藥理學(xué) 第二章 藥物效應(yīng)動力學(xué)

第二章藥物對機體的作用-藥效學(xué)第一頁，共62頁。1、掌握藥物不良反應(yīng)的類型2、熟悉藥物作用的主要類型第二頁，共62頁。第一節(jié)藥物的作用及不良反應(yīng)藥物作用:是指藥物對機體的初始作用。藥理效應(yīng):是藥物作用的結(jié)果，是機體反應(yīng)的表現(xiàn)。血管收縮血壓升高激動血管平滑肌α受體例如：去甲腎上腺素第三頁，共62頁。藥物的基本作用:指藥物對機體原有功能活動的影響。興奮：凡使功能活動加強的作用。例如：腎上腺素興奮心臟β1受體，心肌收縮力加強心率加快，傳導(dǎo)加速，快速而強效的心臟興奮藥。抑制：凡使功能活動減弱的作用。例如：阿司匹林退熱；苯巴比妥催眠麻痹：當(dāng)抑制過深時可使功能活動停止或接近停止而不易恢復(fù)。一、藥物的基本作用第四頁，共62頁。二藥物作用的主要類型（一）局部作用和吸收作用是指未被吸收的藥物在用藥部位所呈現(xiàn)的作用。局部作用吸收作用是藥物被吸收之后隨血液循環(huán)分布到組織器官所發(fā)生的作用又稱全身作用第五頁，共62頁。是由于機體的整體性而通過機體反射機制或生理性調(diào)節(jié)間接產(chǎn)生的藥物作用。

（二）直接作用和間接作用是指藥物對其所接觸的器官、細(xì)胞直接產(chǎn)生的作用。間接作用直接作用血管收縮血壓升高激動血管平滑肌α受體去甲腎上腺素第六頁，共62頁。（三）選擇作用和普遍細(xì)胞作用藥物的選擇作用：藥物在一定劑量下對某組織器官產(chǎn)生特別明顯的作用，而對其他組織或器官的作用不明顯。藥物作用選擇性的原因：①組織器官對藥物的反應(yīng)性高，②藥物對組織器官親和力大。意義：在理論上可作為藥物分類的基礎(chǔ)，在應(yīng)用上可作為臨床選藥和擬定治療劑量的依據(jù)，在制藥上可作為研究的方向。1、藥物作用的選擇性第七頁，共62頁。普遍細(xì)胞作用：有的藥物對機體的各種組織都產(chǎn)生類似的作用，可影響酶的活性，干擾組織細(xì)胞的代謝，甚至引起細(xì)胞原生質(zhì)變性，這種作用稱為普遍細(xì)胞作用又稱原生質(zhì)毒。2、藥物的普遍細(xì)胞作用第八頁，共62頁。（一）防治作用分為預(yù)防作用和治療作用預(yù)防作用：是指提前用藥以防止疾病或癥狀發(fā)生的作用如接種卡介苗預(yù)防結(jié)核病，使用維生素D預(yù)防佝僂病等、秋冬季接種流感疫苗等。治療作用：是指藥物針對治療疾病的需要所呈現(xiàn)的作用。治療作用又分為對因治療和對癥治療。二防治作用和不良反應(yīng)第九頁，共62頁。

治療作用

對因治療:凡能消除致病原因的治療。

對癥治療:凡能緩解疾病癥狀的治療。

祖國醫(yī)學(xué)提倡“急則治其標(biāo)，緩則治其本”、“標(biāo)本兼治”。這些是臨床實踐應(yīng)遵循的原則。舉例:(1)用抗菌藥殺滅病原微生物,以控制傳染病,是對因治療。(2)用解熱鎮(zhèn)痛藥使發(fā)熱病人體溫下降,是對癥治療。在某些重危急癥如休克、驚厥、心力衰竭、高熱、劇痛時，對癥治療可能比對因治療更為迫切。第十頁，共62頁。藥物不良反應(yīng)：凡不符合用藥目的并對機體不利的反應(yīng)。多數(shù)不良反應(yīng)是藥物固有效應(yīng)的延伸，在一般情況下是可以預(yù)知的，但不一定是可以避免的，是非期望的藥物作用。不良反應(yīng)第十一頁，共62頁。副作用毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)撤藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)耐受性依賴性不良反應(yīng)與藥物劑量及藥理作用相關(guān)與用藥機體的反應(yīng)性相關(guān)第十二頁，共62頁。(1)副作用：治療劑量出現(xiàn)的與用藥目的不符的作用。

副作用是藥物本身所固有的，并可以預(yù)知。

抑制腺體分泌阿托品松弛平滑肌不良反應(yīng)副作用治療作用用藥目的的不同第十三頁，共62頁。(2)毒性反應(yīng)：指由于用藥劑量過大或者用藥時間久，藥物在體內(nèi)蓄積過多引起的對機體有明顯損害的反應(yīng)。急性毒性：用藥劑量過大而迅速發(fā)生的毒性反應(yīng)，多損害：循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能。慢性毒性：長期用藥在體內(nèi)蓄積而逐漸發(fā)生的毒性反應(yīng)，常損害：肝、腎、骨髓及內(nèi)分泌等器官功能，一般比較嚴(yán)重，危害較大。不良反應(yīng)第十四頁，共62頁。

“三致”反應(yīng)，是藥物損傷細(xì)胞遺傳物質(zhì)所致的特殊毒性作用或潛在性毒性作用，也屬于慢性毒性范疇。致癌（導(dǎo)致惡性腫瘤）致畸（導(dǎo)致胎兒畸形）致突變（導(dǎo)致基因突變）第十五頁，共62頁。致畸作用：有些藥物能影響胚胎發(fā)育，引起畸胎。妊娠頭3個月用藥需謹(jǐn)慎。

第十六頁，共62頁。安眠藥反應(yīng)停于1957年上市。動物試驗口服給藥時測不到致死量，人服用過量也不昏迷，被認(rèn)為是安全安眠藥，可不經(jīng)醫(yī)生處方直接在藥店銷售。它與鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、退熱藥等配制成復(fù)方，以各種商品出現(xiàn)在市場上。1958年在西德發(fā)現(xiàn)一種罕見的畸形嬰兒，稱為“海豹胎”，是由于孕婦服用反應(yīng)停所致。據(jù)西德衛(wèi)生行政部門統(tǒng)計，反應(yīng)停造成1萬名畸形兒，其中有5000人存活，1600名需安裝人工肢體。英國有600名嬰兒出生，400名存活。兩國在當(dāng)年便禁用此藥。日本于1962年9月才禁止使用，于1962年至1963年又多出生549名畸胎兒。反應(yīng)停事件(沙利度胺)第十七頁，共62頁。第十八頁，共62頁。(3)后遺效應(yīng)：指停藥以后，血藥濃度已降低至閾濃度（最低有效濃度）以下時，仍殘存的藥理效應(yīng)。苯巴比妥催眠→次晨頭暈、困倦不良反應(yīng)第十九頁，共62頁。(4)繼發(fā)性反應(yīng)：由藥物的治療作用所引起的不良后果，也稱治療矛盾。如二重感染。

二重感染：長期應(yīng)用廣譜抗生素，使敏感菌受抑制，耐藥菌過量增殖，而引起的新的感染。如偽膜性腸炎等。不良反應(yīng)第二十頁，共62頁。偽膜性腸炎第二十一頁，共62頁。偽膜性腸炎為抗生素療法的嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率高達(dá)44%。最容易引起偽膜性腸炎的抗生素有林可霉素和氯林可霉素。實際上所有口服抗生素均可引起偽膜性腸炎。抗生素抑制腸道正常菌群，而耐藥的難辨梭狀芽胞桿菌乘機繁殖，并可產(chǎn)生腸毒素，使結(jié)腸粘膜發(fā)生壞死和形成偽膜。偽膜是由纖維素，壞死細(xì)胞和少量炎癥細(xì)胞構(gòu)成的。病情嚴(yán)重的患兒可發(fā)生腸穿孔及中毒性休克。常見癥狀有腹瀉、發(fā)熱、腹痛、腹脹、惡心和嘔吐。腹瀉常在抗生素療程中的第2～9天發(fā)生，大便水樣或粘液樣，可帶血液，常排出偽膜。偽膜性腸炎：第二十二頁，共62頁。

(5)撤藥反應(yīng)：長期用藥后突然停藥出現(xiàn)的癥狀，也稱停藥反應(yīng)。反跳現(xiàn)象：如果撤藥反應(yīng)為原有疾病癥狀迅速重現(xiàn)或加劇的現(xiàn)象。

例如長期應(yīng)用普萘洛爾降壓藥，突然停藥出現(xiàn)的血壓升高的現(xiàn)象。不良反應(yīng)第二十三頁，共62頁。

(6)變態(tài)反應(yīng)：又稱過敏反應(yīng)，是藥物作為抗原或半抗原，經(jīng)接觸少數(shù)致敏的機體所引發(fā)的一種病理性免疫反應(yīng)。僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人，很小量即可引起。

致敏源：藥物本身藥物代謝產(chǎn)物制劑中的雜質(zhì)或輔料不良反應(yīng)第二十四頁，共62頁。常見于過敏體質(zhì)病人。臨床表現(xiàn)各藥不同，各人也不同。反應(yīng)嚴(yán)重度差異很大，與劑量也無關(guān)，從輕微的皮疹、發(fā)熱，肝腎功能損害或過敏性休克等?？赡苤挥幸环N癥狀，也可能多種癥狀同時出現(xiàn)。停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時可能再發(fā)。第二十五頁，共62頁。臨床用藥前常做皮膚過敏試驗，但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應(yīng)?？梢娺@是一類非常復(fù)雜的藥物反應(yīng)。第二十六頁，共62頁。青霉素過敏性休克的搶救措施1、停藥，就地平臥搶救。2、皮下注射0.1%鹽酸腎上腺素0.5—1ml，可每隔30分

鐘皮下或靜脈注射該藥0.5ml3、氧氣吸入，必要時人工呼吸，肌注尼可剎米或山梗菜

堿，備氣管插管或氣管切開。4、抗過敏：地塞米松5—10mg靜脈注射或氫化可的松200mg加入5%GS250ml靜脈滴注，并根據(jù)病情給予升

壓藥物。5、糾正酸中毒和遵醫(yī)囑給予抗組胺類藥物。6、如發(fā)生心跳呼吸驟停，立即行心肺復(fù)蘇。7、密切觀察患者生命體征、尿量及其它病情變化，注意保

暖，并做好病情記錄。患者未脫離危險期不宜搬動。第二十七頁，共62頁。

(7)特異質(zhì)反應(yīng)：少數(shù)特異體質(zhì)患者對某些藥物的反應(yīng)特別敏感，是由于先天遺傳異常所致的反應(yīng)。反應(yīng)性質(zhì)與藥物固有藥理作用基本一致，反應(yīng)的嚴(yán)重程度與藥物劑量相關(guān)。例如，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者，在應(yīng)用伯氨喹或磺胺類等藥物治療時所發(fā)生的溶血現(xiàn)象。不良反應(yīng)第二十八頁，共62頁。(8)耐受性：連續(xù)用藥后機體對藥物的反應(yīng)性降低，必須增加藥物劑量方可保持原有藥物效應(yīng)，稱為耐受性。停藥后機體對藥物反應(yīng)性可逐漸恢復(fù)原有水平。耐藥性：長期應(yīng)用化療藥物后，病原體或腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性降低，稱為耐藥性，也稱抗藥性。

化療藥物：抗病原微生物藥、抗寄生蟲藥和抗惡性腫瘤藥統(tǒng)稱為化療藥物。交叉耐藥性：是指對一種藥物產(chǎn)生耐藥性后，應(yīng)用同一類藥物時也會出現(xiàn)耐藥性。不良反應(yīng)第二十九頁，共62頁。

(9)依賴性：指長期用藥后，患者對藥物產(chǎn)生主觀和客觀上需要連續(xù)用藥的現(xiàn)象。精神依賴性也稱心理依賴性，是患者對藥物產(chǎn)生精神上的依賴，停藥會造成患者極大的精神負(fù)擔(dān)，有主觀上的不適感覺，渴望再次用藥，沒有客觀上的體征表現(xiàn)。

軀體依賴性也稱生理依賴性，是患者長期用藥對藥物產(chǎn)生適應(yīng)狀態(tài)，中斷用藥將產(chǎn)生強烈的戒斷癥狀，表現(xiàn)為精神和軀體方面一系列特有的生理功能紊亂癥狀。

絕大多數(shù)依賴性藥物同時兼有精神依賴性和軀體依賴性，久用可以成癮。不良反應(yīng)第三十頁，共62頁。第二節(jié)藥物的作用機制第三節(jié)藥物的量效關(guān)系與構(gòu)效關(guān)系第三十一頁，共62頁。教學(xué)要求1、掌握受體、激動藥、阻斷藥、極量、治療指數(shù)概念2、熟悉藥物作用機制、受體的特性、受體的調(diào)節(jié)、量效關(guān)系3、了解藥物與受體的關(guān)系量效曲線第三十二頁，共62頁。藥物作用機制藥物？能起作用？產(chǎn)生作用了解藥物作用不良反應(yīng)的本質(zhì)提高藥物療效和防止不良反應(yīng)第二節(jié)藥物的作用機制第三十三頁，共62頁。特異性藥物作用機制非特異性藥物作用機制第三十四頁，共62頁。

非特異性藥物作用是通過藥物分子與機體靶細(xì)胞成分間的初始理化反應(yīng)，主要與藥物理化性質(zhì)有關(guān):

如吸附作用、沉淀作用、滲透壓改變、離子交換、酸堿中和、氧化還原等，引起細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境改變，產(chǎn)生藥理效應(yīng)。

1改變滲透壓如口服硫酸鎂，靜注甘露醇。2改變pH值如碳酸氫鈉、氫氧化鋁。(一)非特異性藥物作用機制第三十五頁，共62頁。

特異性藥物作用主要與藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，是通過藥物分子自身結(jié)構(gòu)的特異性與機體生物大分子的功能基團(tuán)結(jié)合，引起一系列生物效應(yīng)。1影響酶的活性2參與或干擾代謝過程3影響物質(zhì)轉(zhuǎn)運過程4作用于受體（二）特異性藥物作用機制第三十六頁，共62頁。

（一）受體的基本概念

受體：受體是細(xì)胞在進(jìn)化過程中形成的能識別和結(jié)合周圍環(huán)境中特異的化學(xué)物質(zhì)，通過信息傳遞引起生物效應(yīng)的細(xì)胞固有蛋白質(zhì)。大多數(shù)是糖蛋白或脂蛋白，在體內(nèi)有特定的分布。

配體：是能與受體結(jié)合的特異化學(xué)物質(zhì)總稱，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)（如組胺等）和化學(xué)結(jié)構(gòu)與之類似的藥物。配體與受體結(jié)合，形成配體-受體復(fù)合物而引起生物效應(yīng)。

二、藥物作用的受體理論第三十七頁，共62頁。受體類型細(xì)胞膜受體：位于靶細(xì)胞膜上，如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體、阿片受體、組胺受體、胰島素受體等。胞漿受體：位于胞漿，如腎上腺皮質(zhì)激素受體等。胞核受體：位于胞核內(nèi)，如甲狀腺素受體（也存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)）。根據(jù)受體存在的部位分為：第三十八頁，共62頁。1.特異性2.敏感性3.飽和性4.可逆性5.多樣性（二）受體的特性第三十九頁，共62頁。特異性：受體對其配體具有高度特異性識別能力，能與其結(jié)構(gòu)相適應(yīng)的配體特異性結(jié)合。特定的受體只與某種特定的配體結(jié)合，受體結(jié)合部位與配體的結(jié)構(gòu)具有專一性，從而產(chǎn)生特定的效應(yīng)。第四十頁，共62頁。敏感性：受體只需與很低濃度的配體結(jié)合就能產(chǎn)生顯著的效應(yīng)。飽和性：因受體的數(shù)目是一定的，當(dāng)配體達(dá)到某一濃度時，其最大結(jié)合值不再隨配體濃度增加而增大。因此，受體與配體的結(jié)合具有飽和性，作用于同一受體的配體之間存在競爭結(jié)合現(xiàn)象。第四十一頁，共62頁。可逆性：配體與受體的結(jié)合是可逆的。配體-受體復(fù)合物可以解離，且配體與受體的結(jié)合可被其他特異性配體置換。

多樣性：同一類型受體可廣泛分布在不同的細(xì)胞而產(chǎn)生不同的效應(yīng)。第四十二頁，共62頁。（三）藥物與受體（1）藥物與受體的結(jié)合：藥物與受體結(jié)合大多數(shù)是通過氫鍵、離子鍵或分子間引力（范德華力），結(jié)合不牢固，容易解離，是可逆性結(jié)合，作用時間較短；（一般藥物為短效類，例如硫噴妥鈉，為超短時作用的巴比妥類藥物，常用于靜脈麻醉、抗驚厥等）

少數(shù)藥物以共價鍵結(jié)合，比較牢固，不易解離，故作用持久。（長效類藥物例如酚芐明，與α受體共價鍵結(jié)合，作用時間長）第四十三頁，共62頁。親和力是藥物與受體的結(jié)合能力，親和力大則結(jié)合的受體多，親和力小則結(jié)合的受體少。內(nèi)在活性是藥物與受體結(jié)合時能激動受體的能力。藥物具有內(nèi)在活性才能激動受體產(chǎn)生效應(yīng)。

藥物與受體結(jié)合引起生物效應(yīng)尚需具備兩個條件，即親和力和內(nèi)在活性。第四十四頁，共62頁。一、激動藥和部分激動藥1激動藥（受體激動藥）:

與受體既有親和力，又有內(nèi)在活性的藥物。

2部分激動藥:親和力較強，但內(nèi)在活性弱可與大量受體結(jié)合，單獨應(yīng)用時產(chǎn)生較弱的激動效應(yīng)。二、拮抗藥或受體阻斷藥

具有較強的親和力而無內(nèi)在活性。與受體結(jié)合后非但不產(chǎn)生生物效應(yīng)，反而使激動劑不能與受體結(jié)合發(fā)揮生物效應(yīng)。第四十五頁，共62頁。部分激動藥具激動藥和拮抗藥雙重特性：若與

激動藥合用，二藥濃度均很低時，部分激動藥

發(fā)揮激動效應(yīng)，并隨著濃度增大而增強，達(dá)一

定濃度后，部分激動藥已占據(jù)受體而體現(xiàn)能拮抗激動藥的作用。第四十六頁，共62頁。（四）受體的調(diào)節(jié)

受體調(diào)節(jié):由于受體的數(shù)量、分布、親和力等易受生理、病理、藥理等許多因素的影響而不斷變化，稱為受體調(diào)節(jié)。受體調(diào)節(jié)是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個重要因素，根據(jù)其調(diào)節(jié)的效果，可分為：向上調(diào)節(jié)和向下調(diào)節(jié)

第四十七頁，共62頁。向上調(diào)節(jié)：長期使用受體阻斷藥時，可使體內(nèi)相應(yīng)受體數(shù)目增多或敏感性增強。是造成某些藥物突然停藥出現(xiàn)反跳現(xiàn)象的原因。普萘洛爾→敏感性增強向下調(diào)節(jié)：長期使用受體激動藥時，可使體內(nèi)相應(yīng)受體數(shù)目減少或敏感性下降。是使藥效降低、對藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一。第四十八頁，共62頁。一、量效關(guān)系在一定劑量范圍內(nèi)，藥物劑量的大小與血藥濃度成正比，也與藥物效應(yīng)成正比，這種關(guān)系稱為劑量-效應(yīng)關(guān)系，簡稱量效關(guān)系。藥物劑量是指用藥量的大小。用藥的劑量太小往往無效，劑量太大又會出現(xiàn)中毒癥狀。第三節(jié)藥物的量效關(guān)系和構(gòu)效關(guān)系第四十九頁，共62頁。

1.無效量：指不出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。2.最小有效量或閾劑量：是引起藥理效應(yīng)的最小劑量。第五十頁，共62頁。3.極量:能引起最大效應(yīng)而不至于中毒的劑量。國家藥典規(guī)定對某些藥物允許使用的最高劑量。用藥時，一般不得超過極量，否則對可能發(fā)生的醫(yī)療事故，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)負(fù)法律責(zé)任。極量有一次極量、一日極量、療程總極量以及單位時間內(nèi)用藥極量之分，應(yīng)予區(qū)別。

4.有效量（常用量）介于最小有效量與極量之間，

又稱治療量。臨床使用時對大多數(shù)患者有效，而又

不會出現(xiàn)中毒的劑量。第五十一頁，共62頁。5.最小中毒量藥物引起毒性反應(yīng)的最小劑量。6.中毒量介于最小中毒量和最小致死量之間的劑量7.最小致死量藥物引起死亡的最小劑量。8.致死量用量大于最小致死量，導(dǎo)致死亡的劑量第五十二頁，共62頁。劑量最小中毒量最小致死量最小有效量無效量常用治療量中毒量致死量極量第五十三頁，共62頁。血藥濃度劑量中毒癥狀劑量達(dá)到閾值，產(chǎn)生效應(yīng)在一定范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng)達(dá)到最大效應(yīng)后，增加劑量不在增強效應(yīng)最大效應(yīng)量效關(guān)系第五十四頁，共62頁。藥物作用的量效關(guān)系曲線如將劑量或濃度改對數(shù)劑量或?qū)?shù)濃度表示，則成對稱型的S型曲線。二、量效曲線以效應(yīng)強度為縱坐標(biāo)，藥物劑量或血藥濃度為橫坐標(biāo)作圖即為量-效

曲線。

第五十五頁，共62頁。量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)藥理效應(yīng)按性質(zhì)可分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)兩種情況。（1）量反應(yīng):藥物效應(yīng)的強弱呈連續(xù)變化，并可用具體數(shù)量表示，如血壓、心率、血脂濃度