病原微生物 肝炎病毒

現(xiàn)在是1頁\一共有82頁\編輯于星期四第28章

肝炎病毒

(Hepatitisvirus)現(xiàn)在是2頁\一共有82頁\編輯于星期四甲型肝炎病毒（HAV)乙型肝炎病毒（HBV)丙型肝炎病毒(HCV)丁型肝炎病毒(HDV)戊型肝炎病毒（HEV）肝炎相關(guān)病毒（GBvirus、TTV——未定）類型肝炎病毒一類主要侵犯肝臟并引起病毒性肝炎的病毒現(xiàn)在是3頁\一共有82頁\編輯于星期四病毒性肝炎世界性傳染病傳染性強傳播途徑復雜流行廣泛發(fā)病率較高中國是“肝炎大國”，病毒性肝炎發(fā)病數(shù)位居法定管理傳染病的第一位?，F(xiàn)在是4頁\一共有82頁\編輯于星期四病毒性肝炎的臨床特征

乏力食欲減退惡心、嘔吐肝腫大肝功能損害黃疸現(xiàn)在是5頁\一共有82頁\編輯于星期四現(xiàn)在是6頁\一共有82頁\編輯于星期四第一節(jié)

甲型肝炎病毒

（HepatitisAvirus）現(xiàn)在是7頁\一共有82頁\編輯于星期四甲型肝炎病毒甲型肝炎的病原體甲型肝炎

世界性急性傳染病占病毒性肝炎的50％年發(fā)病數(shù)超過200萬現(xiàn)在是8頁\一共有82頁\編輯于星期四1988年上海市甲型肝炎爆發(fā)流行31萬人患病，引起人群大恐慌。現(xiàn)在是9頁\一共有82頁\編輯于星期四上海：1988年1月18日43例

1988年1月19日134例

1988年1月21日380例

1988年1月27日5467例

1988年1月31日12399例現(xiàn)在是10頁\一共有82頁\編輯于星期四1973年Feinstone首次從病人糞便中

發(fā)現(xiàn)HAV1979年P(guān)rovost和Hilleman首次用原

代狨猴肝細胞和傳代恒河猴腎細

胞培養(yǎng)病毒成功現(xiàn)在是11頁\一共有82頁\編輯于星期四1、形態(tài)與結(jié)構(gòu)?。遥危敛《究?，嗜肝病毒屬球形，無包膜，直徑27~32nm

基因組為單正鏈RNA，長約7500個核苷酸一個血清型，7個基因型一、生物學性狀現(xiàn)在是12頁\一共有82頁\編輯于星期四HAV電鏡圖現(xiàn)在是13頁\一共有82頁\編輯于星期四

編碼區(qū)只有一個開放讀碼框架（ORF）分為P1、P2、P3功能區(qū)

P1區(qū)編碼VP1、VP2、VP3、VP4

P2和P3區(qū)編碼病RNA多聚酶、蛋白酶等非

結(jié)構(gòu)蛋白現(xiàn)在是14頁\一共有82頁\編輯于星期四

2、抵抗力

耐受乙醚、氯仿等脂溶劑

耐酸：在pH3的酸性環(huán)境中穩(wěn)定

不耐熱：100℃5

min可使之滅活在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活數(shù)天至數(shù)月現(xiàn)在是15頁\一共有82頁\編輯于星期四3、培養(yǎng)特性易感動物：

黑猩猩，狨猴，鷹面猴，短尾猴敏感細胞：

Vero、恒河猴胚腎細胞（FRHK-4）

人肝癌細胞株（PLC/PRF/S）等在培養(yǎng)細胞中生長緩慢，無CPE現(xiàn)在是16頁\一共有82頁\編輯于星期四4、抗原性

HAV抗原性穩(wěn)定，僅有一個血清型衣殼蛋白VP1、VP2、VP3具有抗原性，

可誘導產(chǎn)生中和抗體

現(xiàn)在是17頁\一共有82頁\編輯于星期四

傳染源：患者、隱性感染者傳播途徑：

糞口途徑傳播密切接觸傳播潛伏期

15～50

d（平均30

d）二、致病性與免疫性現(xiàn)在是18頁\一共有82頁\編輯于星期四

HAV（污染水源、食物、海產(chǎn)品等）

口咽部、唾液腺（初步增殖）

腸黏膜或局部淋巴結(jié)（大量增殖）

病毒血癥肝臟肝細胞變性、壞死（急性肝炎）

現(xiàn)在是19頁\一共有82頁\編輯于星期四甲型肝炎的臨床特征

肝脾腫大黃疸轉(zhuǎn)氨酶升高血膽紅素升高惡心、嘔吐、食欲減退、發(fā)熱一般為自限性疾病，預后良好，不發(fā)展成慢性肝炎和慢性攜帶者?，F(xiàn)在是20頁\一共有82頁\編輯于星期四

NK細胞的殺傷作用

肝細胞溶解特異性細胞免疫IFN-γ分泌增加，促進肝細胞表達HLA，HLA介導的CTL對肝細胞的細胞毒作用增強。

致病與免疫機制主要是免疫病理反應(yīng)現(xiàn)在是21頁\一共有82頁\編輯于星期四

免疫力持久

特異性體液免疫：

HAV

IgM：在感染早期即出現(xiàn)，維持兩個月左右

HAV

IgG：在急性期后期或恢復期早期出現(xiàn)，可

維持多年，對再感染有免疫保護作用。現(xiàn)在是22頁\一共有82頁\編輯于星期四HAV-IgM檢測：

早期、快速診斷最可靠的血清學指標HAV-IgG檢測：

主要用于了解既往感染史、疫苗免疫

效果評價或流行病學調(diào)查三、微生物學檢查法現(xiàn)在是23頁\一共有82頁\編輯于星期四病原學檢查：

RT-PCR法檢測HAVRNA

ELISA法檢測HAV抗原

免疫電鏡法檢測病毒顆粒現(xiàn)在是24頁\一共有82頁\編輯于星期四一般性預防

衛(wèi)生宣傳

保護水源

加強糞便管理

搞好飲食衛(wèi)生治療以休息、飲食為主，適當用護肝藥物毛蚶四、防治原則現(xiàn)在是25頁\一共有82頁\編輯于星期四

特異性預防

減毒活疫苗我國已廣泛使用

滅活疫苗現(xiàn)在是26頁\一共有82頁\編輯于星期四第二節(jié)

乙型肝炎病毒

HepatitisBVirus,HBV現(xiàn)在是27頁\一共有82頁\編輯于星期四HBV流行久遠、傳播廣泛，是全球性公共衛(wèi)生問題：全球3.7億人攜帶HBV我國為高流行區(qū)感染率60%

HBV攜帶率8%~9%（1.2億）慢性乙肝病人1000萬80%原發(fā)性肝癌與HBV慢性感染有關(guān)

現(xiàn)在是28頁\一共有82頁\編輯于星期四EpidemiologyofHepatitisBVirusInfection

現(xiàn)在是29頁\一共有82頁\編輯于星期四現(xiàn)在是30頁\一共有82頁\編輯于星期四現(xiàn)在是31頁\一共有82頁\編輯于星期四現(xiàn)在是32頁\一共有82頁\編輯于星期四

2008年4月，衛(wèi)生部最新乙肝調(diào)查結(jié)果：全國1到59歲人群乙肝表面抗原攜帶率為7.18%，比1992年9.75%明顯下降。1992年以來兒童感染乙肝減少近8000萬，得益于乙肝疫苗接種率大幅度提高。調(diào)查結(jié)果顯示，乙肝疫苗全程接種率由1992年乙肝疫苗納入免疫規(guī)劃管理時的30%提高到2005年的93%；到2010年，全人群乙肝表面抗原攜帶率將被控制在7%以內(nèi)。5歲以下的兒童發(fā)病率從以前的乙肝抗原陽性10%，現(xiàn)在降到了1%以下。

現(xiàn)在是33頁\一共有82頁\編輯于星期四

海南有１２０萬人攜帶乙肝病毒，人群中乙肝的感染率為８４.７７％（全國近60%），ＨＢｓＡｇ攜帶率為１６.５４％（全國約10%）。４歲以下嬰幼兒感染率高達７１.２％，也為全國之首。１２萬人患有慢性乙型肝炎。目前每年有新發(fā)乙肝病人約４０００例，占傳染病總數(shù)的１／４?，F(xiàn)在是34頁\一共有82頁\編輯于星期四

1、形態(tài)與結(jié)構(gòu)電鏡下HBV呈三種不同形態(tài)顆粒：Dane顆粒：直徑42

nm完整的病毒顆粒，具傳染性小球形顆粒：直徑22

nm中空的病毒顆粒，主要含HBsAg

管型顆粒：由小球形顆粒聚集而成

一、生物學性狀現(xiàn)在是35頁\一共有82頁\編輯于星期四HBV電鏡圖現(xiàn)在是36頁\一共有82頁\編輯于星期四Dane顆粒的結(jié)構(gòu):呈雙層結(jié)構(gòu)外層病毒“包膜”，含HBsAg、PreS1、PreS

內(nèi)層病毒的核衣殼，20面體對稱含HBcAg，dsDNA，DNA聚合酶現(xiàn)在是37頁\一共有82頁\編輯于星期四現(xiàn)在是38頁\一共有82頁\編輯于星期四

2、HBV的基因結(jié)構(gòu)與功能基因組為不完全雙鏈環(huán)狀DNA

長鏈（負鏈），長度固定，3200bp短鏈（正鏈）：長鏈的50%~100%

負鏈含4個ORF：

S區(qū)、C區(qū)、P區(qū)、X區(qū)現(xiàn)在是39頁\一共有82頁\編輯于星期四現(xiàn)在是40頁\一共有82頁\編輯于星期四

S區(qū)：由S基因、PreS1和PreS2基因組成編碼HBsAg、PreS1、PreS2

C區(qū)：由前C和C基因

C基因編碼核心蛋白HBcAg

Pre-C與C基因共同編碼Pre-C蛋白

Pre-C蛋白經(jīng)切割加工后形成HBeAg

P區(qū)：編碼DNA多聚酶

X區(qū)：編碼HBxAg，可反式激活細胞的癌基因及某些病毒基因現(xiàn)在是41頁\一共有82頁\編輯于星期四3、HBV復制周期

現(xiàn)在是42頁\一共有82頁\編輯于星期四

4、HBV的抗原組成

HBsAg（表面抗原）有四個不同亞型：adr,adw,ayr,ayw在血液中大量存在誘導產(chǎn)生保護性抗體抗HBs不同亞型間有交叉免疫保護作用誘導細胞免疫反應(yīng)現(xiàn)在是43頁\一共有82頁\編輯于星期四PreS1、PreS2抗原性強與肝細胞表面受體結(jié)合特異性抗體有免疫保護作用抗PreS1持續(xù)時間長抗PreS2持續(xù)時間短（2～3個月）現(xiàn)在是44頁\一共有82頁\編輯于星期四HBcAg（核心抗原）存在于病毒的核心及被感染的肝細胞表面一般不游離于血循環(huán)中具有很強的抗原性抗HBc沒有免疫保護作用抗HBc-IgM是病毒復制的指標具有T細胞表位，可刺激產(chǎn)生細胞免疫反應(yīng)現(xiàn)在是45頁\一共有82頁\編輯于星期四HBeAg游離存在于血中與病毒的復制成正比是病毒復制的指標之一抗HBe具有免疫保護作用Pre-C區(qū)突變免疫逃逸現(xiàn)在是46頁\一共有82頁\編輯于星期四4、抵抗力HBV的抵抗力較強

對低溫、干燥、紫外線、70%乙醇不敏

感，對高壓蒸汽滅菌法、100℃加熱10

min、0.5%過氧乙酸、5％次氯酸鈉和

環(huán)氧乙烷敏感現(xiàn)在是47頁\一共有82頁\編輯于星期四二、致病性與免疫性現(xiàn)在是48頁\一共有82頁\編輯于星期四

傳染源：病人、無癥狀攜帶者

傳播途徑：

1.血液和血制品傳播

血液及血制品、注射、外科、牙科手術(shù)、

針刺、共用剃刀或牙刷、皮膚黏膜微小損傷

2.母—嬰傳播：胎兒期、圍生期、哺乳傳播

3.性傳播及密切接觸傳播

現(xiàn)在是49頁\一共有82頁\編輯于星期四致病機制

HBV的致病機制尚未完全清楚免疫病理反應(yīng)以及病毒與宿主細胞間的相互作用是肝細胞損傷的主要原因現(xiàn)在是50頁\一共有82頁\編輯于星期四1.細胞免疫及其介導的免疫病理反應(yīng)

特異性CTL的直接殺傷作用

識別肝細胞膜上的HLA-I類分子和病毒抗原

直接殺傷靶細胞

細胞因子的抗病毒效應(yīng)細胞凋亡作用現(xiàn)在是51頁\一共有82頁\編輯于星期四細胞免疫具雙重性

細胞免疫是徹底清除病毒的主要因素。

過度的細胞免疫反應(yīng)引起大面積的肝細胞損傷，導致重癥肝炎。

細胞免疫功能低下，不能有效清除病毒，導致慢性感染?，F(xiàn)在是52頁\一共有82頁\編輯于星期四2.體液免疫及其介導的免疫病理反應(yīng)

特異性抗體HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab直接清除血循環(huán)中游離的病毒免疫復合物沉積于腎小球基底膜、關(guān)節(jié)滑液囊等處，激活補體，導致Ⅲ型超敏反應(yīng)免疫復合物沉積于肝內(nèi)，可使肝毛細管栓塞，導致急性肝壞死，表現(xiàn)為重癥肝炎?，F(xiàn)在是53頁\一共有82頁\編輯于星期四3.自身免疫反應(yīng)引起的病理損害

HBV感染使肝特異性脂蛋白抗原（liverspecificprotein,LSP）暴露，LSP作為自身抗原誘導機體產(chǎn)生自身抗體，通過直接或間接作用，導致肝細胞損傷。

現(xiàn)在是54頁\一共有82頁\編輯于星期四HBV免疫耐受產(chǎn)生的條件：

1)特異性細胞免疫和體液免疫能力低下

2)HBV宮內(nèi)感染，HBV特異性淋巴細胞克隆被排除；

3)幼齡感染HBV，免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟

4)病毒感染量大，致特異性T細胞被耗竭機體不能有效地清除病毒，導致HBV持續(xù)性感染

4.免疫耐受與慢性肝炎現(xiàn)在是55頁\一共有82頁\編輯于星期四S基因變異：a抗原表位基因發(fā)生變異，導致HBsAg抗原性改變,出現(xiàn)免疫逃逸和“診斷逃逸”。PreC基因的變異：1896ntG-A突變導致第28位TGG變?yōu)門AG，使PreC基因不能轉(zhuǎn)譯出完整的HBeAg。C基因的變異，導致HBcAg抗原位點的改變，出現(xiàn)免疫逃避。病毒變異與免疫逃逸現(xiàn)在是56頁\一共有82頁\編輯于星期四

過分強烈的細胞免疫大面積肝細胞損傷

爆發(fā)型肝炎（重癥肝炎）

免疫功能正常隱性感染或急性肝炎

免疫功能低下慢性肝炎或慢性活動性肝炎免疫耐受無癥狀攜帶者現(xiàn)在是57頁\一共有82頁\編輯于星期四現(xiàn)在是58頁\一共有82頁\編輯于星期四現(xiàn)在是59頁\一共有82頁\編輯于星期四

HBV抗原、抗體檢測血清HBV-DNA檢測血清DNA多聚酶檢測三、微生物學檢查法現(xiàn)在是60頁\一共有82頁\編輯于星期四HBsAg

HBV感染的重要指標感染早期出現(xiàn)急性肝炎恢復后1～4個月內(nèi)消失持續(xù)6個月以上提示為慢性肝炎或HBV攜帶者

HBsAb

中和抗體

見于恢復期、既往感染、疫苗接種后

陽性提示機體對乙肝有免疫力現(xiàn)在是61頁\一共有82頁\編輯于星期四PreS1、PreS2與HBV-DNA成正比是病毒復制的指標

PreS1-Ab、PreS2-Ab在恢復期的早期出現(xiàn)陽性提示病毒正在或已經(jīng)被清除是預后良好的指標現(xiàn)在是62頁\一共有82頁\編輯于星期四

HBcAg不易檢出陽性提示病毒顆粒存在血液具有傳染性現(xiàn)在是63頁\一共有82頁\編輯于星期四HBcAb-IgM

陽性提示HBV處于復制狀態(tài)，具有強的傳染性HBcAb-IgG

低滴度提示既往感染，高滴度高提示急性感染現(xiàn)在是64頁\一共有82頁\編輯于星期四HBeAg

陽性提示病毒在體內(nèi)復制，具有傳染性HBeAb

機體獲得免疫力病毒復制減弱傳染性降低現(xiàn)在是65頁\一共有82頁\編輯于星期四HBV抗原、抗體檢測結(jié)果的臨床分析

HBsAgHBeAg抗HBs抗HBe抗HBcIgM抗HBcIgG結(jié)果分析

+－－－－－HBV感染者或無癥狀攜帶者

+

+－－+－急性或慢性乙型肝炎

+－－+－+

急性感染趨向恢復

+

+－－++急性或慢性乙型肝炎

或無癥狀攜帶者

－－++－+乙型肝炎恢復期

－－－－－+既往感

－－+－－－

既往感染或接種過疫苗現(xiàn)在是66頁\一共有82頁\編輯于星期四“大三陽”與“小三陽”★“大三陽”病毒復制活躍，傳染性強；“小三陽”病毒復制弱，病毒基本上復制不活躍?！锊坏韧诓∏檩p重，不等同于乙肝患者，只反映病毒復制活躍程度。需結(jié)合HBVDNA檢測?！餆o論是“大三陽”還是“小三陽”，如果肝功能出現(xiàn)異常，或有臨床癥狀、體征的，如肝脾腫大等，則應(yīng)該判定為乙肝患者，需要積極治療?！锊灰选稗D(zhuǎn)陰”作為終生目標現(xiàn)在是67頁\一共有82頁\編輯于星期四篩選供血員加強傳染源的管理保護易感人群

HBsAg血源疫苗

主動免疫HBsAg基因工程疫苗

多肽疫苗、核酸疫苗

被動免疫：HBsAb免疫球蛋白四、防治原則現(xiàn)在是68頁\一共有82頁\編輯于星期四現(xiàn)在是69頁\一共有82頁\編輯于星期四無特效療法α-IFN拉米夫定（lamivudine）泛昔洛韋（famciclovir）

有一定療效單磷酸阿糖腺苷（Ara-A）

治療現(xiàn)在是70頁\一共有82頁\編輯于星期四第三節(jié)丙型肝炎病毒

（HepatitisCVirus）現(xiàn)在是71頁\一共有82頁\編輯于星期四形態(tài)與結(jié)構(gòu)病毒顆粒呈球型，有包膜直徑約50

nm

一、生物學性狀現(xiàn)在是72頁\一共有82頁\編輯于星期四

HCV的基因結(jié)構(gòu)和功能

基因組為ss+RNA,9.5kb

僅有一個長開放閱讀框架（ORF）

CE1NS1/E2NS2NS3NS4NS5

5’3’現(xiàn)在是73頁\一共有82頁\編輯于星期四

C區(qū)編碼的核心蛋白，組成病毒的核衣殼

核心蛋白抗原性強，含有多個CTL識別位點。

E1區(qū)和E2/NS1區(qū)編碼包膜糖蛋白E1和E2

具有高度變異性，導致的免疫逃逸作用是病毒在體內(nèi)持續(xù)存在、感染易于慢性化的主要原因。現(xiàn)在是74頁\一共有82頁\編輯于星期四培養(yǎng)特性有嚴格的宿主限制性黑猩猩為敏感動物體外培養(yǎng)困難現(xiàn)在是75頁\一共有82頁\編輯于星期四主要經(jīng)血液及血制品傳播潛伏期短（7～33天）感染易于慢性化

40%～50%的丙肝患者可轉(zhuǎn)變成慢性肝炎二、致病性與免疫性