藥物制劑技術(shù)(于廣華)7-1模塊七制劑有效性評價-專題一-藥物制劑溶出釋放試驗

1模塊七制劑有效性評價第一頁，共39頁。2專題一藥物制劑的溶出釋放試驗專題二藥物制劑的吸收試驗專題三生物利用度和生物等效性試驗?zāi)K七制劑有效性評價第二頁，共39頁。3生物藥劑學(xué)

研究藥物及其制劑在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等過程闡明藥物的劑型因素、生物因素與藥效間關(guān)系的一門科學(xué)。模塊七制劑有效性評價為正確評價劑型，設(shè)計合理的制備處方、工藝以及臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。主要研究藥理上已證明有效的藥物，當(dāng)制成某種劑型以某種途徑給藥后能否很好地吸收、分布、代謝和排泄，以及血藥濃度的變化過程與藥效的關(guān)系。第三頁，共39頁。4劑型因素與藥效的研究生物因素與藥效的研究體內(nèi)過程機理與藥效的研究模塊七制劑有效性評價生物藥劑學(xué)

藥物的理化性質(zhì)(如鹽類、酯類、溶解度、溶解速度、粒徑、多晶型等)、制劑處方(如原料、輔料、附加劑、配伍等)、制備工藝、貯存條件與藥效關(guān)系生物因素，如年齡、生物種族、性別、遺傳、生理、病理條件與藥效關(guān)系藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝(生物轉(zhuǎn)化)和排泄的機理對藥效的影響，保證制劑有良好生物利用度和安全有效。第四頁，共39頁。5吸收：藥物從給藥部位進入體液循環(huán)的過程。受吸收部位解剖學(xué)性質(zhì)的影響。藥物的吸收、分布和排泄過程統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運；藥物的代謝和排泄過程合稱為消除。模塊七制劑有效性評價許多普通口服制劑、肌注等給藥后，藥物吸收基本符合一級過程。血管內(nèi)給藥直接進入體循環(huán)，不存在吸收。靜脈輸液多采用零級(恒速)輸入。藥物的控釋制劑口服、TTS給藥等也屬于零級輸入生物藥劑學(xué)

實際上，藥物邊吸收后邊進行分布、代謝與排泄，并不存在時間上的分界，幾乎都是同時發(fā)生。

第五頁，共39頁。6藥物的體內(nèi)過程示意圖模塊七制劑有效性評價第六頁，共39頁。71．分布模塊七制劑有效性評價淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運：有些疾病情況下(如免疫疾病、炎癥和癌轉(zhuǎn)移)，需將藥物輸送至淋巴系統(tǒng)。為增加藥物對淋巴的趨向性，可將藥物制成高分子復(fù)合物、乳劑、脂質(zhì)體、微球等，從而具有靶向作用。有些藥物進入血液后，能與血漿成分發(fā)生不同程度的結(jié)合，成為結(jié)合型藥物，只有游離藥物才能向各組織器官轉(zhuǎn)運分布。影響因素還有：組織血流量、細(xì)胞膜的通透性與藥物的油/水分配系數(shù)、血腦屏障、胎盤屏障等。藥物進入體循環(huán)后，隨血液向體內(nèi)可分布的臟器和組織轉(zhuǎn)運的過程。第七頁，共39頁。81．分布模塊七制劑有效性評價體外攝影儀器對體內(nèi)藥物分布攝影如果藥物分布的器官和組織正是藥物的作用部位，則藥物分布與藥效有密切聯(lián)系；如果藥物分布于非作用部位，則與藥物體內(nèi)的蓄積和毒性有關(guān)。第八頁，共39頁。9藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化過程。主要在肝臟，亦發(fā)生在其他組織。通常是酶參與下的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變過程，也稱藥物的生物轉(zhuǎn)化。模塊七制劑有效性評價模擬線粒體中的藥物代謝過程一般藥物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為代謝物后，與母體藥物相比其脂溶性降低，水溶性增大，更容易被排泄。通常形象地稱為人體對藥物的“解毒”作用。2.藥物代謝第九頁，共39頁。10大多數(shù)藥物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的代謝物，有些藥物在體內(nèi)不起變化而以原型從體內(nèi)排出。有些藥物的代謝產(chǎn)物具有更強的藥理活性。模塊七制劑有效性評價2.藥物代謝肝臟的首過作用從胃、小腸和大腸吸收的藥物都經(jīng)門靜脈進入肝臟，可使某些藥物進入大循環(huán)前就受到較大的損失。利用人體的代謝功能，使化學(xué)修飾后的藥物在體內(nèi)經(jīng)過酶反應(yīng)或化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為活性成分發(fā)揮藥效，即前藥(prodrug)第十頁，共39頁。11代謝過程

第十一頁，共39頁。12酶誘導(dǎo)作用，酶誘導(dǎo)劑酶抑制作用，酶抑制劑。模塊七制劑有效性評價2.藥物代謝劑型因素的影響：同一藥物不同的給藥途徑和方法因有無首過作用而產(chǎn)生代謝過程的差異，當(dāng)體內(nèi)藥量超過酶的代謝反應(yīng)能力時，代謝反應(yīng)會出現(xiàn)飽和現(xiàn)象。生物因素的影響：種族差異、性別差異、個體差異、年齡差異及生理、病理條件差異、病人心理、精神狀態(tài)等機體長時間用藥，藥酶的活性增加，使自身代謝加快(或使其他藥物代謝加快)，產(chǎn)生耐受性，且使其他依賴藥酶消除的藥物藥效降低，作用時間縮短，停藥后可恢復(fù)。抑制代謝酶的活性，使藥物的代謝水平下降第十二頁，共39頁。13主要排泄途徑有腎排泄、膽汁排泄、以及唾液、乳汁和呼吸道排泄等。直接關(guān)系到藥物在體內(nèi)的濃度和持續(xù)時間，從而影響藥物的藥理效應(yīng)。模塊七制劑有效性評價3.排泄體內(nèi)藥物以原形或代謝物的形式通過排泄器官排出體外的過程某些藥物或代謝物經(jīng)膽汁進入十二指腸后，可在小腸重吸收返回肝臟，形成肝腸循環(huán)。藥物在血中持續(xù)時間延長，有時血藥濃度經(jīng)時曲線出現(xiàn)雙峰。如果抗生素(如林可霉素)抑制腸道菌叢，可影響到藥物的腸肝循環(huán)。膽汁排泄第十三頁，共39頁。14第十四頁，共39頁。15

除血管內(nèi)給藥外，藥物應(yīng)用后都要經(jīng)過吸收過程，不同劑型與給藥方法可能有不同的體內(nèi)過程。

第十五頁，共39頁。16掌握制劑因素對藥效的影響；掌握溶出度和釋放度的概念；知道溶出、釋放試驗的目的、原理。學(xué)會藥物制劑的溶出、釋放試驗的方法。學(xué)會藥物制劑的溶出、釋放試驗的數(shù)據(jù)處理。專題一藥物制劑的溶出釋放試驗教學(xué)目標(biāo)第十六頁，共39頁。17專題一藥物制劑的溶出釋放試驗A、B兩種片劑累積溶出百分率（Mt）試驗數(shù)據(jù)如下，試比較A、B兩種片劑溶出的快慢。【問題研討】

如何評價片劑溶出的快慢？有何意義？

典型案例

第十七頁，共39頁。18專題一藥物制劑的溶出釋放試驗在模擬體內(nèi)消化道條件中，規(guī)定溫度、介質(zhì)的pH值、攪拌速度等，對制劑進行藥物溶出、釋放速率測定，以監(jiān)測產(chǎn)品的生產(chǎn)過程和對產(chǎn)品進行質(zhì)量控制。一、試驗?zāi)康娜艹龆龋夯钚运幬锍煞謴钠瑒?、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。釋放度：活性藥物成分從緩釋制劑、控釋制劑，腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定條件下釋放的速度和程度。(1)含有在消化液中難溶的藥物(2)與其他成分容易發(fā)生相互作用的藥物(3)久貯后溶解度降低的藥物(4)劑量小，藥效強，副作用大的藥物片劑溶出度測定第十八頁，共39頁。19淀粉崩解劑用量對水楊酸鈉片溶出速度的影響

專題一藥物制劑的溶出釋放試驗第十九頁，共39頁。20一、試驗?zāi)康难芯坎煌?、顆粒大小的藥物與溶出、釋放的關(guān)系；比較藥物的各種酯類、鹽類以及同一藥物的不同劑型的溶出性質(zhì)；研究制劑中輔料、工藝等對藥物溶出、釋放的影響，用于篩選處方；建立和確證體外溶出、釋放試驗和體內(nèi)生物利用度試驗之間相關(guān)關(guān)系，保證制劑產(chǎn)品體內(nèi)外性能的一致性。

專題一藥物制劑的溶出釋放試驗用體外溶出或釋放試驗結(jié)果作為制劑產(chǎn)品體內(nèi)生物利用度特性的指示第二十頁，共39頁。21影響溶出速率的因素Noyes-Whitney方程式：

①粒徑：粒徑越小，表面積越大，溶出愈快；②溶解度：Cs增加則溶出增加，可用成鹽的方法，增加酸性或堿性藥物的溶解度，選擇多晶型藥物中的亞穩(wěn)定型、無定型或選擇無水物等；③降低介質(zhì)的黏度或升高溫度，有利于藥物溶出。

專題一藥物制劑的溶出釋放試驗第二十一頁，共39頁。22多晶型中的穩(wěn)定型，熔點高，溶解度小，化學(xué)穩(wěn)定性好，生物利用度較低，甚至無效。藥物結(jié)晶含有溶劑者稱為溶劑化物，若溶劑為水時則為水合物或含結(jié)晶水的藥物，無水時稱無水物，若溶劑為有機溶劑時則稱為有機溶劑化物。影響溶出速率的因素專題一藥物制劑的溶出釋放試驗氯霉素棕櫚酸酯（棕櫚氯霉素）有A、B、C三種晶型及無定型，B晶型、無定型有效，A、C兩種晶型無效。一般，溶出速率：有機溶劑化物>無水物>水合物非晶型（無定型）藥物往往有高的溶出速率第二十二頁，共39頁。23專題一藥物制劑的溶出釋放試驗二、試驗原理藥物的體外溶出、釋放結(jié)果常采用累積溶出、釋藥百分率來表示，經(jīng)時曲線一般為“弓”曲線。Mt/M∞(%)處方(2)時間AUC處方(3)處方(1)0t0.5t0.5t0.5(1)(2)(3)50100第二十三頁，共39頁。24專題一藥物制劑的溶出釋放試驗累積溶出、釋藥量與時間的關(guān)系符合零級速率方程：

Mt/M∞=Kt式中，Mt為t時間累積溶出釋藥量；M∞為藥物最大溶出釋放量；K為溶出釋放速度常數(shù)；Mt/M∞為某一時刻的累積溶出釋藥百分率。以Mt/M∞對t作圖為一直線，直線斜率的大小為K值。二、試驗原理（一）零級釋藥模型K值的大小反映藥物溶出、釋放的快慢第二十四頁，共39頁。25專題一藥物制劑的溶出釋放試驗二、試驗原理累積溶出、釋放藥量與時間的關(guān)系符合一級速率方程：

Mt=M∞(1－e－Kt)ln（1－Mt/M∞）=－kt；或ln（M∞－Mt）=lnM∞－kt故以ln（1－Mt/M∞）或ln（M∞－Mt）對t作圖，為一直線，直線斜率的絕對值即為K值。（二）一級釋藥模型(又稱單指數(shù)模型)第二十五頁，共39頁。26專題一藥物制劑的溶出釋放試驗二、試驗原理Higuchi從固體骨架劑型中藥物釋放速度理論分析而得到的方程：

Mt/M∞=Kt1/2

式中，K稱為Higuchi系數(shù)。Higuchi方程常應(yīng)用于膜劑、微囊、緩釋等劑型的釋藥計算（三）Higuchi模型第二十六頁，共39頁。27專題一藥物制劑的溶出釋放試驗二、試驗原理（四）Weibull分布模型

三參數(shù)威布爾（Weibull）累積分布函數(shù)的方程為：

當(dāng)t>t0時當(dāng)t≤t0時

F(t)為溶出釋放試驗中的累積溶出釋放百分率，F(xiàn)(t)=Mt/M∞；t為時間；α為形狀參數(shù)，表示曲線形狀特征；β為尺度參數(shù)，表示時間的尺度；t0為位置參數(shù)，溶出釋放試驗中常為正值或等于零，正值表示時間延滯，簡稱時滯。第二十七頁，共39頁。28由威布爾累積分布函數(shù)式推出：用lnln(1/(1-F(t)))對ln(t－t0)作圖，為一直線，直線的斜率為α，截距為αlnβ。專題一藥物制劑的溶出釋放試驗二、試驗原理第二十八頁，共39頁。29專題一藥物制劑的溶出釋放試驗三、試驗方法第二法(漿法)腸溶制劑第一法(轉(zhuǎn)籃法)：緩釋制劑或控釋制劑第三法(小杯法)透皮貼劑轉(zhuǎn)瓶法流室法其他方法釋放度第一法（轉(zhuǎn)籃法）、第二法（漿法）和第三法（小杯法），照各藥品項下規(guī)定的方法測定

溶出度第二十九頁，共39頁。30專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(一)第一法(轉(zhuǎn)籃法)三、試驗方法籃軸與電動機相連，籃軸的轉(zhuǎn)速在各品種規(guī)定轉(zhuǎn)速的±4%范圍之內(nèi)溶出杯硬質(zhì)玻璃或其他惰性材料制成的透明或棕色的、底部為半球形的1000ml杯狀容器。一般配有6套以上測定裝置1.儀器裝置第三十頁，共39頁。31專題一藥物制劑的溶出釋放試驗2.測定法

調(diào)試吸取計時量取加熱偏差<±1%轉(zhuǎn)籃底距溶出杯內(nèi)底部25±2mm37℃±0.5℃測定(一)第一法(轉(zhuǎn)籃法)供試品6片（粒、袋）

第三十一頁，共39頁。32專題一藥物制劑的溶出釋放試驗每片（粒、袋）的溶出量按標(biāo)示量計算，均不低于規(guī)定限度（Q）；如有1～2片（粒、袋）低于Q，但不低于Q－10%，且其平均溶出量不低于Q；有1～2片（粒、袋）低于Q，其中僅1片（粒、袋）低于Q－10%，但不低于Q－20%，且平均溶出量不低于Q時，應(yīng)另取6片（粒、袋）復(fù)試；初、復(fù)試的12片（粒、袋）中有1～3片（粒、袋）低于Q，其中僅有1片（粒、袋）低于Q－10%，但不低于Q-20%，且平均溶出量不低于Q。三、試驗方法3.結(jié)果判定(一)第一法(轉(zhuǎn)籃法)第三十二頁，共39頁。33專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(二)第二法(槳法)三、試驗方法1.儀器裝置2.測定法3.結(jié)果判定同第一法

沉降籃當(dāng)正文規(guī)定需要使用時第三十三頁，共39頁。34專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(三)第三法(小杯法)三、試驗方法小杯1.儀器裝置攪拌槳2.測定法3.結(jié)果判定同第一法

第三十四頁，共39頁。35專題一藥物制劑的溶出釋放試驗三、試驗方法(四)溶出條件和注意事項1．溶出度儀的適用性及性能確認(rèn)試驗采用溶出度標(biāo)準(zhǔn)片。2．溶出介質(zhì)使用規(guī)定的溶出介質(zhì)，37±0.5℃。透皮貼劑應(yīng)32±0.5℃。脫氣處理。3．膠囊殼對分析干擾測定每個空膠囊的空白值，作必要的校正。如校正值大于標(biāo)示量的25％，試驗無效。4．普通片劑溶出的藥量一般45分鐘內(nèi)達到70%以上。除腸溶制劑外，緩釋、控釋制劑的體外釋