抗菌藥物臨床安全應(yīng)用理論與實(shí)踐航天醫(yī)院

抗菌藥物臨床安全應(yīng)用理論與實(shí)踐航天醫(yī)院第1頁/共70頁

主要內(nèi)容一、背景介紹二、臨床常見病原菌特點(diǎn)三、抗菌藥物：分類、作用機(jī)制和特點(diǎn)四、藥物皮試第2頁/共70頁

一、背景介紹第3頁/共70頁第4頁/共70頁第5頁/共70頁

第6頁/共70頁

衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于繼續(xù)深入開展全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)的通知

中華人民共和國衛(wèi)生部

2012-03-0617:09:16衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2012〕32號第7頁/共70頁活動(dòng)范圍

全國各級各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)，重點(diǎn)是二級以上公立醫(yī)院。第8頁/共70頁抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)抗菌藥物使用率和使用強(qiáng)度控制在合理范圍內(nèi)住院患者抗菌藥物使用率不超過60%門診患者抗菌藥物處方比例不超過20%急診患者抗菌藥物處方比例不超過40%

抗菌藥物使用強(qiáng)度力爭控制在40DDD以下第9頁/共70頁抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)I類切口手術(shù)患者預(yù)防使用抗菌藥物比例不超過30%住院患者外科手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物時(shí)間控制在術(shù)前30分鐘至2小時(shí)I類切口手術(shù)患者預(yù)防使用抗菌藥物時(shí)間不超過24小時(shí)其中，腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)（包括補(bǔ)片修補(bǔ)術(shù)）、甲狀腺疾病手術(shù)、乳腺疾病手術(shù)、關(guān)節(jié)鏡檢查手術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫手術(shù)、顱骨腫物切除手術(shù)和經(jīng)血管途徑介入診斷手術(shù)患者原則上不預(yù)防使用抗菌藥物。

第10頁/共70頁臨床微生物標(biāo)本檢測和細(xì)菌耐藥監(jiān)測

接受限制使用級抗菌藥物治療的住院患者抗菌藥物使用前微生物檢驗(yàn)樣本送檢率不低于50%；接受特殊使用級抗菌藥物治療的住院患者抗菌藥物使用前微生物送檢率不低于80%。第11頁/共70頁抗菌藥物分級管理制度抗菌藥物分為：醫(yī)師處方權(quán)限：

非限制使用類執(zhí)業(yè)醫(yī)師（住院醫(yī)師）限制使用類主治醫(yī)師特殊使用類副主任醫(yī)師及以上第12頁/共70頁抗菌藥物分級管理制度

臨床應(yīng)用特殊使用級抗菌藥物應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握用藥指征，經(jīng)抗菌藥物管理工作組指定人員會診同意后，由具有相應(yīng)處方權(quán)醫(yī)師開具處方。門診醫(yī)師不得開具特殊使用級抗菌藥物處方。緊急情況下，醫(yī)師可以越級使用抗菌藥物，處方量應(yīng)當(dāng)限于1天用量第13頁/共70頁

抗菌藥物分級目錄

以下藥物作為“特殊使用”類抗菌藥物第四代頭孢菌素：如頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利碳青霉烯類抗菌藥物：亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；

多肽類與其他抗菌藥物：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等；抗真菌藥物：卡泊芬凈，米卡芬凈，伊曲康唑（口服液、注射劑），伏立康唑（口服劑、注射劑），兩性霉素B含脂制劑等。第14頁/共70頁加強(qiáng)抗菌藥物購用管理因特殊感染患者治療需求，啟動(dòng)臨時(shí)采購程序

同一通用名抗菌藥物品種啟動(dòng)臨時(shí)采購程序不得超過5次。超過5次，要討論是否列入本機(jī)構(gòu)抗菌藥物采購目錄。調(diào)整后的采購目錄抗菌藥物總品種數(shù)不得增加第15頁/共70頁抗菌藥物使用強(qiáng)度抗菌藥物使用強(qiáng)度=抗菌藥物消耗量（累計(jì)DDD數(shù)）同期收治患者人天數(shù)×100⊙抗菌藥物使用強(qiáng)度：是指每100人天中消耗抗菌藥物的DDD數(shù)⊙收治患者人天數(shù)：指在同一抽樣時(shí)間段內(nèi)出院患者總數(shù)與同期患者平均住院天數(shù)的乘積第16頁/共70頁抗菌藥物使用強(qiáng)度抗菌藥物使用強(qiáng)度=抗菌藥物消耗量（累計(jì)DDD數(shù)）同期收治患者人天數(shù)×100⊙抗菌藥物消耗量（累計(jì)DDD數(shù)）：⊙DDD值：按照WHO推薦的藥物限定日劑量計(jì)算（defineddailydoses,DDD），同一通用名的藥物劑型不同DDD值也不同⊙某個(gè)抗菌藥物的DDD數(shù)＝該抗菌藥物消耗量（克）/DDD值⊙抗菌藥物累計(jì)DDD數(shù)＝所有抗菌藥物DDD數(shù)的加和第17頁/共70頁限定日劑量（defineddailydoses,DDD）DDD值為藥物主要適應(yīng)癥以成人每日常用劑量作為標(biāo)準(zhǔn)劑量，將不同藥物的消耗量換算為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)單位，提供了一種與藥物價(jià)格和配方無關(guān)的測量單位。第18頁/共70頁抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法

衛(wèi)生部醫(yī)政司焦雅輝

組織機(jī)構(gòu)和職責(zé)：醫(yī)療機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人是抗菌藥物合理使用管理的第一責(zé)任人醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立抗菌藥物管理工作制度和監(jiān)督管理機(jī)制二級以上醫(yī)院在藥事管理與藥物治療學(xué)委會下設(shè)立抗菌藥物管理工作組，由醫(yī)務(wù)、藥學(xué)、感染性疾病、臨床微生物、護(hù)理、醫(yī)院感染等部門負(fù)責(zé)人和具有高級專業(yè)職務(wù)任職資格的人員組成。其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)立抗菌藥物管理工作小組或指定專職技術(shù)人員，附則具體管理工作抗菌藥物管理工作組職責(zé)（制定抗菌藥物管理制度、供應(yīng)目錄等文件，監(jiān)督實(shí)施，監(jiān)測，定期分析評估，培訓(xùn)和宣傳）第19頁/共70頁嚴(yán)格醫(yī)師和藥師資質(zhì)管理對不同級別醫(yī)務(wù)人員使用不同級別抗菌藥物資格進(jìn)行限定中級以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格-限制使用級高級專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格-特殊使用級臨床使用特殊使用級抗菌藥物嚴(yán)格掌握用藥指征。須經(jīng)抗菌藥物管理工作組認(rèn)定的會診人員會診同意，門診處方不得開具特殊使用級抗菌藥物。特殊使用級抗菌藥物會診人員由具有豐富抗菌藥物臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的感染性疾病科、呼吸科等副高級及以上技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師和抗感染專業(yè)臨床藥師擔(dān)任?？咕幬锱R床應(yīng)用管理緊急情況下，醫(yī)師可越級使用抗菌藥物，處方量限于1天醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制門診患者靜脈輸注使用抗菌藥物比例第20頁/共70頁醫(yī)師出現(xiàn)以下情形之一的，由縣級以上衛(wèi)生、中醫(yī)藥行政部門按照《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》第三十七條的規(guī)定給予警告或者責(zé)令暫定六個(gè)月以上一年以下執(zhí)業(yè)活動(dòng)；情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷其執(zhí)業(yè)證書，構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任：

（一）未取得抗菌藥物處方權(quán)或者被取消抗菌藥物處方權(quán)后仍開具抗菌藥品處方的；（二）未按本辦法相關(guān)規(guī)定開具抗菌藥物處方，造成嚴(yán)重后果的；（三）使用未經(jīng)批準(zhǔn)使用的抗菌藥物的；（四）索取、非法收受藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)財(cái)物或者通過開具抗菌藥物牟取其他不正當(dāng)利益的；（五）違反本辦法其他規(guī)定的?？h級以上衛(wèi)生行政部門未按照本辦法規(guī)定履行職責(zé)的，由上級衛(wèi)生行政部門責(zé)令改正法律責(zé)任第21頁/共70頁

二、臨床常見病原菌特點(diǎn)第22頁/共70頁

1、非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌鮑曼不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食單胞菌

2、革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌凝固酶陰性葡萄球菌肺炎鏈球菌（PRSP)

第23頁/共70頁

3、革蘭氏陰性菌大腸埃希菌肺炎克雷伯菌產(chǎn)堿桿菌流感嗜血桿菌4、非典型病原菌衣原體、支原體、軍團(tuán)菌、TB

5、真菌念珠菌、曲菌、新生隱球菌第24頁/共70頁

三、抗菌藥物：分類、作用機(jī)制和特點(diǎn)第25頁/共70頁1、青霉素類耐酸青霉素：青霉素Ⅴ、苯氧青霉素耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林雙氯西林廣譜半合成青霉素：

無抗假單胞活性：氨芐西林、阿莫西林有抗假單胞活性：羧芐、哌拉、替卡、美洛第26頁/共70頁青霉素類的抗菌譜

不產(chǎn)酶G＋產(chǎn)酶葡腸球大腸、流感銅綠、 沙、痢沙雷菌青G +++ － ± ± －耐酶青 ++ +++ － － －氨青 ++ － ++ ++ －哌拉 ++ － ++ +++ +++第27頁/共70頁

2、頭孢菌素類

一代：對青霉素酶穩(wěn)定，但被β內(nèi)酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌二代：對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，銅綠耐藥三代：對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，組織分布好，MRSA、腸球菌耐藥，對腸桿菌科抗菌活性加強(qiáng)，但不動(dòng)桿菌常耐藥四代：對β內(nèi)酰胺酶，尤其是AmpC酶穩(wěn)定，對細(xì)菌細(xì)胞膜穿透力增強(qiáng)第28頁/共70頁 G＋

G－ 耐酶 血濃度 蛋白 腎毒性 其他 結(jié)合率頭孢Ⅳ、氨芐 +~++ + 耐 低 低 低 頭孢Ⅴ、唑啉 +++ ++ 耐 高 高 單低頭孢Ⅵ、拉定 +~++ + 耐 高 低 低 無鈉、口服

+注射頭孢硫咪+++ ++ 耐 高 － 單低不透過血-腦脊液屏障

第一代頭孢第29頁/共70頁

第二代頭孢

對產(chǎn)氣、肺桿、枸櫞酸桿菌等有作用呋新 Cefuroxime 低毒、耐酶、入腦替安 Cefotian 難入腦孟多 Cefamandole 出血傾向第30頁/共70頁

腸桿菌科 銅綠 耐酶 排泄 其他噻肟

++++ + 耐 腎 肝內(nèi)代謝哌酮 ++ +++ 不耐 肝膽 出血傾向曲松 ++~+++ ++ 耐 肝膽 半衰期長，(新生兒、早產(chǎn)兒不宜使用）

入CSF多他定 +++ ++++ 耐 腎 免疫缺陷 者感染

第三代頭孢第31頁/共70頁廣譜，四代，對銅綠有效對廣譜b-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，親和力↓，膜穿透↑對金葡，腸桿菌與枸櫞酸桿菌(I型酶)作用↑T1/2b2h，蛋白結(jié)合率<5%每日2~4g，分2次主要用于耐三代頭孢的菌株(G-為主)所致感染

第四代頭孢頭孢吡肟第32頁/共70頁革蘭陽性球菌革蘭陰性桿菌厭氧菌第一代+3+1-第二代+2+2第三代+1+3第四代+2+4+1G+：四代≤一代≥二代＞三代G-：一代＜二代＜三代≤四代第33頁/共70頁第三、四代頭孢菌素抗菌活性頭孢菌素藥物銅綠假單胞菌肺炎鏈球菌第三代頭孢曲松-+頭孢噻肟-+頭孢哌酮+-頭孢他啶+-第四代頭孢吡肟++頭孢匹羅++第34頁/共70頁3、其他β-內(nèi)酰胺類頭霉素：二代頭孢+厭氧菌，對產(chǎn)ESBLs菌有效氧頭孢烯類：三代頭孢+厭氧菌單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南，窄譜，對G-菌強(qiáng)大的活性β-內(nèi)酰胺類+酶抑制劑氨芐西林-舒巴坦：優(yōu)立新、舒氨新阿莫西林-克拉維酸：安美汀替卡西林-克拉維酸：特美汀頭孢哌酮-舒巴坦：舒普深哌拉西林-他唑巴坦：特治星碳青霉烯類：強(qiáng)大的抗菌活性、嗜麥芽窄食菌天然耐藥第35頁/共70頁抗葡萄球菌、腸球菌等活性：

帕尼培南亞胺培南美羅培南抗腸科桿菌活性

美羅培南帕尼培南亞胺培南

抗銅綠假單胞菌活性

美羅培南亞胺培南=帕尼培南

鮑曼不動(dòng)桿菌亞胺培南美羅培南帕尼培南第36頁/共70頁b

－內(nèi)酰胺酶抑制劑抑酶譜抑酶強(qiáng)度入CSF穩(wěn)定性誘導(dǎo)酶的產(chǎn)生他唑巴坦+++++++√+++++克拉維酸+++++×++++++舒巴坦+++++√+++++第37頁/共70頁

優(yōu)力新力百汀特美汀舒普深特治星腸桿菌科++++++～++++++++～+++銅綠、沙雷

++～++++++++～+++不動(dòng)桿菌腸球菌++++++～++++++嗜麥芽窄食+++中樞感染+

+

氨芐西林阿莫西林替卡西林頭孢哌酮哌拉西林

舒巴坦克拉維酸克拉維酸舒巴坦他唑巴坦第38頁/共70頁4、氨基糖甙類水溶性好、在堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)口服不吸收，血清半衰期2-3小時(shí)不良反應(yīng)：耳/腎毒性、神經(jīng)肌肉阻滯屬濃度依賴性抗生素，對革蘭氏陰性菌、結(jié)核和分枝桿菌有效對桿菌阿米卡星最佳，對球菌奈替米星最強(qiáng)第39頁/共70頁不適用于治療社區(qū)肺炎

組織濃度不高，分泌物穿透性差活性受酸性和厭氧環(huán)境影響對肺炎鏈球菌活性差，不良反應(yīng)多主要與其它藥物聯(lián)合治療醫(yī)院肺炎

抗菌活性以阿米卡星、異帕米星為佳奈替米星價(jià)格對G+活性略強(qiáng)可一天一次給藥第40頁/共70頁5、氨基糖甙類抗生素主要適應(yīng)證革蘭陰性桿菌感染嚴(yán)重病例聯(lián)合用藥革蘭陽性桿菌嚴(yán)重感染腸球菌屬、草綠色鏈球菌感染金葡菌、表葡菌感染結(jié)核、非典型分支桿菌感染大觀霉素 淋病巴龍霉素 腸阿米巴、隱孢子蟲感染第41頁/共70頁6、大環(huán)內(nèi)酯類

不同品種之間具交叉耐藥性對需氧G+、厭氧菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌組織濃度高于血濃度不透過血腦屏障毒性低、變態(tài)反應(yīng)少14環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素15環(huán)：阿奇霉素16環(huán)：麥迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素第42頁/共70頁7、氟喹諾酮類廣譜：G－為主，耐藥菌，衣原體，支原體等殺菌劑，抗生素后續(xù)作用(PAE)口服生物利用度較高，分布廣胞內(nèi)穿透力強(qiáng)作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶，小兒，孕婦不宜應(yīng)用細(xì)菌耐藥快，交叉耐藥第43頁/共70頁新氟喹諾酮類藥物品種：左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星優(yōu)點(diǎn)突出：

抗菌譜覆蓋G-、G+、厭氧菌及不典型病原體吸收好、口服利用度高、肺組織濃度高、抗生素后效應(yīng)一些品種可一天一次給藥國外列為社區(qū)肺炎一線藥物

第44頁/共70頁8、林可類抗G++抗厭氧菌克林優(yōu)于林可*抗菌作用強(qiáng)*血、骨、骨髓、關(guān)節(jié)中濃度高*偽膜性腸炎發(fā)生率低*潛在致畸作用

第45頁/共70頁9、糖肽類抗生素對革蘭氏陽性菌包括MRSA，MRSE和腸球菌的作用最優(yōu)繁殖期殺菌劑，適應(yīng)于嚴(yán)重感染對難辯梭菌作用突出組織分布好，能透入房水、腦膜炎和胎盤，達(dá)有效濃度不良反應(yīng)需引起重視(耳、腎毒性、紅人綜合征等)

腎功能不全者應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測對敏感菌所致嚴(yán)重感染療效確切細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生慢，國內(nèi)臨床尚未見明顯耐藥菌萬古、去甲萬古、替考拉寧第46頁/共70頁47惡唑烷酮5-次甲基乙酰胺3’-氟苯-4’-嗎啉10、惡唑烷酮類抗菌藥是繼磺胺和喹諾酮之后，第三個(gè)結(jié)構(gòu)全新合成抗菌藥獨(dú)特的作用機(jī)理，良好的抗菌活性，廣泛覆蓋G＋菌被認(rèn)為是解決G＋菌多藥耐藥的新方向和新希望第47頁/共70頁48

利奈唑胺利奈唑胺抑制蛋白質(zhì)合成，與50S亞基的23S亞基結(jié)合而阻止70S核糖體復(fù)合物的形成而妨礙蛋白質(zhì)合成的起始階段。因?yàn)樗缙诘淖饔檬瞧洫?dú)特的結(jié)合位置為蛋白質(zhì)合成的核糖體裝配階段，與其他類別的藥物沒有交叉耐藥性。夫西地酸（褐霉素類）第48頁/共70頁49用藥后時(shí)間(小時(shí))口服375mg(空腹)

靜脈滴注375mg012345678910024681012141618202224利奈唑胺血漿濃度(mg/L)*健康人藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)及藥物體外抗菌活性不一定與臨床療效有關(guān)?？诜o藥后，吸收快速而完全。給藥后約1－2小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度，絕對生物利用度約為100％。

給藥無須考慮進(jìn)食的時(shí)間當(dāng)與高脂食物同時(shí)服用時(shí),達(dá)峰時(shí)間從1.5小時(shí)延遲至2.2小時(shí)，峰濃度下降約為17％。然而總的吸收量,如AUC0－∞的值相似吸收第49頁/共70頁50

強(qiáng)大的體液和組織穿透性組織/體液利奈唑胺給藥劑量藥物濃度(mg/L)血漿/血清

組織/體液穿透率(%)上皮細(xì)胞襯液1600mgq12hPO(6劑)13.425.1200炎性水泡液2600mgq12hPO(5劑)18.316.4104骨3600mgq12hIV(2劑)15.88.660肌肉3600mgq12hIV(2劑)15.813.494腦脊液410mg/kg(600mg)IV(4-5劑)10.37.571腹膜透析液5600mgPO(1劑)11.26.961*健康人藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)及藥物體外抗菌活性不一定與臨床療效有關(guān)。分布第50頁/共70頁51

代謝1、利奈唑胺的主要代謝為嗎啉環(huán)的氧化，它可產(chǎn)生二個(gè)失活的開環(huán)羧酸代謝產(chǎn)物，氨基乙氧基乙酸代謝物（A）和羥乙基氨基乙酸代謝物（B）。2、試驗(yàn)證明利奈唑胺不能通過人細(xì)胞色素酶P450代謝，也不能抑制在人類臨床上有重要意義的細(xì)胞色素同工酶（1A2，2C9；2C19，2D6，2E1和3A4）的活性。1、以原形藥物的形式經(jīng)腎臟消除約30％。2、體內(nèi)代謝約占利奈唑胺總清除率的65％。排泄

第51頁/共70頁52

腎功能不全在各種程度的腎功能不全患者的體內(nèi)，原形藥物利奈唑胺的經(jīng)腎排泄不發(fā)生改變。因此無須對腎功能不全的患者調(diào)整劑量。利奈唑胺及其二種代謝產(chǎn)物都可通過透析清除。利奈唑胺給藥后3小時(shí)開始透析，在大約3小時(shí)的透析期內(nèi)約30％的劑量可清除。因此，利奈唑胺應(yīng)在血透結(jié)束后給藥。第52頁/共70頁

（二）抗菌藥作用機(jī)制第53頁/共70頁

（三）組織分布濃度骨克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙、萬古前列腺 氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁 大環(huán)丙酯、林可、利福、哌酮、曲松； 慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔 大多藥物可入，除包裹積液第54頁/共70頁

抗菌藥在CSF中的濃度

腦膜無炎癥時(shí)腦膜炎時(shí)腦膜炎時(shí)腦膜炎時(shí)

CSf濃度≧MICCSf濃度≧MICCSf濃度<MICCSf中濃度難測

氯青鏈芐星青

SD氨芐慶大林可

TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松紅克拉

拉氧頭孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘

INH噻肟