非口服給藥的吸收2課件

1第三章

非口服給藥的藥物吸收2第四節(jié)口腔粘膜給藥Buccal

drugdelivery3口腔粘膜給藥的優(yōu)點(diǎn)：使用方便，可隨時(shí)終止給藥口腔粘膜修復(fù)功能比較強(qiáng)，不易造成損傷臨床應(yīng)用：局部疾?。嚎谇粷?、細(xì)菌、真菌感染、牙科病劑型：溶液型和混懸型漱口水、膜劑、氣霧劑全身性疾?。荷嘞缕?、粘附片、貼膜劑5二、藥物經(jīng)口腔粘膜吸收的影響因素1.口腔生理、病理因素的影響（1）生理因素：粘膜厚度和血流情況的影響滲透性能：小腸粘膜>口腔粘膜>皮膚 非角質(zhì)化上皮>角質(zhì)化上皮粘膜部位不同，結(jié)構(gòu)、厚度、血流供應(yīng)差異大人口腔粘膜各部位解剖生理特征 粘膜部位表面積厚度血流量角化情況

(cm2)(μm)(ml/min·cm2)

頰粘膜50500-8002.40未角質(zhì)化 舌下粘膜26100-2000.97未角質(zhì)化 齒齦粘膜-200-角質(zhì)化 硬腭粘膜20250-角質(zhì)化6粘膜外層由緊密排列的復(fù)層扁平細(xì)胞構(gòu)成，是藥物透過的主要屏障唾液的沖刷→制劑滯留時(shí)間縮短→對藥物吸收的影響較大全身用藥：頰粘膜和舌下粘膜舌下粘膜通透性好，吸收迅速，給藥方便→適于給以首過效應(yīng)強(qiáng)、在胃腸道中易降解的藥物要求藥物溶出速度快，劑量小，作用強(qiáng)（2）病理因素：口腔粘膜病變： 物理損傷、糜爛或炎癥，通常都會(huì)增加藥物吸收72.藥物理化性質(zhì)的影響（1）藥物的脂溶性藥物經(jīng)口腔粘膜吸收：以被動(dòng)擴(kuò)散為主→弱酸、弱堿性藥物經(jīng)細(xì)胞內(nèi)途徑轉(zhuǎn)運(yùn)→與其脂溶性、離子化程度有關(guān)舌下給藥：分子型藥物油/水分配系數(shù)在40－2000間吸收較好超過2000：脂溶性高，不溶于唾液，粘膜吸收差低于40：水溶性大，生物膜通透性差，不易吸收藥物解離度對吸收也有很大影響9水溶性藥物： 甲狀腺素釋放激素、異丙腎上腺素→通過細(xì)胞間隙擴(kuò)散→不受pH影響 在pH4-8間，甲狀腺素釋放激素的頰粘膜滲透系數(shù)差異不大10(2)藥物的分子量親水性藥物口腔吸收與藥物分子大小有關(guān)：分子量<100：迅速通過口腔粘膜細(xì)胞間水性通道吸收分子量>2000：粘膜透過性急劇下降疏水性藥物吸收受分子量影響較小113.吸收促進(jìn)劑的影響

多肽類藥物口腔粘膜吸收較差：多肽類藥物口腔吸收的生物利用度肽類藥物生物利用度（％）試驗(yàn)對象促黃體酮釋放激素1 人促甲狀腺釋放激素1－5 人催產(chǎn)素<10 人胰島素0.5－2.7 兔制成口腔給藥制劑需添加促進(jìn)劑13促進(jìn)劑對胰島素口腔吸收的影響：促進(jìn)劑及pH對胰島素口腔吸收的影響促進(jìn)劑劑量相對利用度（%）（單位/kg）pH3.4pH5.4pH7.4

未加10 3.6

月桂醚-910 31.715.327.2二氫褐霉酸鈉 1016.48.616.9

144.劑型因素的影響藥物制劑口腔滯留時(shí)間對藥物吸收影響大口腔制劑基質(zhì)的粘附性很重要粘膜粘附性增大聚合物溶液粘度或增加聚合物用量延長制劑在口腔中滯留時(shí)間，利于藥物吸收藥物釋放減慢，影響藥物吸收15三、口腔給藥制劑口腔給藥的藥物類型肽和蛋白質(zhì)類藥物需迅速起效的藥物心絞痛藥物硝酸甘油、止痛藥物硫酸嗎啡有首過效應(yīng)的藥物

甾體激素類藥物口腔給藥劑型：口腔粘貼片、粘貼膜、舌下片、舌下噴霧劑、含片、咀嚼片和口嚼膠劑17

局部疾病治療

呋麻滴鼻液：鼻炎、鼻塞

氫化可的松：過敏性鼻炎 全身疾病治療

甾體激素、多肽和疫苗鼻腔給藥18一、鼻腔給藥的優(yōu)點(diǎn)1、鼻粘膜血管豐富，具有高度的滲透性，有利于全身吸收

為多肽類藥物提供非注射的給藥途徑鼻粘膜上多微細(xì)纖毛→增加藥物吸收的有效面積（約150cm2）粘膜上皮薄，僅由一層纖毛柱狀上皮細(xì)胞構(gòu)成粘膜下有豐富的多孔的毛細(xì)血管和淋巴網(wǎng)鼻腔內(nèi)酶的種類和數(shù)量遠(yuǎn)小于胃腸道19多肽類藥物鼻腔給藥的生物利用度參數(shù)

藥物氨基酸組成Tmax(min)

生物利用度研究對象腦啡肽類似物5 5～10 70～100%

人、鼠加壓素類似物9 10～20 6～12%

人胰島素

51 5～10 8～30%

人、鼠、狗催產(chǎn)素

9 5～10 30～40%

人胰高血糖素

29 5～10 70～90%

人促甲狀腺釋放激素3 5～15 10～20%

人、鼠生長激素釋放因子

40～44 20～40 2～20%

人、鼠、狗黃體生成素釋放激素

9～10 10～30 2～5%

人、猴

激動(dòng)劑和拮抗劑

21給藥途徑對甾體激素生物利用度的影響

藥物鼻腔給藥口服給藥in/po

（in）(po)黃體酮 82.5%7.9%10.4氫化可的松 60.9%2.7%22.6脫氧皮甾醇 72.0%5.9%12.2羥孕酮 97.1%5.9%16.4乙炔基雌二醇 82.5%20.0%4.122普萘洛爾不同給藥途徑的生物利用度給藥途徑CmaxTmaxAUC0-∞F (ng/ml)(min)(ng·h/ml)靜脈給藥- -1033.8-鼻腔給藥1161.46.31033.099.9%口服給藥96.950.0196.919.0%3、吸收程度和速度可與靜脈注射相當(dāng)23常規(guī)給藥途徑

血液循環(huán)

呼吸部粘膜鼻腔給藥途徑

腦脊液

嗅粘膜血腦屏障鼻腔粘膜：呼吸部粘膜（90－95％）和

嗅神經(jīng)上皮粘膜（5－10％）

4、為腦部疾病治療提供有效的給藥途徑255、給藥方便易行6、胃酸中不穩(wěn)定的藥物、對胃腸道有刺激的藥物，鼻腔也是一個(gè)可供選擇的給藥途徑。結(jié)論：鼻腔給藥是較理想的取代注射給藥的全身給藥途徑。26藥物的選擇有口服劑型，但口服個(gè)體差異大，而且生物利用度低的藥物口服易被破壞或不吸收，只能通過注射途徑給藥的藥物29pH條件與地爾硫卓的鼻腔吸收速度常數(shù)

溶液pH辛醇-水分配系數(shù)吸收速度常數(shù) ×103(min-1)40.29 0.3067.68 3.95754.45 12.908 281.21 31.1230⑵藥物的分子量31促進(jìn)劑對胰島素鼻腔吸收的影響吸收促進(jìn)劑生物利用度實(shí)驗(yàn)動(dòng)物普通口服制劑0.5%鼠普通滴鼻劑8%鼠含1%甘氨膽酸鈉的滴鼻劑25-30%狗含5%α-環(huán)糊精的滴鼻劑30% 鼠含5%二甲基β-環(huán)糊精的滴鼻劑100%鼠3、粘膜吸收促進(jìn)劑的影響32常用的鼻腔吸收促進(jìn)劑

促進(jìn)劑類型舉例1.表面活性劑膽酸鈉，甘氨膽酸鈉，皂類2.脂肪酸及其鹽類油酸，月桂酸鈉3.環(huán)糊精及其衍生物β-環(huán)糊精，二甲基β-環(huán)糊精4.磷脂卵磷脂，豆磷脂5.甘草次酸及其衍生物甘草次酸鈉，甘草次酸二鉀6.肽和蛋白質(zhì)水解酶抑制劑

桿菌肽7.金屬離子螯合劑水楊酸鹽，EDTA334、藥物劑型的影響①改變藥物在鼻腔中的滯留時(shí)間；②改變藥物與鼻粘膜接觸的緊密程度。鼻腔給藥的常用劑型：

滴鼻劑、噴霧劑、微球和納米粒制劑、脂質(zhì)體、凝膠劑、粉末制劑。34（1）滴鼻劑優(yōu)點(diǎn)：制備方法簡單，成本低；缺點(diǎn)：容易被鼻纖毛清除，吸收不完全。（2）噴霧劑藥物分散均勻，分布面積廣；藥物與鼻粘膜接觸緊密，滯留時(shí)間長；刺激性小。噴霧劑、滴鼻劑鼻腔滯留時(shí)間35（3）微球制劑種類：可降解淀粉、白蛋白、明膠、丙交酯乙交酯共聚物微球。藥物：胰島素、降鈣素、去氨加壓素、人生長激素、慶大霉素、普萘洛爾、滅吐靈。特點(diǎn)：粘附性強(qiáng)，滯留時(shí)間長：溶液劑鼻腔中清除半衰期為15分鐘；白蛋白微球清除半衰期為150分鐘；淀粉微球清除半衰期可達(dá)180分鐘。藥物與鼻粘膜接觸緊密，細(xì)胞間隙瞬間增大；保護(hù)藥物不受酶的代謝。36

胰島素生物粘附淀粉微球，鼻腔給藥：峰濃度是普通溶液劑的4.5倍，生物利用度是溶液劑的3.8倍。加壓素淀粉微球；糖皮質(zhì)激素布地奈德聚甲基丙烯酸和聚乙二醇共聚物的pH敏感粘附性微球；人生長激素、褪黑激素明膠微球；慶大霉素微球，鼻腔吸收也有顯著提高。37（4）納米粒納米粒作為多肽蛋白藥物鼻粘膜給藥優(yōu)點(diǎn)：①納米粒材料：PEG化、殼聚糖可阻礙酶的吸附，保護(hù)多肽蛋白藥物，增加藥物的穩(wěn)定性；②體內(nèi)降解速率較脂質(zhì)體慢，可更長時(shí)間保護(hù)藥物；③具生物粘附性，尤其帶正電荷如殼聚糖納米粒，延長蛋白藥物與粘膜的接觸時(shí)間；④粒徑比微球小，更易攜帶藥物穿過粘膜細(xì)胞，使到達(dá)靶部位，尤其是腦內(nèi)的藥量更高。38（5）脂質(zhì)體①具生物粘附特性,尤帶正電荷脂質(zhì)體：鼻腔內(nèi)滯留時(shí)間長；②減少藥物被鼻粘膜酶的降解；③減少藥物對鼻粘膜的毒性和刺激性；④可作鼻粘膜免疫佐劑，刺激機(jī)體的粘膜和全身免疫應(yīng)答。

Frey：神經(jīng)生長因子脂質(zhì)體→鼻腔給藥→嗅神經(jīng)→腦部→治療作用。39（6）凝膠劑粘稠度高，粘附性強(qiáng)，滯留時(shí)間長；凝膠基質(zhì)Carbopol有吸收促進(jìn)作用：胰島素凝膠劑→1IU/kg大鼠鼻腔給藥→有明顯降血糖作用；同劑量液體制劑→沒有降血糖作用。40三．鼻腔給藥的研究方法1、體外研究方法(1)細(xì)胞培養(yǎng)模型法取少量人鼻腔上皮細(xì)胞→培養(yǎng)約兩周→細(xì)胞模型→體外擴(kuò)散試驗(yàn)。圖10.細(xì)胞模型透過試驗(yàn)41（2）離體鼻粘膜法：羊、豬、兔圖11、體外透粘膜試驗(yàn)裝置圖

滲透速率評價(jià)處方優(yōu)劣。422、在體研究方法－大鼠、兔、狗

圖12、大鼠在體鼻腔吸收裝置

吸收速度常數(shù)評價(jià)處方優(yōu)劣。433、體內(nèi)研究方法評價(jià)藥物制劑有效性的最可靠方法。實(shí)驗(yàn)對象：大鼠、兔；人。方法：鼻腔和對照途徑給藥→適當(dāng)時(shí)間取血→測定血藥濃度→藥－時(shí)數(shù)據(jù)處理→生物利用度參數(shù)：藥時(shí)曲線下面積：AUC；血藥峰濃度：Cmax達(dá)峰時(shí)間：tmax

44第六節(jié)眼部給藥Ophthalmicdrugdelivery45眼部給藥主要是為治療局部疾?。呵喙庋?、結(jié)膜炎、角膜炎希望藥物在眼部保持較長時(shí)間的有效濃度，減少全身性吸收；眼部吸收是指藥物在眼內(nèi)各部位的透過性。近年來，有研究通過眼部給藥治療全身性疾病。46一、眼的結(jié)構(gòu)與生理眼瞼：保護(hù)眼球、淚液。眼球：纖維膜：阻止微生物入侵－保護(hù)。角膜：前1/5，透明，無血管；鞏膜：后4/5，不透明，少量血管。血管膜：虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜。富有血管、色素。視網(wǎng)膜：光線→角膜→眼球折光裝置（房水、晶狀體、玻璃體）→視網(wǎng)膜成像。眼附屬器：結(jié)膜：血管、淋巴管豐富，藥物可由此吸收入血。眼睛給藥部位。淚腺、結(jié)膜腺：分泌淚液。容量：7μL，pH6.5-7.6，有一定緩沖能力。眼的結(jié)構(gòu)47二、藥物吸收途徑角膜滲透：局部作用 藥物→結(jié)膜囊→角膜→房水→前房→虹膜、睫狀體→局部血管結(jié)膜滲透：全身作用藥物→結(jié)膜→結(jié)膜血管網(wǎng)→體循環(huán)滲透性：結(jié)膜>角膜。眼的結(jié)構(gòu)48三、影響眼部吸收的因素1、角膜的通透性眼睛局部作用：藥物→角膜→房水→前房→睫狀體、晶狀體、玻璃體、脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜。角膜：0.5-1.0mm，上皮層（脂質(zhì)）－基質(zhì)層（水性）－內(nèi)皮層（脂質(zhì)）→藥物應(yīng)具有合適親油、親水性。甾體激素： 油水分配系數(shù)對數(shù)－角膜滲透系數(shù)→拋物線。內(nèi)皮層上皮層基質(zhì)層492、劑型因素的影響

溢出藥液→結(jié)膜囊

鼻淚導(dǎo)管→口、鼻→胃腸道→體循環(huán)

角膜→眼內(nèi)→藥液流失是滴眼液藥效降低的主要因素。pH、滲透壓、表面張力的影響：中性pH刺激最小。毛果蕓香堿作用:pH7.0>4.5。等張或低張溶液不引起流淚。阿替洛爾滴眼液－低張→虹膜、睫狀體濃度↑，血藥濃度↓→療效↑，副作用↓。表面張力↓→滴眼液易與淚液混合，角膜接觸→滲透性↑。減少給藥體積：藥物濃度↑，體積↓→流失↓→利用率↑。增加制劑粘度：MC、CMC-Na、PVA：延長滯留時(shí)間，減少流失。毛果蕓香堿＋0.5%CMC-Na或0.8％PVA→作用時(shí)間延長5099mTc標(biāo)記制劑從角膜前消除曲線。

?:PBS;■:HA-Na;●:F127/F68;Δ:F127/F68/HA-Na.51應(yīng)用合適劑型：微細(xì)顆粒的混懸劑眼膏與角膜接觸時(shí)間長→作用時(shí)間延長，起效慢。膜劑（PVA）：不易流失，藥效長。 毛果蕓香堿眼膜：水溶性：12h；水不溶：一周； 軟接觸鏡：長時(shí)