循環(huán)系統(tǒng)2課件

第五節(jié)NO供體藥物NOdonordrugs學(xué)習(xí)要求掌握硝酸甘油的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及臨床應(yīng)用。熟悉NO供體藥物的作用機制。熟悉硝酸異山梨酯、嗎多明、硝普鈉的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用。在體內(nèi)釋放出外源性NO分子是最早應(yīng)用于臨床的抗心絞痛藥物主要為硝酸酯類和亞硝酸酯類作用：擴張血管NO供體藥物內(nèi)源性NO的產(chǎn)生機制血管內(nèi)皮細(xì)胞存在一氧化氮合酶（NOS)在乙酰膽堿的作用下，將L-精氨酸分解產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸松弛血管平滑肌擴張血管一、NO供體藥物作用機制在一定條件下釋放得到外源性NO分子為治療心絞痛的主要藥物

與細(xì)胞中SH形成S-亞硝基硫化合物后再分解二、分類硝酸酯類和亞硝酸酯類：硝酸甘油非硝酸酯類：嗎多明常用藥物作用特點藥物給藥方式起效時間min作用時間min亞硝酸異戊酯吸入0.251硝酸甘油舌下230硝酸異山梨酯舌下360丁四硝酯口服15180戊四硝酯口服20330硝酸甘油

Nitroglycerin屬有機硝酸酯類化學(xué)名：1，2，3-丙三醇三硝酸酯1、理化性質(zhì)帶甜味的油狀液體bp.145℃有揮發(fā)性導(dǎo)致?lián)p失，也能吸收水成塑膠狀在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定加熱或強烈碰撞會爆炸堿性下迅速水解為醇、烯或醛3、吸收與體內(nèi)代謝吸收快，起效快（舌下給藥2min起效）在體內(nèi)逐漸代謝生成1，2甘油二硝酸酯，1，3甘油二硝酸酯，甘油單硝酸酯和甘油等4、應(yīng)用及不良反應(yīng)經(jīng)典的血管擴張藥主要用于預(yù)防和治療冠心病心絞痛、充血性心力衰竭和局部淺表性靜脈炎可能引起偏頭痛及體位性低血壓其他的硝酸酯及亞硝酸酯類藥物硝酸異山梨酯口服生物利用度極低，僅為3%，大多數(shù)在胃腸道、肝臟破壞，故口服需大劑量，一般為舌下含服，10min起效，持效約1h。進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)后，很快代謝為2-和5-單硝酸異山梨酯，均有活性，且單硝酸異山梨酯無肝臟首過效應(yīng)，生物利用度達(dá)100%?？捎糜诠谛牟?、心絞痛、急性心肌梗死和充血性心力衰竭的治療、預(yù)防與急救。硝酸異山梨酯isosorbidedinitrate單硝酸異山梨酯

isosorbidemononitrate內(nèi)容小結(jié)NO的作用NO供體藥作用機制NO供體藥的分類及代表藥重點學(xué)習(xí)藥物：硝酸甘油第六節(jié)強心藥CardiacAgents學(xué)習(xí)要求掌握地高辛的結(jié)構(gòu)、作用機制及臨床應(yīng)用熟悉米力農(nóng)、多巴酚丁胺、匹莫苯的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用。了解強心苷藥物的構(gòu)效關(guān)系。強心藥特點及其分類藥物的結(jié)構(gòu)和作用機制不同分類強心苷類：地高辛磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)，米力農(nóng)多巴胺類非特異性β受體激動劑：多巴酚丁胺鈣敏化藥：匹莫苯地高辛狄戈辛、異羥基洋地黃毒甙3β-[（O-2，6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-（1→4）-O-2，6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-（1→4）-2，6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基）-氧代]-12β，14β-二羥基-5β-心甾-20（22）烯內(nèi)酯2、來源digoxin是強心苷類藥物的典型代表。從毛花洋地黃的葉中提取得到。

3、作用機制抑制心肌細(xì)胞膜上Na+/K+-ATP酶活性。膜內(nèi)Ca2＋增加，產(chǎn)生正性肌力作用。使Na+-K+交換減少，由于Na+不能主動泵出膜外，使膜內(nèi)Na+增多，興奮Na+-Ca2+交換系統(tǒng)，促使Na+外流，Ca2＋內(nèi)流。同時與Na+/K+-ATP酶結(jié)合后，改變了酶的結(jié)構(gòu)及其脂質(zhì)部分磷脂酰絲氨酸的結(jié)構(gòu)，使其在心肌細(xì)胞除極時釋放更多的Ca2＋。用于各種充血性心力衰竭?？诜笤谛∧c上端吸收主要以原形從腎臟排泄約7%經(jīng)肝代謝氫化為二氫地高辛后再被水解成不同產(chǎn)物，包括脫糖等與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)腎排泄4、吸收與代謝用于各種充血性心力衰竭、房顫及心率不齊安全范圍小有效劑量與中毒劑量接近加強臨床血藥濃度監(jiān)測臨床以天然強心苷類為主5、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)

其他天然強心苷類藥物

強心苷類藥物因能增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而觸發(fā)心律失常，不能降低死亡率，作為抗CHF的二線藥物天然及半合成強心苷類藥物構(gòu)效關(guān)系其他類型強心藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺非特異性β受體激動劑鈣敏化藥第七節(jié)調(diào)血脂藥LipidRegulators學(xué)習(xí)要求掌握洛伐他汀的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及臨床應(yīng)用。熟悉調(diào)血脂藥的類型及作用機制熟悉他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系。熟悉辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀，吉非貝齊，非諾貝特及煙酸的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用。了解右旋甲狀腺素的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用。血脂(Blood-Lipid)血漿或血清中所含的脂質(zhì)，以及與載脂蛋白所形成的各種可溶性脂蛋白。

脂質(zhì):膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯及磷酯。各種血脂需有基本恒定的濃度并維持相互間的平衡。如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常。

脂蛋白(Lipoproteins)乳糜微粒(ChylomicronCM)極低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoprotein

VLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoproteinLDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoproteinHDL)高血壓與血脂轉(zhuǎn)運高血脂與動脈粥樣硬化高血脂的原因及其后果高脂血癥血漿總膽固醇>5.7mmol/L甘油三酯>1.7mmol/L過度攝取或脂質(zhì)代謝失常加速動脈粥樣硬化的因素脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進(jìn)心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)

調(diào)血脂藥的分類1羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑2影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物

－苯氧基烷酸類吉非貝齊－煙酸類煙酸－膽汁酸結(jié)合樹脂類考來烯胺－膽固醇吸收抑制劑類依西咪貝－甲狀腺素類右旋甲狀腺素主要學(xué)習(xí)內(nèi)容羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑

洛伐他汀影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物－苯氧基烷酸類：吉非貝齊－煙酸類：煙酸一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細(xì)胞質(zhì)中完成3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物內(nèi)源性膽固醇合成途徑典型藥物

洛伐他汀LovastatinLovastatin化學(xué)名（2S）-2-甲基丁酸（1S,3R,7S,8S,8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-[(2R,4R)-四氫-4-羥基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘酯2H-吡喃4H-吡喃結(jié)構(gòu)特點發(fā)現(xiàn)1976年日本科學(xué)家從橘青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（Compactin）即美伐他?。∕evastatin)抑制HMG-CoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇發(fā)現(xiàn)因Mevastatin結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當(dāng)時工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究西方醫(yī)藥界對先導(dǎo)物Mevastatin甚感興趣，投入大量人力、物力進(jìn)行研究不到20年的時間，西方各國共計開發(fā)包括Mevastatin在內(nèi)的十多個他汀類調(diào)血脂藥由默克公司開發(fā)的Lovastatin，87年首次在美國上市，成為第一個上市的他汀類藥物該藥是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的理化性質(zhì)Lovastatin結(jié)晶固體在貯存過程其六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應(yīng)生成二酮吡喃衍生物

理化性質(zhì)內(nèi)酯環(huán)能迅速水解產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少體內(nèi)活化Lovastatin是前藥在體內(nèi)水解為羥基酸衍生物成為羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的有效抑制劑洛伐他汀的代謝Lovastatin應(yīng)用能降低血液中的總膽固醇含量。也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血漿中的HDL水平。用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化。洛伐他汀的構(gòu)效關(guān)系

同類藥物－辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin強一倍同類藥物－普伐他汀PravastatinMevastatin的開環(huán)代謝物，用其鈉鹽半合成品適合與原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥同類藥物－阿托伐他汀Atorvastatin多取代吡咯衍生物全合成品，用其鈣鹽，（立普妥，Lipitor）輝瑞公司開發(fā)，97年在英國上市，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首。首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥。

他汀類藥物發(fā)展方向化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜異構(gòu)體多,合成不易開發(fā)結(jié)構(gòu)簡單、安全有效的HMG-CoA還原酶抑制劑

不良反應(yīng)產(chǎn)生肌毒性。特別是當(dāng)與貝特類藥物合用時，致橫紋肌溶解的危險會增加。拜爾公司的西立伐他?。ò菟雇ぃ┥鲜泻笥?00萬人使用過該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴(yán)重的肌損傷不良反應(yīng)有關(guān)。01年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑。西立伐他汀鈉二、影響膽固醇和甘油三酯代謝藥物膽固醇代謝甘油三酯代謝苯氧基烷酸類（貝特類）化學(xué)名：2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸；吉非貝齊、吉非羅齊發(fā)現(xiàn)過程膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料以乙酸為先導(dǎo)物，利用其衍生物來干擾膽固醇的生物合成，以達(dá)到降低膽固醇的目的最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對動物和人均有降低膽固醇合成作用，但作用較弱藥效學(xué)研究卻意外發(fā)現(xiàn)其主要能降TG62年發(fā)現(xiàn)并用于臨床的第一個苯氧基烷酸類藥物（乙酸衍生物）-氯貝丁酯（Clofibrate）70年代經(jīng)大規(guī)模臨床觀察證實其降TG作用雖可靠，但不良反應(yīng)較多長期使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成的死亡率已超過使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率，現(xiàn)臨床已比較少用發(fā)現(xiàn)-Gemfibrozil評價了數(shù)以百計的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類衍生物應(yīng)用于臨床的約30個Gemfibrozil是其中的代表非鹵代的苯氧戊酸衍生物能降低TG、VLDL、LDL的同時，還能升高HDLGemfibrozil的代謝

在體內(nèi)被廣泛代謝，尿中排泄的原形藥僅占5%，代謝物大都隨尿排出Gemfibrozil的合成異丁二酸二乙酯合成法2，5－二甲基苯酚1，3－二溴丙烷Gemfibrozil的構(gòu)效關(guān)系同類藥物－非諾貝特需在腸或肝轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)Fenofibrate能降低TG、VLDL、LDL煙酸類－煙酸煙酸Nicotinicacid–VB5或維生素PP曾發(fā)現(xiàn)大劑量的Nicotinicacid可降低血漿中的甘油三酯的濃度降血脂作用與Nicotinicacid的維生素作用無關(guān)Nicotinicacid能降低血漿甘油三酯和VLDL，降LDL的作用較弱Nicotinicacid還能升高血漿HDL2載脂蛋白及HDL2/HDL1的比值最近確認(rèn)Nicotinicacid為少有的脂蛋白LP降低藥作用特點

煙酸衍生物（減少由羧基引起的不良反應(yīng)）---前藥煙醇Nicotinylalcohol（生物前體前藥）煙酸肌醇酯Inositolnicotinate（酯類前藥）

生物前體在體內(nèi)經(jīng)過酶催化的，除水解反應(yīng)以外的氧化、還原、磷酸化和脫羧反應(yīng)等方式活化的前藥則稱為生物前體前藥，簡稱生物前體。右旋甲狀腺素，Dextrothyroxine天然甲狀腺素為L-型(左旋體)雖有刺激膽固醇分解代謝作用，但同時升高基礎(chǔ)代謝和心肌代謝作用，對心臟疾患病人不利右旋甲狀腺素能促進(jìn)膽固醇分解，降低血漿膽固醇對體內(nèi)的基礎(chǔ)代謝和心肌代謝影響很少。而這種異構(gòu)體之間的活性區(qū)別是因藥物分子在體內(nèi)相對分布不同所致第八節(jié)抗血栓藥Antithromboticdrugs學(xué)習(xí)要求熟悉抗血栓藥的分類。熟悉氯吡格雷，華法林鈉的結(jié)構(gòu)，化學(xué)名及應(yīng)用。熟悉阿司匹林的抗血栓機制了解抗血栓藥的發(fā)展血液中存在著相互拮抗的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)（纖維蛋白溶解系統(tǒng)）。凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的動態(tài)平衡，即保證了血液有潛在的可凝固性又始終保證了血液的流體狀態(tài)。有時在某些能促進(jìn)凝血過程的因素作用下，打破了上述動態(tài)平衡，觸發(fā)了凝血過程，血液便可在血管腔內(nèi)凝固，形成血栓。與血凝塊不同，血栓是在血液流動的狀態(tài)下形成的。血栓血栓性疾病的特點及危害常見病、多發(fā)病主要表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞發(fā)病率0.1～0.3％中年人猝死、老年人死亡的首要原因預(yù)防血栓形成是有效措施血栓的形成與分解導(dǎo)致血栓形成的主要因素血小板在損傷血管壁表面上的粘附和聚集血流淤滯凝血因子的激活促使凝血酶的形成纖溶活性低下

抗血栓藥分類抗血小板藥：抑制血小板聚集藥抗凝血藥：凝血酶和凝血因子抑制劑溶血栓藥：–纖維蛋白溶酶能降解血栓中的纖維蛋白，使血栓溶解，–直接或間接激活纖維蛋白溶酶原的藥物各類抗血栓藥的特點抗血小板藥多以化學(xué)藥物為主，如氯吡格雷、阿司匹林、替羅非班等抗凝血藥多以化學(xué)藥物和生化藥物為主，如華法林、枸櫞酸鈉、肝素鈉、低分子肝素鈉、水蛭素等溶血栓藥多以生化藥物為主，如尿激酶、鏈激酶等本節(jié)主要學(xué)習(xí)內(nèi)容抗血小板藥－氯吡格雷抗凝血藥－華法林鈉氯吡格雷Clopidogrel化學(xué)名：（S）-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯手性藥物，藥用為其硫酸鹽，硫酸氫氯吡格雷片（波立維）

體外無生物活性，口服后經(jīng)肝細(xì)胞色素P450酶系轉(zhuǎn)化，成具有活性的代謝物。前藥活性代謝物的作用機制

選擇性地不可逆地與血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受體結(jié)合抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜表面纖維蛋白原受體（GPIIb/IIIa）活化導(dǎo)致纖維蛋白原無法與該受體發(fā)生粘連而抑制血小板聚集

Clopidogrel的合成預(yù)防

–缺血性腦卒中

–心肌梗死及

–外周血管病等臨床應(yīng)用大規(guī)模臨床研究顯示，療效強于阿司匹林。阿司匹林Aspirin老的解熱鎮(zhèn)痛藥，54年發(fā)現(xiàn)其能延長出血時間71年發(fā)現(xiàn)其能抑制環(huán)氧酶活性，進(jìn)而抑制血栓素A2（TXA2）合成是分子水平上對藥物作用靶點研究，推斷出可能的治療價值并經(jīng)過臨床確認(rèn)后，開發(fā)出老藥的一種新適應(yīng)癥

作用靶點

不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2（TXA2)的合成，具有強效的抗血小板凝聚作用華法林鈉WarfarinSodium華法林,芐丙酮香豆素苯并吡喃-2-酮，香豆素類化合物結(jié)構(gòu)與VK結(jié)構(gòu)相似，為VK拮抗劑3-(3-氧代-1-苯基丁基)-4-羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮鈉鹽VitK的作用

–能催化凝血因子II、VII、IX、X轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨?/p>

–使有關(guān)酶原的谷氨酸側(cè)鏈羧化成為γ-羧基谷氨酸基團(tuán)，從而形成Ca2+結(jié)合點

–與血漿Ca2+結(jié)合后具凝血活性作用機制VitK拮抗劑–導(dǎo)致凝血因子合成減少合成

4-羥基香豆素鈉苯叉丙酮體內(nèi)代謝含手性碳，用外消旋體S體經(jīng)丙酮側(cè)鏈還原，經(jīng)尿排泄R體在母核羥化，進(jìn)入膽汁，隨糞排出急性心肌梗死、肺栓塞、心房纖顫、人工心臟瓣膜手術(shù)等發(fā)生的血栓栓塞性疾病治療血栓栓塞性疾病，先用肝素(作用快)，再用Warfarin維持臨床應(yīng)用學(xué)習(xí)要求重點藥物：氯吡格雷華法林鈉各類抗血栓藥特點第九節(jié)其它心血管系統(tǒng)藥物Miscellaneousagents學(xué)習(xí)要求熟悉利血平的結(jié)構(gòu)特點，化學(xué)名及應(yīng)用。了解酚妥拉明、哌唑嗪、可樂定、甲基多巴、肼屈嗪、胍乙啶的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用。其它心血管系統(tǒng)藥物介紹內(nèi)容作用于α腎上腺素受體的藥物作用血管平滑肌藥物作用于交感神經(jīng)末梢藥物作用于α腎上腺素受體的藥物α腎上腺素受體突觸前α2受體（中樞α2受體）興奮時，去甲腎上腺素釋放減少。突觸后α1受體被阻滯后，引起血管擴張。非選擇性α受體拮抗劑酚妥拉明Phentolamine咪唑環(huán)通過氮原子與另二個取代苯環(huán)相連

短效抗高血壓藥選擇性α1受體拮抗劑哌唑嗪Prazosin喹唑啉與取代哌嗪的一個氮原子相連

降低心臟前后負(fù)荷，用于充血性心衰α2受體激動劑可樂定中樞性降壓藥，副作用較多，已少用甲基多巴興奮突觸后膜α2受體，使去甲腎上腺