定達(dá)到國家、地方標(biāo)準(zhǔn)或控制要求。（三）提升全行業(yè)環(huán)境、職業(yè)健康和安全（EHS）管理水平制訂制藥行業(yè)EHS標(biāo)準(zhǔn)和指南，指導(dǎo)企業(yè)建立EHS管理體系，改進(jìn)和提升EHS相關(guān)硬件和軟件，最大限度減少環(huán)境污染、安全事故和職業(yè)病發(fā)生，培育履行社會(huì)責(zé)任、以人為本、可持續(xù)發(fā)展的企業(yè)文化。引導(dǎo)企業(yè)開展供應(yīng)商EHS審計(jì)，打造綠色供應(yīng)鏈。藥用輔料和包裝系統(tǒng)（一）藥用輔料及功能性材料發(fā)展基于功能相關(guān)性指標(biāo)的系列化藥用輔料，細(xì)分產(chǎn)品規(guī)格，提高質(zhì)量水平，滿足仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的需要，重點(diǎn)發(fā)展纖維素及其衍生物、高質(zhì)量淀粉及可溶性淀粉、聚山梨酯、聚乙二醇、磷脂、注射用吸附劑、新型材料膠囊等系列化產(chǎn)品。開發(fā)用于高端制劑、可提供特定功能的輔料和功能性材料，重點(diǎn)發(fā)展丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸等注射用控制材料，PEG化磷脂、抗體修飾用磷脂等功能性合成磷脂，玻璃酸鈉靶向衍生物及殼聚糖靶向衍生物等。（二）包裝系統(tǒng)及給藥裝置加快包裝系統(tǒng)產(chǎn)品升級(jí)，開發(fā)應(yīng)用安全性高、質(zhì)量性能好的新型材料，逐步淘汰質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)大的品種，重點(diǎn)加快注射劑包裝由低硼硅玻璃瓶向中性硼硅玻璃瓶轉(zhuǎn)換，發(fā)展注射器、輸液袋、血袋等產(chǎn)品使用的環(huán)烯烴聚合物、苯乙烯類熱塑性彈性體等新型材料，易潮可氧化藥品用的高阻隔材料，提高醫(yī)藥級(jí)聚丙烯、聚乙烯和鹵化丁基橡膠的質(zhì)量水平。開發(fā)新型包裝系統(tǒng)及給藥裝置，提供特定功能，滿足制劑技術(shù)要求，提高患者依從性，保障用藥安全，重點(diǎn)發(fā)展氣霧劑和粉霧劑專用給藥裝置，自我給藥注射器、預(yù)灌封注射器、自動(dòng)混藥裝置等新型注射器，多室袋和具備去除不溶性微粒功能的輸液包裝，帶有記憶功能、質(zhì)量監(jiān)控功能的智能化包裝系統(tǒng)，家庭常用藥的兒童安全包裝和老年友好包裝等。腫瘤抑制劑乳腺癌市場(chǎng)乳腺癌是女性癌癥患者中最常見的一種癌癥，中國新發(fā)乳腺癌患者數(shù)量逐年增高。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，乳腺癌已經(jīng)在2020年成為了全球第一大新發(fā)癌癥。乳腺癌的發(fā)病常與遺傳有關(guān)，且40-60歲間、絕經(jīng)期前后的婦女發(fā)病率較高，通常發(fā)生在乳房腺上皮組織。其早期表現(xiàn)是患乳出現(xiàn)單發(fā)的、無痛性并呈進(jìn)行性生長的小腫塊，發(fā)展至晚期，表面皮膚受侵犯，可出現(xiàn)皮膚硬結(jié)，甚至皮膚破潰形成潰瘍。根據(jù)生物標(biāo)記物激素受體（HR）和人類表皮生長因子受體2（HER2）的表型，乳腺癌主要分為四種分子分型：HR+/HER2+、HR+/HER2-、HR-/HER2+和HR-/HER2-。根據(jù)中國抗癌協(xié)會(huì)2020年發(fā)布的《中國乳腺癌診療指南》，乳腺癌可按分子分型進(jìn)行術(shù)后的藥物治療。對(duì)于所有HR+的患者應(yīng)采用內(nèi)分泌治療2021年全國乳腺癌大會(huì)暨中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌年會(huì)發(fā)布了《中國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南（2021版）》，該指南明確針對(duì)HR+的患者應(yīng)采用內(nèi)分泌治療?！吨袊R床腫瘤協(xié)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南（2021版）》相較于2020版新增推薦氟維司群+CDK4/6抑制劑用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療，同時(shí)強(qiáng)調(diào)III期的FACLON研究42證實(shí)，未經(jīng)內(nèi)分泌治療（一線治療）的HR+、HER2-晚期患者，氟維司群較第三代AI延長無疾病進(jìn)展時(shí)間，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。據(jù)《中國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南（2020版）》數(shù)據(jù)顯示，ER/PR陰性HER2陰性乳腺癌因沒有ER/PR和HER2作為靶點(diǎn)，因此不適合內(nèi)分泌治療和HER2靶向治療，主要通過化療和免疫進(jìn)行治療。中國乳腺癌新發(fā)病例數(shù)從2017年的31．5萬人增長到2021年的33．6萬人，期間復(fù)合增長率為1．6%。預(yù)計(jì)于2025年，乳腺癌的新發(fā)人數(shù)將增長至35．6萬人，并于2030年進(jìn)一步增長至37．2萬人。乳腺癌藥物市場(chǎng)也是中國癌癥治療藥物市場(chǎng)收入最大的癌癥適應(yīng)癥之一，2021年達(dá)到542億元，2017年至2021年的復(fù)合年增長率為11．9%，原因是患者規(guī)模大，醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋率不斷提高。2025年和2030年，該市場(chǎng)將分別攀升至811億元和1，236億元。制藥設(shè)備（一）高端設(shè)備重點(diǎn)發(fā)展緩控釋、透皮吸收、粉霧劑等新型制劑工藝設(shè)備，大規(guī)模生物反應(yīng)器及附屬系統(tǒng)，蛋白質(zhì)高效分離和純化設(shè)備，柔性化無菌制劑生產(chǎn)線，連續(xù)化固體制劑生產(chǎn)設(shè)備，先進(jìn)粉體工程設(shè)備，異物光學(xué)檢測(cè)設(shè)備，高速智能包裝生產(chǎn)線，適用于特殊崗位的工業(yè)機(jī)器人等。（二）裝備技術(shù)提高制藥設(shè)備的集成化、連續(xù)化、自動(dòng)化、信息化、智能化水平。發(fā)展系統(tǒng)化成套設(shè)備，提供整體解決方案。加強(qiáng)在線檢測(cè)、在線監(jiān)控、在位清洗消毒、高密閉和隔離等技術(shù)的應(yīng)用，提高設(shè)備的自診斷、自適應(yīng)和網(wǎng)絡(luò)通信能力，改進(jìn)設(shè)備的開放性和合規(guī)性。擴(kuò)大應(yīng)用工業(yè)以太網(wǎng)技術(shù)、數(shù)字信號(hào)處理技術(shù)和可編程控制器，為過程控制、優(yōu)化操作、智能管理創(chuàng)造條件。腫瘤抑制劑市場(chǎng)分析（一）PI3K/HDAC雙靶向抑制劑市場(chǎng)分析1、PI3K/HDAC雙靶向抑制劑作用機(jī)制介紹PI3K（Thephosphatidylinositol3-kinase）是一類高度保守的酶家族，是胞內(nèi)PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路的重要組成部分。PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的很多成員分子，都是癌癥、免疫及控制血栓形成等過程中的關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)。PI3K本身具有絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K可分為3類，其結(jié)構(gòu)與功能各異。其中研究最廣泛的為I類PI3K，此類PI3K為異源二聚體，由一個(gè)調(diào)節(jié)亞基和一個(gè)催化亞基組成。當(dāng)接受來自酪氨酸激酶和G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)后，PI3K的p85調(diào)節(jié)亞基到臨近質(zhì)膜的部位，p110亞基通過與p85亞基結(jié)合把底物PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3。PIP3可以和蛋白激酶B（PKB，Akt）的N端PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合。使Akt從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上。在PDKI和PDK2的輔助下，分別使Akt蛋白上的蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)（Thr308）和絲氨酸磷酸化位點(diǎn)（Ser473）磷酸化而使其激活。激活后的Akt通過直接和間接兩種途徑激活其底物雷帕霉素靶體蛋白（mTOR）。腫瘤抑制基因PTEN編碼的產(chǎn)物可以使PIP3在D3位去磷酸化生成PIP2，從而實(shí)現(xiàn)PI3K/Akt信號(hào)通路的負(fù)性調(diào)節(jié)，抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡。組蛋白去乙酰化酶（Histonedeacetylase，HDAC）是一類蛋白酶，對(duì)染色體的結(jié)構(gòu)修飾和基因表達(dá)調(diào)控發(fā)揮著重要的作用，組蛋白的乙?；疆惓Ｅc癌癥及免疫類疾病相關(guān)。組蛋白的乙酰化有利于DNA與組蛋白八聚體的解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而使各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子能與DNA結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄。在細(xì)胞核內(nèi)，組蛋白乙酰化與組蛋白去乙?；^程處于動(dòng)態(tài)平衡，并由組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶（HAT）和組蛋白去乙?；福℉DAC）共同調(diào)控。由于腫瘤細(xì)胞PI3K激活常常伴隨Ras-MEK通道激活和PI3K下游致癌基因突變，而PI3K抑制又進(jìn)一步引起腫瘤細(xì)胞多種補(bǔ)償通路激活，導(dǎo)致PI3K抑制劑療效受限。HDAC抑制多種腫瘤蛋白表達(dá)，穩(wěn)定P53和增高P21，HDAC抑制劑和PI3K抑制劑有協(xié)同抗腫瘤作用。在H460細(xì)胞系中，PI3K/HDAC抑制劑誘導(dǎo)P21蛋白，通過抑制PI3K途徑，從而劑量依賴性地減少AKT及其下游靶點(diǎn)（如4EBP-1）的磷酸化；通過抑制HDAC，從而抑制RAF-MEK-MAPK信號(hào)通路。在RPMI-8226多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中，引起p-STAT3和p-SRC的減少。2000年至2017年期間，美國FDA批準(zhǔn)了462個(gè)新分子實(shí)體（NMEs），其中包括86種具有多靶點(diǎn)的新藥，體現(xiàn)了多藥理學(xué)（polypharmacology）的重要性。2020年-2021年國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）共批準(zhǔn)了65種化學(xué)新藥，其中，多靶點(diǎn)抑制劑14個(gè)，占比約為22%38。多靶點(diǎn)藥物有兩種類型，第一種類型原型（prototype）化合物本身對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)具有抑制作用，不是人為設(shè)計(jì)的多靶點(diǎn)藥物，第二種類型是針對(duì)特定的靶點(diǎn)人為設(shè)計(jì)的多靶點(diǎn)藥物。第一種類型見于很多抗腫瘤藥物，如VEGFR類抑制劑能夠抑制腫瘤生成，同時(shí)還能抑制血管形成和過多的生長信號(hào)，以達(dá)到腫瘤消減，如索拉非尼抑制VEGFR2-3、PDGFR、c-Kit、BRAF，卡博替尼抑制MET、VEGFR1/2/3、RET、KIT、FLT3、AXL、NTRK和ROS1，樂伐替尼抑制FLT1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR、PDGFRα、KIT和RET。第二種類型是針對(duì)特定的靶點(diǎn)人為設(shè)計(jì)的多靶點(diǎn)藥物。近年來有很多雙靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)抗體藥物獲批，如CD3/CD19雙抗和PD-1/CTLA雙抗治療腫瘤。雙靶點(diǎn)GLP-1/GIP激動(dòng)劑多肽藥物替西泊肽治療糖尿病和肥胖癥獲得成功。人為設(shè)計(jì)的化學(xué)藥雙靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)藥物成功例子很少，原因是具有兩個(gè)藥能基團(tuán)的同一分子需同時(shí)與兩個(gè)結(jié)構(gòu)完全不同的靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行分子對(duì)接并具有活性的難度非常大。治療成人精神分裂癥新藥卡利拉嗪是多巴胺D3/D2和5-羥色胺（5-HT）1A受體部分激動(dòng)劑，是多靶點(diǎn)小分子化學(xué)藥的一個(gè)成功例子。截至目前，尚未有人為設(shè)計(jì)的同時(shí)抑制兩個(gè)具有協(xié)同作用靶點(diǎn)的小分子靶向抗腫瘤藥獲批。2、PI3K抑制劑和HDAC抑制劑情況截至2022年6月30日，國內(nèi)外尚未有PI3K/HDAC抑制劑獲批準(zhǔn)。目前國內(nèi)已批準(zhǔn)的PI3K抑制劑僅有石藥集團(tuán)引進(jìn)的度維利塞膠囊（Duvelisib），于2022年3月獲批用于治療以往至少經(jīng)過兩次系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤。西達(dá)本胺是國內(nèi)唯一獲批的HDAC抑制劑，也是全球首個(gè)獲批用于實(shí)體瘤的HDAC抑制劑，于2014年和2019年分別獲批用于既往至少接受過一次全身化療的復(fù)發(fā)或者難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤和聯(lián)合芳香酶抑制劑用于治療HR+/HER2-、絕經(jīng)后、經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。3、在研PI3K抑制劑和HDAC抑制劑情況針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤適應(yīng)癥，國內(nèi)在研的處于臨床研究階段的PI3K抑制劑或HDAC抑制劑僅有徐諾藥業(yè)的艾貝司他（一種HDAC抑制劑）和百濟(jì)神州的BGB-10188（一種PI3K抑制劑）。國內(nèi)PI3K或HDAC抑制劑在復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤適應(yīng)癥的在研產(chǎn)品情況靶點(diǎn)企業(yè)藥物名稱中國最高研發(fā)狀態(tài)血液腫瘤適應(yīng)癥。（二）腫瘤抑制劑血液腫瘤疾病市場(chǎng)血液系統(tǒng)惡性腫瘤（HematologicalMaligcies），又稱血液腫瘤，包括各種類型的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等，是一種以骨髓及髓外造血器官正常細(xì)胞惡變成大量腫瘤細(xì)胞為特征，可侵襲及轉(zhuǎn)移至全身，進(jìn)而導(dǎo)致患者死亡，嚴(yán)重威脅人類健康的惡性血液病。淋巴瘤（Lymphoma）起源于淋巴結(jié)和淋巴組織，其發(fā)生大多與免疫應(yīng)答過程中淋巴細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生的某種免疫細(xì)胞惡變有關(guān)，是免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤。按組織病理學(xué)改變，淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤（HodgkinLymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-HodgkinLymphoma，NHL）兩大類。非霍奇金淋巴瘤是B細(xì)胞或T細(xì)胞發(fā)生的一組常見的、高度異質(zhì)性的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，屬于淋巴瘤分型中的主要類別，占比達(dá)90%，其中B細(xì)胞NHL占比70%以上。根據(jù)疾病特點(diǎn)可大致分為惰性和侵襲性。惰性淋巴瘤特點(diǎn)是生存期長，對(duì)很多治療反應(yīng)迅速，標(biāo)準(zhǔn)治療難以治愈等。侵襲性淋巴瘤特點(diǎn)是不經(jīng)治療進(jìn)展迅速，標(biāo)準(zhǔn)化療治愈率高等。非霍奇金淋巴瘤有多種亞型，分型鑒別的依據(jù)包括它們的表型、表面蛋白與基因特性等等，不同年齡階段的臨床表現(xiàn)、生物學(xué)特點(diǎn)和生存結(jié)局均存在較大差異。目前，彌