抗體藥物的研究和應(yīng)用

抗體藥物的研究和應(yīng)用第1頁/共44頁LLHH(輕鏈)(重鏈)抗原抗原第2頁/共44頁治療用抗體發(fā)展的三個階段單克隆抗體基因工程抗體多克隆抗血清第3頁/共44頁已在歐美得到批準上市的治療用抗體第4頁/共44頁NH2COOHCD20BNTMRBCPPreBProBμ+μ+δ+actBBblastPCRituxan(美羅華）第5頁/共44頁美羅華治療非何杰金氏B淋巴瘤的

臨床試驗第6頁/共44頁EGFRHER4HER3HER2HER2HER2HRGNRG-2NRG-3BTCEPRHB-EGFEGFTGFAR人表皮生長因子家族成員及其配體第7頁/共44頁Herceptin+化療治療乳腺癌的療效

單獨化療Herceptin+化療

有效率

32%50%

中位有效期

6.1月9.1月

1年死亡率

33%22%

中位生存時間

20.3月25.1月第8頁/共44頁抗血小板凝集的原理圖第9頁/共44頁ReoPro的療效ReoPro治療組對照組術(shù)后1月綜合6%14.6%

風(fēng)險率術(shù)后6月綜合7.4%15.9%

風(fēng)險率第10頁/共44頁可用抗體治療的疾病移植排斥腫瘤自身免疫病心血管疾病感染性疾病過敏性疾病第11頁/共44頁銀屑?。?/p>

IL-8，CD11a，ICAM-3，CD80，CD2，CD3RA：

Complement（C5），TNF-α，CD4Crohn，s?。?/p>

TNF-α潰瘍性結(jié)腸炎：

α4β7SLE：C5，CD40L多發(fā)性硬化癥：VLA－4，CD40L治療性抗體的靶分子第12頁/共44頁自身免疫性血液系統(tǒng)疾?。篊D64（FcγR）哮喘：

IL－5，IL－4，IgE，CD23GVHD：

CD147，CD2，同種移植物排斥：

CD3，CD25，β2integrinCD4，CD147，CD40L，CD18中風(fēng)：

β2integrin青光眼手術(shù)：TGF-β2第13頁/共44頁腫瘤

卵巢癌：CA125

結(jié)腸癌：17－1A

肺癌：GD3表位

頭頸部癌：EGFR

乳腺癌：HER2/neu

肉瘤：αVβ3integrin

CLL：

CD52

AML：

CD33

NHL：CD20，CD22，HLA，HLADR

第14頁/共44頁阻斷和中和作用誘導(dǎo)細胞凋亡誘導(dǎo)抗獨特型網(wǎng)絡(luò)補體介導(dǎo)的細胞毒依賴抗體的細胞毒影響信號傳導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)利用抗體的靶向性抗體藥物作用原理第15頁/共44頁理想的抗體藥物的性質(zhì)高特異性和高親和力（Kd=108~1010L/M）對人沒有免疫原性，不誘導(dǎo)HAMA反應(yīng)游離抗體不激活補體一旦結(jié)合到靶抗原上，能誘導(dǎo)效應(yīng)功能細胞系穩(wěn)定，適合在無血清培養(yǎng)基中進行大規(guī)模培養(yǎng)抗體符合生物制品標準第16頁/共44頁SDA批準進入臨床的體內(nèi)診斷用抗體

131I-抗人肝癌單克隆抗體(HAb18、Hepama-1）

99mTc-抗人小細胞肺癌單克隆抗體（2F7）第17頁/共44頁SDA批準進入臨床的治療用單抗抗T細胞免疫毒素抗C-ALL免疫毒素131I-抗肝癌單克隆抗體抗人CD25單克隆抗體抗乙腦單克隆抗體抗流行性出血熱抗體抗人CD3單克隆抗體抗人IL-8單克隆抗體第18頁/共44頁我國體內(nèi)診斷和治療用抗體的研制第19頁/共44頁

問題異源蛋白導(dǎo)致產(chǎn)生抗抗體，影響靶向性和效果靶部位攝取的量太低效應(yīng)功能弱在體內(nèi)被清除速度快

對策抗體人源化改變抗體大小連接毒素、放射性同位素、藥物抗體人源化抗體治療存在的問題及對策第20頁/共44頁抗體藥物改造的方向抗體人源化和人源抗體制備改變抗體分子大小增強抗體親和力增強抗體效應(yīng)功能第21頁/共44頁鼠抗體人源化或人源抗體的制備途徑鼠單抗恒定區(qū)的人源化：人－鼠嵌合抗體鼠單抗可變區(qū)的人源化：重構(gòu)抗體或改型抗體表面氨基酸殘基的“人源化”抗體庫技術(shù)表位印模選擇（epitopeimprintedselection)轉(zhuǎn)基因動物第22頁/共44頁鼠抗體可變區(qū)人抗體恒定區(qū)人－鼠嵌合抗體人抗體可變區(qū)重構(gòu)抗體第23頁/共44頁第24頁/共44頁第25頁/共44頁LLHHVLVHFdFvFabFab’FcF（ab’）2抗體分子的基本結(jié)構(gòu)和各種分子片段第26頁/共44頁MinibodyAgAgAgscFvDiabody第27頁/共44頁抗體及其片段分子的特性第28頁/共44頁抗CEA抗體和抗體片段在腫瘤和

血液中的比值0102030405060700102030405060小時比值scFvminibodydiabody完整抗體第29頁/共44頁提高抗體效應(yīng)功能抗體融合蛋白雙特異性抗體偶連細胞毒物質(zhì)細胞內(nèi)抗體第30頁/共44頁偶連細胞毒物質(zhì)

連接放射性同位素(131I、99mTc）連接植物或細菌毒素（ricin、PE40）連接細胞毒性藥物（C1027、柔紅霉素）第31頁/共44頁免疫毒素CCVCVCCCSPDPSPDPRicinARicinA（α-FcγRI-RicinA）第32頁/共44頁第33頁/共44頁

雙特異性抗體的特點將免疫細胞錨著于腫瘤部位，提高腫瘤部位的效靶比。不受MHC的限制，直接激活免疫細胞的殺瘤機制。第34頁/共44頁正在進行臨床試驗的雙特異性抗體BsAb特異性臨床階段病種BIS-1CD3xEGF-RphaseIrenalOC/TRCD3xfolateRphaseIIovarianSHR-1CD3xCD19phaseIB-CHRS-3/A9CD16xCD30phaseI-IIHD2B1CD16xHer-2/neuphaseItumorMDX-H210CD64xHer-2/neuphaseI-IItumorMDX-447CD64xEGF-RphaseI-IItumor

第35頁/共44頁雙特異性抗體抗人肝癌單抗/抗人CD3單抗抗Her2/neu單抗/抗人CD16單抗抗人CD20單抗/抗人CD3單抗第36頁/共44頁CH1CH2CH3IL-2scFvIL-2

免疫細胞因子(Immunocytokine)第37頁/共44頁抗體融合蛋白

抗人Her2/neu單抗-IL-2CTLA-4-Ig

抗纖維蛋白-ProUK抗活化血小板-UK第38頁/共44頁細胞內(nèi)抗體：在細胞內(nèi)合成并作用于細胞內(nèi)組分的抗體細胞核EGFREGFREGFR第39頁/共44頁細胞內(nèi)抗體的作用機理阻斷靶蛋白的活性部位阻斷