?；磻?yīng)課件

第三章?；磻?yīng)AcylationReaction

有機(jī)化合物分子中引入酰基的反應(yīng)稱為?；磻?yīng)定義碳、氧、氮原子直接酰化反應(yīng)間接?；磻?yīng)分類◆制備特定活性化合物◆

結(jié)構(gòu)修飾和前體藥物◆羥基、胺基等基團(tuán)的保護(hù)

用途酰化機(jī)理加成-消除機(jī)理

加成階段：L：吸電子基團(tuán)，有利于反應(yīng)進(jìn)行給電子基團(tuán)，不利于反應(yīng)NuRCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2

、RCONR2′酰化劑：R:1）電性效應(yīng)吸電子基團(tuán)利于進(jìn)行反應(yīng)；給電子基團(tuán)不利于反應(yīng)

2）立體效應(yīng)

R的體積若龐大不利于反應(yīng)進(jìn)行消除階段

RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2

、RCONR2′被?；铮篟CH2->RNH->RO->RNH2>ROH2、堿催化Nu-：親核性較強(qiáng)的親核試劑第一節(jié)氧原子上的?；磻?yīng)一、醇的O-酰化

是一類形成羧酸酯的反應(yīng)是羧酸的酯化反應(yīng)是羧酸衍生物的醇解反應(yīng)常用的?；噭?1)增加反應(yīng)物濃度

(2)不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一

(3)添加脫水劑或分子篩除水。（無水CuSO4，無水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC）1、羧酸為?；瘎┨岣呤章剩杭涌旆磻?yīng)速率:

(1)提高溫度

(2)催化劑(降低活化能)醇的結(jié)構(gòu)對?；磻?yīng)的影響立體影響因素:伯醇＞仲醇＞叔醇醇CH3OHEtOHn-C3H7OHCH2=CHCH2OHv10.840.840.64醇PhCH2OH異丙醇叔丁醇v0.680.470.026催化劑

(1)質(zhì)子酸催化法:濃硫酸,氯化氫氣體,苯磺酸等(3)Vesley法強(qiáng)酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法(4)DCC脫水法(二環(huán)己基碳二亞胺)δ+δ-（5）偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)法（活化醇制備羧酸酯）選擇性?；翰祭?：鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶的合成例2：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成

C2H5OH例3：中樞興奮藥甲氯芬酯的合成例4：降血脂藥氯貝丁酯的合成2、羧酸酯為?；瘎┧岽呋瘷C(jī)理：堿催化機(jī)理：例：例：局麻藥丁卡因的合成

例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成

例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的合成α-環(huán)戊基-α-羥基苯乙酸甲酯3-羥基-N-甲基四氫吡咯N-甲基四氫吡咯酯活性羧酸酯法(肽類，大環(huán)內(nèi)酯類合成)(1)羧酸硫醇酯2-吡啶硫醇例：(2)羧酸吡啶酯(3)羧酸三硝基苯酯

例：(4)羧酸異丙烯酯（適用于立體障礙大的羧酸）δ+δ-例：(5)其它活性酯1-羥基苯并三唑(HOBt)的羧酸酯選擇性?；被?、伯醇3、酸酐為酰化劑①H+催化②Lewis酸催化③堿催化:無機(jī)堿：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸劑有機(jī)堿：吡啶，Et3N

DMAPDMAPN醇、酚共存時，用BF3可對醇羥基進(jìn)行選擇性?；旌纤狒膽?yīng)用

①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的醇的酯化）例：H3CCH3CH3COOH+HOH3CH3C(CF3CO)2Or.t.10minH3CH3CCOOCH3CH3H3CCH3(CH2)2CHCOOHCH3tBuOH++ClCOClClClCH3(CH2)2CHCOOBuCH3tN(CH3)2N1.5h例：②羧酸-磺酸混合酸酐

適用于對酸敏感的醇：叔醇、丙炔醇、烯丙醇③羧酸-磷酸混合酸酐“一勺燴”法④羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐⑤其它混合酸酐例：維生素E醋酸酯的合成例：鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）合成

4、酰氯為?；瘎?酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇)1）Lewis酸催化2）堿催化①無機(jī)堿：Na2CO3,去酸劑②有機(jī)堿：Py,Et3N,DMAP,PPYPPY:DMAP:例：4-取代氨基吡啶作催化劑：作用更強(qiáng)DMAP4-取代氨基增加了吡啶氮的親核性和堿性-NR2為-N(CH3)2,-N=C(NMe2)2,例：無味氯霉素的合成5、酰胺為?；瘎?活性酰胺)

二、酚的O-?；脧?qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯反應(yīng)活性：酚-OH<醇-OHp-π共軛例：1、酰氯為?；瘎╅g接方法：羧酸+氧氯化磷、氯化亞砜2、酸酐為?；瘎?、其他?；瘎┗钚粤虼减?、BOP試劑、Ac-TMHN-乙?；?1,5,5-三甲基-乙內(nèi)酰脲(Ac-TMH)活性部位乙?；噭┡c酚羥基反應(yīng)（專門?；恿u基）1、醇的?；磻?yīng)：各種?；瘎┑姆磻?yīng)活性

大小，影響因素及反應(yīng)式的寫法2、酚的?；磻?yīng)：Ac-TMH試劑的反應(yīng)式小結(jié)第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)一、脂肪胺-N?；磻?yīng)活性：胺>醇反應(yīng)機(jī)理SN2機(jī)理：影響因素：＊?；瘎┑姆N類與強(qiáng)弱順序RCOCl>RCOOCOR>RCOOR′>RCONHR′>RCOOHRCOOH?；芰ψ钊醯脑颍篟COOH與RNH2反應(yīng)最佳催化劑：

DCC、DIC、POCl33＊被酰化物的結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響伯胺>仲胺脂肪胺>芳胺p-π共軛

1、羧酸為?；瘎┨岣呤章剩?/p>

加入催化劑不斷蒸出生成的水添加縮合劑（2）活性磷酸酯類：BDP、BOPH+2、羧酸酯為?；瘎├簩幙稍黾右粋€反應(yīng)，也不讓羧酸與胺直接反應(yīng)2不用酰氯作?；瘎?，否則羥基易被?；?巴比妥類藥物的通用合成方法活性酯：酚酯、羥氨酯、肟酯酚酯3、酸酐為?；瘎?/p>

如用環(huán)狀酸酐?；瘯r，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物，高溫加熱則可得雙?；瘉啺坊旌纤狒ā人?磺酸混合酸酐、羧酸-磷酸混合酸酐、羧酸-碳酸混合酸酐4、酰氯為?；瘎?/p>

由于酰氯活性強(qiáng)，多用于位阻較大的胺及熱敏性物質(zhì)的?；?5、酰胺為?；瘎├篘二、芳胺N-?；夯钚怎ゼ盎钚怎０奉愖鳛轷；噭?/p>

芳核上有硝基、鹵素等吸電子基團(tuán)取代，氨基的?；艿接绊?，可以加入濃硫酸進(jìn)行催化胺基>羥基脂胺>芳胺伯胺>仲胺醇>酚伯醇>仲醇>叔醇活性：被酰化物的N、O的電子云密度越大，空間位阻越小，就易于?；?、選擇性的酰化反應(yīng)（立體效應(yīng)，電效應(yīng)）-SO2H為吸電子基，使鄰對位電子云密度降低得更多12Ac-TMH：專門?；恿u基RCOOH與-NH2形成-NH3+小結(jié)1、氮原子上的各類酰化反應(yīng)：會寫反應(yīng)式2、選擇性?；谌?jié)碳原子上的?；磻?yīng)碳原子上電子云密度高時才可進(jìn)行?；磻?yīng)一、芳烴的C-?；⑾N的C-?；Ⅳ驶衔锏?位C-?；弧⒎紵N的C-?；x在芳環(huán)上引入酰基制取芳醛、芳酮的反應(yīng)直接親電?；磻?yīng)：F-C?；磻?yīng)間接親電?；磻?yīng)：Hoesch反應(yīng)、Vilsmeier-Haauc反應(yīng)、Gattermann反應(yīng)、Reimer-Tiemann反應(yīng)1、

Friedel-Crafts(F-C)傅-克?；磻?yīng)定義：羧酸及羧酸衍生物在質(zhì)子酸或Lewis酸的催化下，對芳烴進(jìn)行親電取代生成芳醛（酮）的反應(yīng)機(jī)理：親電取代反應(yīng)影響因素(1)?；瘎┑挠绊戸｛u﹥酸酐﹥羧酸、酯脂肪酰氯中的烴基結(jié)構(gòu)對反應(yīng)有影響(2）被?；锏挠绊懀娦?yīng)，立體效應(yīng)）①鄰對位定位基對反應(yīng)有利（給電子基團(tuán)）③有吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）不發(fā)生反應(yīng)②有游離氨基(-NH2)基要事先保護(hù),因?yàn)?其可與碳競爭?；?yōu)镽④導(dǎo)入一個?；?，使芳環(huán)鈍化，一般不再進(jìn)行傅-克反應(yīng)，但芳酮的分子內(nèi)?；鄬θ菀注莘茧s環(huán)⑥立體效應(yīng)（3）催化劑的影響（4）溶劑的影響

CCl4,CS2.惰性溶劑最好選用.

在反應(yīng)過程中取代基不會發(fā)生碳骨架重排,

用直鏈的酰化劑，總是得到直鏈的RCO連在芳環(huán)上的化合物。此外?；煌谕榛牧硪粋€特點(diǎn)是它是不可逆的

F-C?；磻?yīng)的特點(diǎn)

是制備芳酮的最重要的方法之一2、Hoesch反應(yīng)（間接?；??；踊蝓；用延绊懸蛩兀阂箅娮釉泼芏雀?，即苯環(huán)上一定要有2個供電子基（一元酚不反應(yīng)）例：3、Gattermann反應(yīng)(Hoesch反應(yīng)的特例)適用條件：可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等雜環(huán)化合物，但不適用于芳胺4、Vilsmelier-Haauc反應(yīng)適用于活化的芳環(huán)：影響因素(1)被?；铮夯罨姆辑h(huán)：芳胺、酚、酚醚、噻吩(芳環(huán)上帶有一個供電子基即可)(2)酰化劑(3)催化劑（活化劑）++例：84%99.5%5、Reimer-Tiemann反應(yīng)例：與前面兩種甲?；磻?yīng)的區(qū)別：前兩種是在酸性條件下進(jìn)行Reimer-Tiemann反應(yīng)是在堿性條件下進(jìn)行脂肪族碳二、烯烴的C-?；磻?yīng)機(jī)理

加成方向服從馬氏規(guī)則，?；鶅?yōu)先進(jìn)攻氫原子較多的碳原子例：BF3/Et2O△三、羰基α位C-酰化1、活性亞甲基化合物的C-?；?反應(yīng)機(jī)理β-酮酸β-酮酸酯例：氯苯乙酮（氯喘定的合成中間體）的制備△2、酮及羧酸衍生物的α-C?；?/p>

（1）Claisen反應(yīng)和Dieckmann反應(yīng)A

、Claisen反應(yīng)交叉酯縮合反應(yīng)機(jī)理-影響因素：i）堿Cii)溶劑Ciii)酯的結(jié)構(gòu)的影響

不同酯之間的交叉縮合，產(chǎn)物復(fù)雜，只有兩種酯之間一個不含α-H,交叉酯縮合才有意義。常用的不含α-H的酯是：

HCOOC2H5、(COOC2H5)