抗糖尿病藥物的合理應(yīng)用

抗糖尿病藥物的合理應(yīng)用第1頁(yè)/共87頁(yè)糖尿病控制目標(biāo)近期目標(biāo)控制糖尿病，防止出現(xiàn)急性代謝并發(fā)癥遠(yuǎn)期目標(biāo)預(yù)防慢性并發(fā)癥，提高糖尿病患者的生活質(zhì)量第2頁(yè)/共87頁(yè)口服降糖藥（OAD）問(wèn)世已經(jīng)50多年，近來(lái)又開(kāi)發(fā)了多種不同作用機(jī)制的新藥，使我們?cè)谶x擇藥物時(shí)有了更多的機(jī)會(huì)，同時(shí)又增加了我們?cè)谶x擇藥物時(shí)要作更多的思考。理想的是應(yīng)該選用降糖作用最強(qiáng)，有保護(hù)胰島功能優(yōu)點(diǎn)，能長(zhǎng)期控制血糖，失效率低，使用方便、價(jià)格便宜，副作用少，還能防治糖尿病慢性并發(fā)癥的。但實(shí)際上是非常困難的，也就是說(shuō)目前還沒(méi)有那一個(gè)口服藥能滿足我們的理想要求。因此，在臨床工作中合理選用藥物，使作用達(dá)到最大化，副作用最小化，是我們面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)。選擇的困惑第3頁(yè)/共87頁(yè)一、糖尿病的治療原則

1）全面控制2）綜合治療3）長(zhǎng)期控制第4頁(yè)/共87頁(yè)（一）全面控制1）控制血糖

FBG≤6.1mmol/L,P2hBG≤8.1mmol/LHbA1c≤6.5%2）控制血壓BP≤130/80mmHg；有蛋白尿，BP≤125/75mmHg3）調(diào)脂治療總膽固醇（mmol/L）<5.2LDL-膽固醇<2.6

HDL-膽固醇>1.1甘油三脂<1.54）抗凝、抗血小板、并發(fā)癥處理等第5頁(yè)/共87頁(yè)（二）綜合治療

綜合治療-五駕馬車，持之以恒手段：1糖尿病教育是前提

2合理的飲食計(jì)劃

3適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)

4藥物治療是重要的輔助手段

5血糖監(jiān)測(cè)是理想控制的重要保證基礎(chǔ)第6頁(yè)/共87頁(yè)二、抗糖尿病藥物

(anti-diabeticdrugs)抗高血糖藥物降血糖藥物中藥第7頁(yè)/共87頁(yè)（一）抗高血糖藥物

（anti-hyperglycemicagents)包括：TZD、雙胍類和α糖苷酶抑制劑特點(diǎn)：降低高BG，單獨(dú)使用一般不導(dǎo)致低BG，

對(duì)血糖正常者無(wú)明顯作用。適應(yīng)證：?jiǎn)斡糜诜逝只虺氐?型糖尿病可與降BG藥物聯(lián)合治療2型或1型糖尿病

IGT的干預(yù)治療

TZD和雙胍類藥物：PCOS、脂肪肝等第8頁(yè)/共87頁(yè)（二）降血糖藥物

（hypoglycemicagents)包括：胰島素促分泌劑（磺酰脲類、苯甲酸衍生物和氨基酸衍生物）和胰島素。特點(diǎn)：降低高BG，可導(dǎo)致低BG，對(duì)血糖正常者也有降低作用。適應(yīng)證：首選用于非肥胖2型糖尿病與抗高血糖藥物聯(lián)合應(yīng)用2型糖尿病1型糖尿病(胰島素)第9頁(yè)/共87頁(yè)（三）中藥（Chinesedrugs)有一定的降血糖作用，純中藥制劑單一應(yīng)用一般不會(huì)導(dǎo)致低血糖，可作為輕型糖尿病和一些糖尿病的輔助治療。一些中成藥聯(lián)合有西藥如消渴丸（含優(yōu)降糖），也可致低血糖，應(yīng)注意。優(yōu)勢(shì)：防治糖尿病慢性并發(fā)癥第10頁(yè)/共87頁(yè)三、各類抗糖尿病藥物第11頁(yè)/共87頁(yè)口服抗糖尿病藥物

胰島素促泌劑：促使胰島素分泌磺酰脲類（SU）

非磺酰脲類（苯甲酸衍生物）類胰高糖素肽-1（GLP-1）

噻唑烷二酮類（TZDs）：改善胰島素抵抗羅格列酮吡格列酮

a-糖苷酶抑制劑(Acar)：抑制a-糖苷酶阿卡波糖伏格列波糖

雙胍類：改善胰島素抵抗，抑制肝糖輸出苯乙雙胍二甲雙胍

第12頁(yè)/共87頁(yè)

胰島素

●動(dòng)物胰島素正規(guī)胰島素（RI）長(zhǎng)效胰島素（PZI）●人胰島素短效胰島素中效胰島素（NPH）諾和靈NPH

甘舒霖NPH

預(yù)混胰島素：諾和靈30R諾和靈50R

優(yōu)泌林30R優(yōu)泌林50R

甘舒霖30R胰島素類似物：超速效Lispro或Aspart

超長(zhǎng)效人胰島素類似物

Detemir（NN304）；Gargine（HOE901）HOE901

胰島素類似物預(yù)混制劑

BIAsp30（Aspart30%+NPH70%）NOVOMix30(諾和銳30)：Aspart30%+魚精蛋白Aspart70%；NOVOMix50Aspart50%+魚精蛋白Aspart50%；

NOVOMix70Aspart70%+魚精蛋白Aspart30%

HumalogMix25；Lispro25%+NPL75%-魚精蛋白LisproHumalogMix50：Lispro50

第13頁(yè)/共87頁(yè)胰島素促泌劑

磺脲類藥物●第一代磺酰脲類甲苯磺丁脲(D860),氯磺丙脲

●第二代磺酰脲類

格列本脲（優(yōu)降糖）格列齊特（達(dá)美康,美齊特）格列吡嗪（美吡噠,迪沙片,瑞易寧)

格列喹酮（糖適平）

●第三代磺酰脲類

格列美脲（亞莫利,瑞平,萬(wàn)蘇平等）

非磺脲類藥物瑞格列奈（諾和龍，孚乃迪）那格列奈（唐力）第14頁(yè)/共87頁(yè)降糖藥的藥理機(jī)制促胰島素分泌劑比喻：磺脲類藥和格列奈類藥都是刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素的藥物，好比是“馬鞭子”，馬累了，跑得慢了，打它一鞭子馬會(huì)跑得快一點(diǎn)兒，拉車的仍然是馬（胰島素），不是馬鞭子。藥物：磺脲類藥：格列笨脲（優(yōu)降糖、消渴丸）格列奇特（達(dá)美康、舒降糖）格列吡嗪（美吡達(dá)、瑞易寧、迪沙片）格列喹酮（糖適平）格列美脲（亞莫利、伊瑞、迪北）格列奈類藥：瑞格列奈（諾和龍、孚來(lái)迪）那格列奈（唐力、萬(wàn)蘇欣）

第15頁(yè)/共87頁(yè)胰島素促泌劑適應(yīng)證和注意事項(xiàng)適應(yīng)證2型糖尿病的一線用藥，首選非肥胖患者可與其他幾種抗糖尿病藥物聯(lián)合使用注意事項(xiàng)低血糖：尤其是長(zhǎng)效制劑如優(yōu)降糖（老年人慎用），小劑量開(kāi)始劑量：不要超過(guò)每日最大劑量（一般為6片）腎功能不全時(shí)可考慮：糖適平和瑞格列奈第16頁(yè)/共87頁(yè)雙胍類（Biguanides)

苯乙雙胍（降糖靈）我國(guó)以往采用，目前已較少應(yīng)用應(yīng)用不慎，可引起乳酸酸中毒；

二甲雙胍（美迪康、格華止、迪化糖錠）為目前國(guó)際、國(guó)內(nèi)主要應(yīng)用的雙胍類引起乳酸酸中毒的機(jī)會(huì)較少，但仍應(yīng)警惕第17頁(yè)/共87頁(yè)雙胍類藥物作用機(jī)制減少胰島素分泌負(fù)擔(dān)減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994第18頁(yè)/共87頁(yè)降糖藥的藥理機(jī)制二甲雙胍藥理：

降低肝糖從細(xì)胞內(nèi)輸出，以致肝糖原異生（脂肪和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化成葡萄糖）增加組織對(duì)葡萄糖的利用。比喻：該藥好比“倉(cāng)庫(kù)保管員”，當(dāng)基礎(chǔ)血糖低時(shí)，將倉(cāng)庫(kù)大門打開(kāi)一個(gè)小縫，使糖釋放到血里少一點(diǎn)，使基礎(chǔ)血糖升高的幅度小，使有限的基礎(chǔ)胰島素能發(fā)揮降低基礎(chǔ)血糖的作用，真正起降糖作用的還是胰島素,二甲雙胍只起到“幫幫胰島素的忙而以”。第19頁(yè)/共87頁(yè)二甲雙胍適應(yīng)證2型糖尿病一線用藥，尤其肥胖或超重者

1型糖尿病，用胰島素治療的血糖不甚穩(wěn)定，輔用二甲雙胍，能夠有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素量。

IGT干預(yù)治療多囊卵巢治療（PCOS)第20頁(yè)/共87頁(yè)二甲雙胍副作用及禁忌癥

●最常見(jiàn)的為消化道反應(yīng)腹瀉、惡性、嘔吐、腹脹、厭食；

●

最重要的為乳酸性酸中毒肝腎功能不全,缺氧、惡性腫瘤和妊娠禁用，術(shù)前和應(yīng)用造影劑前停用。第21頁(yè)/共87頁(yè)糖苷酶抑制劑?獨(dú)特的作用機(jī)制碳水化合物十二指腸空腸回腸無(wú)拜唐蘋使用拜唐蘋空腸回腸空腸回腸無(wú)拜唐蘋使用拜唐蘋碳水化合物吸收碳水化合物第22頁(yè)/共87頁(yè)α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---第23頁(yè)/共87頁(yè)α－葡萄糖苷酶抑制劑比喻：小腸前1/3段就能把食物消化吸收完，血糖很快就高上去，好比“超載”，糖尿病病人胰島素少，好比車?yán)粍?dòng)，α—葡萄糖苷酶抑制劑比作“禁止超載”，每輛車少裝點(diǎn)兒（餐后血糖高峰降低），多裝幾輛車（延長(zhǎng)消化吸收的時(shí)間），車就拉得動(dòng)了，但是，沒(méi)有車（沒(méi)有胰島素）貨物（餐后的血糖矮峰）仍然拉不走（不能下降）。藥物：阿卡波糖（拜唐蘋、卡博平）伏格列波糖（倍欣）米格列醇（奧恬蘋）第24頁(yè)/共87頁(yè)用法和副作用用法阿卡波糖:50mg～300mg/d，2～3次/d。進(jìn)餐時(shí)服用，嚼碎。付格列波糖：0.2mg～0.6mg/日，分次口服，小劑量開(kāi)始副作用腹脹，排氣增加、腹痛、腹瀉；經(jīng)數(shù)周后即減輕、消失。單獨(dú)用不引起低血糖；如與其他降

糖藥或胰島素聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生低血糖時(shí)，

應(yīng)給予葡萄糖治療，其他糖類無(wú)效。第25頁(yè)/共87頁(yè)葡萄糖胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃AdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.TZDTZDTZD的主要作用位點(diǎn)第26頁(yè)/共87頁(yè)噻唑烷二酮的適應(yīng)癥適應(yīng)癥●

2型糖尿病，肥胖以胰島素抵抗為主單獨(dú)應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用；TZDs+SU，

TZDs+Met,TZDs+Acar,TZDs+胰島素●IGT●多囊卵巢綜合征第27頁(yè)/共87頁(yè)降糖藥的藥理機(jī)制噻唑烷二酮類藥藥理：增加組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，使細(xì)胞在胰島素的作用下啟動(dòng)PPARγ蛋白，使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4增多，打開(kāi)葡萄糖通道，使血中的葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而減少胰島素的需要量（好比往生銹的車軸里上潤(rùn)滑油）。比喻：該藥使細(xì)胞對(duì)胰島素再敏感，如果沒(méi)有胰島素也不會(huì)發(fā)揮降糖作用（車軸里上的潤(rùn)滑油再多沒(méi)有馬拉車也不會(huì)走）。藥物：

羅格列酮類：馬來(lái)酸羅格列酮（文迪雅）羅格列酮鈉（太羅）吡格列酮類：鹽酸吡格列酮（艾可拓、艾汀、卡斯平、瑞彤、安可妥）第28頁(yè)/共87頁(yè)羅格列酮對(duì)胰島素抵抗綜合征的多方面作用

降低心血管多種危險(xiǎn)因子胰島素抵抗血糖控制持續(xù)改善中央性肥胖內(nèi)源性胰島素、胰島素原舒張壓血管炎性因子標(biāo)記PAI-1

ROSIGLITAZONEHDL-CsdLDL微量白蛋白尿

內(nèi)皮功能雙胍類藥物有一些類似的效果PCOS第29頁(yè)/共87頁(yè)噻唑烷二酮注意事項(xiàng)●注意事項(xiàng)

1）不宜單用于<18歲的1型糖尿病，>18

歲與胰島素可合用

2）活動(dòng)性肝病，ALT高于上限2.5倍不用

3）水腫患者慎用

4）心功能不全3—4級(jí)患者不用；

5）聯(lián)合用藥時(shí)，有低血糖風(fēng)險(xiǎn)，注意減量；

6）腎功能不全者，老年，無(wú)需調(diào)整劑量，

7）可能導(dǎo)致絕經(jīng)期前伴胰島素抵抗患者排卵，注意避孕

8）過(guò)敏者不用。第30頁(yè)/共87頁(yè)降糖藥的選擇:有效性=水平降低=水平升高=無(wú)明顯作用胰島素促泌劑二甲雙胍TZDs*FPG/HbA1Ｃ1血漿胰島素水平1,2–胰島素抵抗3–胰島素分泌4有效性胰島素降糖藥α-糖苷酶抑制劑–第31頁(yè)/共87頁(yè)=單一治療中不常見(jiàn)抗糖尿病藥物的安全性=治療相關(guān)的不良事件安全性和耐受性低血糖的危險(xiǎn)性1,2體重增加1,2胃腸道副作用1乳酸性酸中毒1水腫3降糖藥α-糖苷酶抑制劑TZDs*胰島素1DeFronzoRA.AnnInternMed1999;131:281–303.

2UKPDS.Lancet1998;352:837–853.3NestoRW,etal.Circulation2003;108:2941–2948.*TZDs=噻唑烷二酮胰島素促泌劑二甲雙胍第32頁(yè)/共87頁(yè)三、口服抗糖尿病藥物的合理選擇第33頁(yè)/共87頁(yè)

肥胖或超重以胰島素抵抗為主者

首選抗高血糖藥物如TZD如羅格列酮、雙胍類-二甲雙胍或α糖苷酶抑制劑-拜糖蘋等。消瘦或以β細(xì)胞功能缺陷為主者

首選胰島素促分泌劑（如SU-達(dá)美康;苯甲酸衍生物-瑞格列奈;氨基酸衍生物-那格列奈)。第34頁(yè)/共87頁(yè)

從保護(hù)β細(xì)胞的角度出發(fā)（2型糖尿病起病后，血糖控制的不斷惡化與B細(xì)胞功能的衰退密切有關(guān)）TZD（如羅格列酮）對(duì)β細(xì)胞有一定的保護(hù)作用。胰島素促分泌劑中，改善或恢復(fù)胰島素第1時(shí)相的胰島素促分泌劑如苯甲酸衍生物（瑞格列奈-孚來(lái)迪或諾和龍：餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑）、氨基酸衍生物（納格列奈）和格列美脲等相對(duì)有益。第35頁(yè)/共87頁(yè)避免長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用胰島素促分泌劑，尤其是強(qiáng)效刺激劑如優(yōu)降糖等（一般不超過(guò)日最大劑量的2/3）老年患者首選作用較弱的OAD（如糖適平、格列美脲、瑞格列奈和那格列奈)或一些長(zhǎng)效的SU如達(dá)美康緩釋片等.1型糖尿病應(yīng)用胰島素血糖控制不穩(wěn)定者或劑量較大者，可考慮聯(lián)合應(yīng)用抗高血糖藥物第36頁(yè)/共87頁(yè)輕中度腎功能不全者可選擇的OAD有：

苯甲酸衍生物（瑞格列奈-諾和龍或孚來(lái)迪）、SU-格列奎酮和格列美脲、TZD如羅格列酮和α糖苷酶抑制劑-如拜唐蘋等，根據(jù)情況可選擇。為什么可用??；避免藥物對(duì)腎臟損害??第37頁(yè)/共87頁(yè)四、抗糖尿病藥物的聯(lián)合應(yīng)用

UKPDS的研究顯示

2型糖尿病的自然病程是B細(xì)胞的逐漸衰竭，隨著病程的延長(zhǎng)，任何單一治療均難以達(dá)到血糖的長(zhǎng)期良好控制，而需要采取各種不同的聯(lián)合治療。現(xiàn)不少學(xué)者建議：從獲得藥物的協(xié)同或相加的效果以及為避免單一藥物治療劑量較大所帶來(lái)的副作用，應(yīng)早期采取作用機(jī)制不同的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。第38頁(yè)/共87頁(yè)抗糖尿病藥物的聯(lián)合治療

聯(lián)合治療的方案很多，目前常用的6大類作用機(jī)制不同的抗糖尿病藥物在2型糖尿病中均可相互聯(lián)合，應(yīng)根據(jù)具體情況選擇最佳治療。

胰島素促分泌劑雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮衍生物胰島素噻唑烷二酮衍生物中藥第39頁(yè)/共87頁(yè)磺脲類GlipizideGlyburideGlimepiride胰島素人和動(dòng)物類似物

2型糖尿病藥物治療

2000及其以后二甲雙胍GlucophageA糖甘酶抑制劑PrecoseGlyset餐時(shí)調(diào)節(jié)劑Prandin胰島素及口服藥聯(lián)合口服藥物聯(lián)合治療噻唑烷二酮ActosAvandia120種可能性第40頁(yè)/共87頁(yè)早期聯(lián)合治療方案如果3個(gè)月后

HbA1Ｃ

>6.5%*

飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng)用聯(lián)合治療/胰島素如果診斷時(shí)HbA1Ｃ≥9%

飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng)用聯(lián)合治療/胰島素0123456如果診斷時(shí)HbA1Ｃ<9%飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng)用單一藥物治療診斷后的月數(shù)6個(gè)月內(nèi)達(dá)到

HbA1Ｃ<6.5%的標(biāo)準(zhǔn)*

*

空腹/餐前血漿葡萄糖<110mg/dL(6.0

mmol/L)（如果沒(méi)有條件檢測(cè)HbA1c）

?聯(lián)合治療應(yīng)選用作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.第41頁(yè)/共87頁(yè)

抗糖尿病藥物聯(lián)合治療的原則早期聯(lián)合，比單一用一種藥物替代有效作用機(jī)制相同或相似的藥物一般不聯(lián)合使用如：SU藥物之間；SU類藥物不與其他種類胰島素促分泌劑聯(lián)合OAD之間可采取二聯(lián)或三聯(lián)治療，不建議采取更多種類的OAD聯(lián)合，以二聯(lián)較合理胰島素可與一種或二種OAD進(jìn)行聯(lián)合肥胖或超重的2型糖尿病應(yīng)以抗高血糖藥物如雙胍類或TZDs為主，聯(lián)合胰島素促分泌劑或胰島素第42頁(yè)/共87頁(yè)

抗糖尿病藥物聯(lián)合治療的原則消瘦的2型糖尿病以胰島素促分泌劑或胰島素為主聯(lián)合抗高血糖藥物空腹高血糖者，聯(lián)合Met或睡前加NPH；餐后高血糖者聯(lián)合糖苷酶抑制劑或速效胰島素OAD血糖控制不良應(yīng)早期聯(lián)合胰島素或替代胰島素目的：發(fā)揮不同藥物的作用特點(diǎn)起協(xié)同或相加的作用，改善血糖控制（1＋1>2)避免單一藥物劑量過(guò)大，增加副作用

第43頁(yè)/共87頁(yè)五、胰島素的合理使用第44頁(yè)/共87頁(yè)

（一）概述1型糖尿病需終身胰島素替代治療，不可中斷胰島素也是2型糖尿病的重要治療手段，目前的觀點(diǎn)是建議早期使用。國(guó)外報(bào)道胰島素使用比例占30%～40%。在所有使用胰島素治療的患者中，2型糖尿病占70%～80%。應(yīng)用胰島素,不應(yīng)太遲,該用時(shí)早用，切忽用時(shí)方恨晚！！

第45頁(yè)/共87頁(yè)胰島素分泌和代謝基礎(chǔ)狀態(tài):血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h；三餐后胰島素分泌量相當(dāng)與基礎(chǔ)分泌量。正常情況下：40～50u/d，一般不超過(guò)1U/(Kg.d)高血糖時(shí):分泌5u/1h

低血糖時(shí)(＜30mg/dl):停止分泌內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;

門脈血胰島素是外周動(dòng)脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半壽期:內(nèi)源胰島素5min,

靜脈注射外源胰島素20minC-P:5%在肝臟代謝;C-P半壽期:11.1min;C-P外周血濃度是胰島素的5倍第46頁(yè)/共87頁(yè)第47頁(yè)/共87頁(yè)（三）2型糖尿病胰島素的應(yīng)用的指證

第48頁(yè)/共87頁(yè)1）口服抗糖尿病藥物（OAD：oralanti-diabeticdrugs）原發(fā)性失效第49頁(yè)/共87頁(yè)OAD藥物原發(fā)失效(?)新診斷的糖尿病，用OAD一月以上FBG>11.1mmol/L，劑量達(dá)日最大劑量的1/2或2/3以上，排除應(yīng)激等因素。占2型糖尿病的30%。▲原因

1）診斷時(shí)已是自然病程晚期殘余B細(xì)胞分泌功能基本喪失。2）可能為L(zhǎng)ADA▲

胰島素治療1）單一胰島素替代治療2）OAD+胰島素聯(lián)合治療

3）短期胰島素強(qiáng)化治療飲食+運(yùn)動(dòng)+或藥物第50頁(yè)/共87頁(yè)2）初診糖尿病顯著空腹高血糖伴明顯癥狀者。（FBG>16.7mmol/L或>11.1mmol/L或其他??)第51頁(yè)/共87頁(yè)(2)初診糖尿病顯著高血糖伴明顯癥狀者空腹血糖越高，胰島B細(xì)胞功能越低短期胰島素強(qiáng)化治療，可改善B細(xì)胞功能何時(shí)強(qiáng)化？強(qiáng)化多長(zhǎng)時(shí)間？胰島素泵或多次皮下注射?強(qiáng)化治療對(duì)遠(yuǎn)期代謝控制的影響？第52頁(yè)/共87頁(yè)CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人2型糖尿病人0.401.000.800.60胰島素平均濃度0.200–300306090120150180210240時(shí)間(分鐘)正常人和2型糖尿病的病理生理學(xué):

一相消失、餐時(shí)胰島素分泌不足隨空腹血糖升高而加重nmol/L第53頁(yè)/共87頁(yè)高血糖毒性:可以引起β細(xì)胞分泌衰減加重胰島素抵抗。高血糖毒性或脂毒性短期得到控制:

β細(xì)胞分泌胰島素抵抗2型DM短期的胰島素強(qiáng)化治療，可以得到較長(zhǎng)的非藥物治療期的血糖穩(wěn)定.第54頁(yè)/共87頁(yè)早期聯(lián)合治療方案如果3個(gè)月后

HbA1Ｃ

>6.5%*

飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng)用聯(lián)合治療/胰島素如果診斷時(shí)HbA1Ｃ≥9%

飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng)用聯(lián)合治療/胰島素0123456如果診斷時(shí)HbA1Ｃ<9%飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng)用單一藥物治療診斷后的月數(shù)6個(gè)月內(nèi)達(dá)到

HbA1Ｃ<6.5%的標(biāo)準(zhǔn)*

*

空腹/餐前血漿葡萄糖<110mg/dL(6.0

mmol/L)（如果沒(méi)有條件檢測(cè)HbA1c）

?聯(lián)合治療應(yīng)選用作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.第55頁(yè)/共87頁(yè)3）口服抗糖尿病藥物繼發(fā)性失效者。目前應(yīng)用的OAD均可能發(fā)生繼發(fā)性失效，但一些患者經(jīng)短期應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療后，可再獲得對(duì)OAD的反應(yīng)性，而停用胰島素。第56頁(yè)/共87頁(yè)

繼發(fā)性口服藥物失效或稱為：繼發(fā)性O(shè)AD控制不良或不達(dá)標(biāo)，每年的發(fā)生率約為5%～10％。開(kāi)始治療有效一年。隨后血糖逐漸上升，OAD劑量達(dá)最大劑量的1/2或2/3以上（如優(yōu)降糖達(dá)4#/d）。持續(xù)時(shí)間1～２個(gè)月空腹血糖>8mmol/L，餐后血糖>10mmol/L，HbA1c>8%。排除干擾因素如運(yùn)動(dòng)不足、飲食控制不良、應(yīng)激和藥物等。第57頁(yè)/共87頁(yè)OAD失效率藥物原發(fā)性繼發(fā)性

SU15～30%5～10%/年雙胍類10%5～10%/年

α-糖苷酶抑制劑？？

TZDs可能高達(dá)25%？第58頁(yè)/共87頁(yè)2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化或替代治療重新恢復(fù)口服藥治療指征

空腹及餐后血糖達(dá)滿意控制水平全日胰島素總量已減少到30u以下空腹血漿C肽＞0.4nmol/L，

餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L

應(yīng)激已消除第59頁(yè)/共87頁(yè)4）合并應(yīng)激狀態(tài)如感染（尤其是肺結(jié)核）、手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷及心腦血管事件急性期，多數(shù)僅需短期使用5）伴急性并發(fā)癥如高滲非酮癥昏迷、酮癥酸中毒和乳酸酸中毒者

6）伴嚴(yán)重慢性并發(fā)癥如糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、心臟病變、下肢壞疽及肝功能不全者7）合并營(yíng)養(yǎng)不良8）準(zhǔn)備妊娠或合并妊娠，經(jīng)飲食控制餐后2小時(shí)血糖<6.7mmol/L者第60頁(yè)/共87頁(yè)胰島素應(yīng)用方案（皮下）皮下胰島素常用方案和適應(yīng)證方案早餐前中餐前晚餐前睡前適應(yīng)證方案1RIRIRINPH

強(qiáng)化治療、手術(shù)前血糖控制

超短效超短效超短效NPH或超長(zhǎng)效或PZI方案2RI+PZIRI+PZI維持治療預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素維持治療預(yù)混胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物維持治療

NPHNPH維持治療方案3RI+PZIRINPH維持治療預(yù)混胰島素諾和靈RNPHRIRIRI少用或不建議（1－DM)

第61頁(yè)/共87頁(yè)胰島素與OAD聯(lián)合治療

方案

適應(yīng)證方案1OAD＋睡前NPHOAD原發(fā)性或繼發(fā)性失效方案2胰島素＋糖苷酶抑制劑伴餐后高血糖方案3胰島素＋Met和/或TZD伴空腹高血糖或胰島素劑量較大或肥胖型糖尿病OAD：oralanti-diabeticdrugs-口服抗糖尿病藥物。

第62頁(yè)/共87頁(yè)胰島素替代治療使用程序1型糖尿病確定起始量（0.5-0.8U/Kg.d）強(qiáng)化分次（三短+NPH或PZI或超長(zhǎng)效）（早RI25-30%中RI15-20%晚RI20-25%睡前NPH20%）根據(jù)血糖調(diào)整劑量血糖控制穩(wěn)定，轉(zhuǎn)為一日兩次（預(yù)混胰島素或RI+PZI：早2/3，晚1/3左右）第63頁(yè)/共87頁(yè)胰島素替代治療使用程序2型糖尿病確定起始量（0.3-0.8U/Kg.d）強(qiáng)化分次（三短+NPH或PZI或超長(zhǎng)效）（早RI25-30%中RI15-20%晚RI20-25%睡前NPH20%）（三次：總量除3得均數(shù)，早均數(shù)+2，中均數(shù)-2；晚均數(shù)）根據(jù)血糖調(diào)整劑量血糖控制穩(wěn)定，轉(zhuǎn)為一日兩次或改飲食+口服藥物）第64頁(yè)/共87頁(yè)2型糖尿病胰島素聯(lián)合治療

口服藥失效(2種或3種聯(lián)合)維持口服藥劑量不變+睡前NPH或PZI或超長(zhǎng)效起始量:0.1-0.2U/kg.d

根據(jù)空腹血糖調(diào)整劑量,調(diào)整睡前胰島素劑量血糖控制理想,減少口服藥物;若NPH用量大于30U/d,?？诜幬锔囊葝u素替代治療第65頁(yè)/共87頁(yè)（四）胰島素新的給藥途徑吸入胰島素

胰島素滴鼻：生物利用度低，吸收變異度大，臨床不實(shí)用。肺吸胰島素:安全有效，可降低餐后血糖，依從性較好胰島素泵

體外便攜式：皮下持續(xù)輸注，模擬生理性胰島素分泌植入型胰島素泵：腹腔內(nèi)導(dǎo)入胰島素，體外控制器調(diào)節(jié)植入型血糖感受器+植入型胰島素泵—閉環(huán)系統(tǒng)，自動(dòng)調(diào)節(jié)口服或口含胰島素

利用各種載體如表面活性劑、脂質(zhì)體、酶抑制劑和納米顆粒等減少胃腸道對(duì)胰島素的破壞和降解并促進(jìn)吸收。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效，臨床療效有待進(jìn)一步明確。

第66頁(yè)/共87頁(yè)傳統(tǒng)注射器筆形注射器

高科技電子給藥器

胰島素注射系統(tǒng)的發(fā)展

1922年1985年1999年第67頁(yè)/共87頁(yè)注意胰島素的規(guī)格筆式人胰島素：100U／ml（300U單位/瓶）瓶裝胰島素：40U／ml。（400U單位/瓶）胰島素的儲(chǔ)存貯存在2～8度，有效期內(nèi)安全使用。避免冰凍和日曬。瓶裝在室溫（大約25度）可儲(chǔ)存六周左右。筆式胰島素在被裝入胰島素筆中使用后，可使用或攜帶四周左右，不應(yīng)再將其儲(chǔ)存在冷藏室中。

第68頁(yè)/共87頁(yè)基因治療

通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)使胰島B細(xì)胞外的體細(xì)胞獲得合成、調(diào)控和分泌胰島素的能力，用于治療胰島素缺乏的糖尿病，可望徹底根治糖尿病。目前主要在進(jìn)行體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，應(yīng)用到臨床上尚需相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。第69頁(yè)/共87頁(yè)胰島B細(xì)胞替代治療胰腺移植：成功可治愈糖尿病，但免疫抑制劑所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和價(jià)格可能超過(guò)了其治療作用胰-腎聯(lián)合移植：有價(jià)值胰島移植：人胰島自體移植、人胰島（成人或胚胎胰島）同種異體移植、異種移植（豬）可反復(fù)進(jìn)行、微創(chuàng)、有效，但仍存在免疫排斥的問(wèn)題，須權(quán)衡利益-風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系腎移植-聯(lián)合胰島移植：有條件可開(kāi)展胰島干細(xì)胞移植:在實(shí)驗(yàn)和基礎(chǔ)研究階段第70頁(yè)/共87頁(yè)可能的副作用低血糖：劑量過(guò)大、劑量錯(cuò)誤、飲食未合理配合、運(yùn)動(dòng)量增加、聯(lián)合用藥等。其他：胰島素抵抗、下肢浮腫、過(guò)敏反應(yīng)、屈光不正、皮下脂肪萎縮、體重增加等。第71頁(yè)/共87頁(yè)胰島素治療的“抵抗”

來(lái)自患者懼怕注射帶來(lái)的疼痛給生活帶來(lái)一些不便，公眾場(chǎng)合擔(dān)心“低血糖”認(rèn)識(shí)未到位：2型糖尿病為“非胰島素依賴性”、所謂的“成癮性”和“依賴性”等視力障礙，老年高齡

來(lái)自醫(yī)務(wù)人員胰島素應(yīng)用指征掌握不當(dāng)，該用未用胰島素的應(yīng)用方法和劑量的調(diào)整掌握不夠沒(méi)有時(shí)間向病人介紹和解釋認(rèn)識(shí)未到位；5擔(dān)心低血糖。第72頁(yè)/共87頁(yè)2型糖尿病治療的新希望腸促胰素及其類似物第73頁(yè)/共87頁(yè)腸促胰島素的生理功能腸促胰島素:是腸道分泌的激素，可調(diào)節(jié)胰島素對(duì)攝食的反應(yīng)進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)腸促胰島素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

第74頁(yè)/共87頁(yè)腸促胰島素：GLP-1及GIPGLP-1及GIP為體內(nèi)兩種主要的腸促胰素：胰高糖素樣肽1(GLP-1)主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌作用于體內(nèi)多個(gè)部位:胰腺β

細(xì)胞和α

細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過(guò)特異受體介導(dǎo)的葡萄糖依賴的促胰島素多肽(GIP)主要由位于十二指腸和空腸的K細(xì)胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺β

細(xì)胞;也可作用于脂肪細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞及成骨細(xì)胞等其作用是通過(guò)特異受體介導(dǎo)的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.第75頁(yè)/共87頁(yè)艾塞那肽(Exendin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)與人GLP-1約有50％的同源性體外試驗(yàn)中與人細(xì)胞表面GLP-1受體結(jié)合,對(duì)GLP-1受體的激活作用至少和GLP-1相近能抵抗DPP-4降解滅活作用艾塞那肽:一種腸促胰島素分泌激素?cái)M似物AdaptedfromNielsenLL,etal.RegulatoryPeptides.2004;117:77-88.ReprintedfromRegulatoryPeptides,117,NielsenLL,etal,Pharmacologyofexenatide(syntheticexendin-4):apotentialtherapeuticforimprovedglycaemiccontroloftype2diabetes,77-88,2004,withpermissionfromElsevierforEnglishuseonly.DPP-4滅活位點(diǎn)HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS–NH2H

AEG

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FTSDVS

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EGQAAKEFIAWLVKGR–NH2艾塞那肽人GLP-1第76頁(yè)/共87頁(yè)2型糖尿病患者中艾塞那肽作用小結(jié)增加1相及2相胰島素反應(yīng)1抑制胰高糖素分泌的不適當(dāng)升高2延緩食物胃排空時(shí)間3降低空腹及餐后血糖4降低24小時(shí)血糖譜53年內(nèi)持續(xù)改善A1C*,63年內(nèi)持續(xù)降低體重*,6*Open-labeluncontrolledextensionsof30-wkplacebo-controlledtrials1.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997;2.KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089;3.LinnebjergH,etal.RegulPept.2008Jul16.[Epubaheadofprint];4.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.;5.SchwartzSL,etal.ClinTher.2008;30:858-867;6.KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.第77頁(yè)/共87頁(yè)DPP-4抑制劑作用機(jī)制第78頁(yè)/共87頁(yè)DPP-

4抑制血漿GLP-1水平DPP-

4抑制劑可阻止活性GLP-1降解,但不刺激GLP-1分泌或阻止GLP-1從腎臟的快速清除1-3DPP-

4抑制劑還可能通過(guò)對(duì)L細(xì)胞的負(fù)反饋抑制作用降低GLP-1