惡性黑色素瘤的診治內(nèi)科進修生班

惡性黑色素瘤的診治內(nèi)科進修生班第1頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五惡性黑色素瘤(Malignantmelanoma)來源于黑色素細(xì)胞黑色素細(xì)胞由神經(jīng)管多能干細(xì)胞的成黑素細(xì)胞分化而來，分布于表皮與真皮交界處、鱗狀細(xì)胞覆蓋的粘膜、牙垠、葡萄膜、腦膜不含黑色素細(xì)胞的部位也可能發(fā)生黑色素瘤，如肌腱和腱膜的透明細(xì)胞肉瘤在生理狀態(tài)下，黑色素細(xì)胞很少增殖，其生存、遷移及分化受特定基因以及表達于自身與鄰近細(xì)胞表面和細(xì)胞外基質(zhì)的一系列分子調(diào)控發(fā)病率：澳大利亞17/10萬；美國10/10萬中國：？很低腫瘤醫(yī)院2000年－2002年新診斷30人/年第2頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五美國惡性黑色素瘤發(fā)病率和死亡率上升情況發(fā)病率不斷上升第3頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五不同人種和年齡階段黑色素瘤的發(fā)病率第4頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五危險因素風(fēng)險系數(shù)遺傳≧3名一級親屬患病史35～70

其他家族史3痣

多發(fā)良性痣（>100個）11

多發(fā)不典型性痣11既往皮膚腫瘤史

黑色素瘤史8.5

其他皮膚惡性腫瘤史2.9免疫抑制狀態(tài)

器官移植受者3

艾滋病患者1.5日光敏感性I型皮膚（易曬傷而不易曬黑）1.7

雀斑2.5

藍(lán)色角膜1.6

紅發(fā)2.4UV暴露史

發(fā)皰性曬傷史2.5第5頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五黑色素瘤的發(fā)展過程（Clark模型）第6頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五TNM分期AJCC2002版對1997版大幅修訂依據(jù)：13個癌癥中心和協(xié)作組的17600例惡性黑色素瘤患者的詳細(xì)資料，所有患者均未行術(shù)后輔助治療預(yù)后分析：1）局限性黑色素瘤（I～II期）：腫瘤厚度和潰瘍形成是最重要的預(yù)后相關(guān)因素，而對于T1的病例，腫瘤浸潤深度也有重要意義2）局部轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（III期）：轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)目、大?。ㄞD(zhuǎn)移淋巴結(jié)腫瘤負(fù)荷）、原發(fā)灶潰瘍形成情況、淋巴管內(nèi)轉(zhuǎn)移情況（過路轉(zhuǎn)移灶或衛(wèi)星病灶形成）是最重要的預(yù)后相關(guān)因素；3）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（IV期）：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、解剖位置以及血清乳酸脫氫酶水平是最重要的預(yù)后相關(guān)因素第7頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五更改項目1997版2002版說明原發(fā)灶厚度次要預(yù)后因素T分期的主要標(biāo)準(zhǔn)，與轉(zhuǎn)移風(fēng)險相關(guān)

.75mm,1.5mm,4mm1mm,2mm,4mmClark分級T分期的主要標(biāo)準(zhǔn)只限于T1期薄病灶預(yù)后相關(guān)潰瘍形成未包括作為T分期的次要標(biāo)準(zhǔn)局部進展期病灶衛(wèi)星病灶T分期屬于N分期淋巴管內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑

N分期的主要標(biāo)準(zhǔn)去除與預(yù)后無關(guān)淋巴結(jié)數(shù)目未包括N分期的主要標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)顯微病灶未包括N分期的次要標(biāo)準(zhǔn)肺轉(zhuǎn)移M1b單列預(yù)后較好LDH水平未包括M分期的次要標(biāo)準(zhǔn)IV期的預(yù)后相關(guān)

2002版和1997版的差異第8頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五

腫瘤厚度潰瘍形成情況

Tx原發(fā)腫瘤情況無法評估T0無原發(fā)腫瘤存在證據(jù)Tis原位癌T1≦1.0mma:無潰瘍形成和ClarkII/III級

b:有潰瘍形成或ClarkIV/V級T21.01～2.0mma:無潰瘍形成b:有潰瘍形成T32.01～4.0mma:無潰瘍形成b:有潰瘍形成T4﹥4.0mma:無潰瘍形成b:有潰瘍形成T分期第9頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五①潰瘍形成：指病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶表面的表皮層不完整②Clark分級：

I級：腫瘤在完整的基底膜之上（原位癌）

II級：腫瘤進入真皮乳頭層

III級：腫瘤達到真皮乳頭層與網(wǎng)狀層之間

IV級：腫瘤侵入真皮網(wǎng)狀層

V級：腫瘤侵入皮下脂肪層第10頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五

轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大小Nx無法評估N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)N11個a:微?、踒:臨床可見N22～3個a:微小，b:臨床可見，

c:過路或衛(wèi)星轉(zhuǎn)移灶，而不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3≧4個，淋巴結(jié)互相融合成團，過路或衛(wèi)星轉(zhuǎn)移灶伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N分期第11頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五

轉(zhuǎn)移灶部位血清LDHMx遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶情況無法評估M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)M1皮膚、皮下軟組織或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正常M2肺轉(zhuǎn)移正常M3其他內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移升高M分期第12頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五0TisN0M0IAT1aN0M0IBT1bN0MOT2aN0M0IIAT2bN0M0,T3aN0M0IIBT3bN0M0,T4aN0M0IICT4bN0M0IIIAT1-4aN1aM0,T1-4aN2aM0IIIBT1-4bN1aM0,T1-4bN2aM0,T1-4aN1bM0,T1-4aN2bM0,T1-4aN2cM0,T1-4bN2cM0IIICT1-4bN1bM0,T1-4bN2bM0

任何TN3M0IV任何T任何N任何M

臨床分期第13頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五問題1997版和2002版無連續(xù)性強調(diào)淋巴顯像和前哨淋巴結(jié)活檢國內(nèi)前哨淋巴結(jié)活檢？分期不準(zhǔn)LDH第14頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五T分期淋巴結(jié)5年生存率％10年生存率％P值T1aN-(n=379)94±2.086±4.00.0035N+(n=15)64±17.764±17.7T2aN-(n=1480)94±0.886±1.6﹤0.0001N+(n=150)73±5.673±5.6T3aN-(n=808)86±1.673±2.4﹤0.0001N+(n=177)59±6.053±5.1T4aN-(n=203)75±3.963±6.10.0116N+(n=66)61±7.441±11.4微小轉(zhuǎn)移對預(yù)后的影響第15頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五17600例I～IV期黑色素瘤患者遠(yuǎn)期生存情況第16頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五惡性黑色素瘤的遠(yuǎn)期生存率

分期5年生存率10年生存率I期93％85％II期68％55％III期45％36％IV期11％6％第17頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五治療原則以手術(shù)為主的綜合治療I～III期患者應(yīng)根治性切除原發(fā)灶和受累淋巴結(jié),依據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險選擇輔助性IFN-α治療或參加臨床試驗。多個淋巴結(jié)和結(jié)外軟組織受累的IIIC期患者可輔助性放療IV期和復(fù)發(fā)患者應(yīng)個體化治療，選擇免疫治療、化療、生物化療或參加臨床試驗第18頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五手術(shù)原則足夠切緣：T1期：切緣距腫瘤1.0cm；T2～T4期：切緣距腫瘤2cm；如為面部等有美容要求的特殊部位，或較難切除以及廣泛切除后難以愈合的部位，邊緣可為1～2cm區(qū)域淋巴結(jié)切除：淋巴結(jié)清掃數(shù)目腹股溝區(qū)不少于10枚，腋窩區(qū)不少于15枚，頸部不少于15枚并應(yīng)包括I～V區(qū)淋巴結(jié)，必要時切除腮腺；腹股溝淋巴結(jié)受累者若盆腔CT提示髂窩或閉孔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或3枚以上淺表淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則應(yīng)行深部腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)（清掃髂窩及閉孔淋巴結(jié)）前哨淋巴結(jié)活檢陰性者不行預(yù)防性區(qū)域淋巴結(jié)切除第19頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五復(fù)發(fā)風(fēng)險①低危：0～I期②中危：IIA期③高危：IIB期、IIC期、III期、非皮膚原發(fā)者④極高危：IV期第20頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五輔助治療大劑量IFN-a有助于減少復(fù)發(fā),尤其是單個淋巴結(jié)受累者腫瘤疫苗、自體淋巴細(xì)胞治療和單克隆抗體等治療方法的輔助治療價值尚不明確沒有證據(jù)提示輔助化療（單藥或聯(lián)合化療）能減少高?；颊叩膹?fù)發(fā)率第21頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五（一）IFN-a1.機制：1）免疫調(diào)節(jié)；2）抑制血管生成；3）直接抑制腫瘤細(xì)胞生長2.大劑量IFN-α輔助治療黑色素瘤的證據(jù)主要來自E1684、1690和16943項III期臨床試驗。在上述臨床試驗中淋巴結(jié)受累患者占大多數(shù)，不能肯定大劑量IFN-α輔助治療能否使無淋巴結(jié)受累（II期）的高危復(fù)發(fā)患者受益3.大劑量IFN-α的價值:改善高?；颊逺FS，對OS的影響尚有爭議。4.大劑量IFN-α毒副作用明顯，大多數(shù)中國人不能耐受。5.小劑量IFN-α對生存無改善，中等劑量的價值不明6.推薦IFNa-2b,IFN-r無效第22頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五大劑量IFN-a的臨床證據(jù)研究編號IFN-α2b劑量對照組病例數(shù)分期中位隨訪期RFSOSE168420MU/m2I.V.5天/周×4周，觀察287IIB,IIC6.9年＋＋

10MU/m2S.C.3次/周×48周III（89％）12.6年＋—E1690A:20MU/m2I.V.5天/周×4周，觀察642

IIB,IIC6.2年A：＋－

10MU/m2S.C.3次/周×48周IIIB:3MUS.C.3次/周×2年B：－－E169420MU/m2I.V.5天/周×4周GM2774同上1.9年＋＋

10MU/m2S.C.3次/周×48周疫苗第23頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五大劑量IFN-a的常見毒副作用急性:發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、惡心、食欲減退、肌痛、粒細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高慢性：乏力、抑郁、認(rèn)知障礙、消瘦、食欲減退、皮疹300－600－900萬單位遞升方案每月查WBC和肝功能第24頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五（二）疫苗（抗原+佐劑）抗原：肽、蛋白質(zhì)、細(xì)胞、核酸佐劑：明礬、BCG、NDV

細(xì)胞因子－GM-CSFAPC－DC

蛋白質(zhì)：HSP第25頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第26頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五1.Canvaxin病人：IV期，根治術(shù)后疫苗－Canvaxin：3株細(xì)胞系（8x10E（6)/株）、混合、照射，表達20種以上的腫瘤抗原方案：1次/2周x5→1次/月x10→1次/6月到第5年底HsuehEC.JCO,2002;23(11):4549第27頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第28頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第29頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五中國的具體情況不能耐受大劑量IFN-a

我們的輔助治療方案：高危復(fù)發(fā)者，生物化療2程后小劑量IFN-a維持治療1年，有條件者加上腫瘤疫苗（DC-CIK，4-6次/前2年）第30頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五轉(zhuǎn)移性黑色素瘤

第31頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五藥物病例數(shù)CR+PR（％）

DTIC193620TMZ5621BCNU12218CCNU27013DDP18823CBP5814VCR5212VLB6213VDS27314IFO3611PTX6518DOC30171.化療單藥對黑色素瘤的有效率第32頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五DTIC單藥是標(biāo)準(zhǔn)治療(有效率20％，平均緩解期5.7個月）—DTIC200-250mg/m2,d1-d5,3周重復(fù)—DTIC400mg/2,d1-d3，3周重復(fù)—DTIC850mg-1000mg/m2，d1，3周重復(fù)

以DTIC為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療提高有效率（20％－40％）和毒性，不改善生存—CVD:DDP/VLB/DTIC—Dartmouth:DDP/CCNU/DTIC/TAMTMZ可能有助于減少腦轉(zhuǎn)移第33頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五2.細(xì)胞因子治療IL-2的原理：1)通過誘導(dǎo)NK細(xì)胞激活、促進LAK細(xì)胞產(chǎn)生,2)誘導(dǎo)其他一些細(xì)胞因子如TNF、IFN-γ大劑量IL-2方案：60萬至72萬IU/kg，靜脈注射，每8h1次，不超過15次副作用：低血壓、心律失常、肺瘀血、肝腎功能損害、精神異常、骨髓抑制療效：270例，有效率為16％，CR6％，中位有效時間為8.9個月，中位CR持續(xù)時間可達59個月以上不清楚降低IL-2劑量對療效的影響第34頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五大劑量IFN-a單藥平均有效率16％GM-CSF胸腺肽a1(日達仙）第35頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五3.生物化療（MDAnderson）入組190例，其中21例III期，169例IV期化療組：CVD，生物化療組：＋IL-2、IFN-a

生物化療組化療組有效率48％25％CR7％2％全組OS11.9月9.2月RR者OS18.4月15.7月有效部位：淋巴結(jié)、軟組織、肺轉(zhuǎn)移血小板減少和貧血明顯增加第36頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Kaplan–Meieranalysisofprogression-free(A)andoverall(B)survivalforpatientswithdistantmetastaticmelanomaaccordingtoserumlossofheterozygosity(LOH)statusattheinitiationofconcurrentbiochemotherapyTabackB,etal.JNatlCancerInst2004;96:152–6個體化生物化療第37頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Survivalofpatientswithmetastaticmelanomabiochemotherapy(dacarbazine,vinblastine,cisplatin,IL-2,andIFN-2)bycombinationofIFN-g(+874A!T),IL-10(1082G!A),andERCC1(codon118)genepolymorphismsLiuD,etal.ClinCancerRes,2005,11:1237第38頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五4.腫瘤疫苗對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的有效率低下有效患者療效持久第39頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五RosenbergSA.NatMed2004;10(9):909第40頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五4.1異體腫瘤細(xì)胞疫苗Melacine由來源于2個不同惡性黑色素瘤患者皮下轉(zhuǎn)移灶建立的細(xì)胞系制成：①Mel-D，表達HLA-I,II類分子；②Mel-S，表達HLAI類分子。每支疫苗含20×106細(xì)胞數(shù)的裂解物,表達的黑色素瘤抗原包括：gp100，神經(jīng)節(jié)苷脂GD2、GD3，酪氨酸酶，MART-1/Melan-A，TRP-1，MAGE-1、2、3，HMW-MAA等第41頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Melacine治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤

（140例，加拿大）MelacineDartmouth有效率7.1%10%中位OS281天362天P<.05與化療相當(dāng)，但疫苗組生活質(zhì)量明顯提高，加拿大批準(zhǔn)上市第42頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Melacine治療失敗的18例IV期黑色素瘤患者，治療結(jié)束2周后改用IFN-α5MU/m2，3次/周治療，可取得44％的有效率和27.8％的CR率，有效者中位生存期達36個月第43頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Melacine聯(lián)合小劑量IFN-a輔助治療604例III期黑色素瘤術(shù)后聯(lián)合治療組接受Melacine接種1次/周×4次，1次/4周×1次，繼以1次/8周，第4周起予IFN-α5MU/m2，3次/周，共治療2年；IFN-α單藥組應(yīng)用IFNα-2b20MU/m2，5次/周×4周，10MU/m2，3次/周×48周中期分析示聯(lián)合治療組中位RFS31個月，大劑量IFNα-2b組25個月（P>0.05），中位生存期尚未達到，但Melacine聯(lián)合小劑量IFN-α組毒性較低第44頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五4.2樹突狀細(xì)胞（DC）

-職業(yè)抗原遞呈細(xì)胞

免疫系統(tǒng)的哨兵源于骨髓CD34＋細(xì)胞未成熟時攝取、加工抗原→成熟后遞呈抗原到CD4＋和CD8＋T淋巴細(xì)胞成熟DC:多突起、高表達MHC-I、II類分子，高表達免疫共刺激分子和細(xì)胞因子第45頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五DC疫苗抗腫瘤的機理激活記憶T淋巴細(xì)胞，致敏原初T淋巴細(xì)胞，打破免疫耐受誘導(dǎo)產(chǎn)生大量CD8＋CTL細(xì)胞和激活CD4＋T細(xì)胞激活NK、NKT細(xì)胞啟動效應(yīng)細(xì)胞遷移到腫瘤部位保持效應(yīng)細(xì)胞在腫瘤部位抑制腫瘤血管生成（細(xì)胞因子？）第46頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五樹突狀細(xì)胞疫苗第47頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五DC疫苗的臨床試驗從1996年到2003年底,報告于著名醫(yī)學(xué)雜志、ASCO、AACR、ASH的臨床試驗98個,累計>1000例病種:>20種,黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤…試驗設(shè)計：I、II期，前列腺癌III期（－)小樣本、多種制備方法、免疫方案和免疫檢測指標(biāo)第48頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第49頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第50頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第51頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第52頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Vaccinationofmelanomapatientswithpeptide-ortumorlysate-pulseddendriticcells

NatMed.1998Mar;4(3):328-32.NestleFO,AlijagicS,GillietM,SunY,GrabbeS,DummerR,BurgG,SchadendorfDDepartmentofDermatology,UniversityofZurichMedicalSchool,Switzerland16例轉(zhuǎn)移性MM，2CR，3PR＋MR2003年4月提前關(guān)閉III期臨床試驗第53頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五2004年ASCO，德國SchadendorfIII期隨機對照研究，比較在IV期黑色素瘤自體多肽抗原負(fù)載的DC疫苗與DTIC化療的療效

DC組化療組RR3.8％5.5％中位TTP2.8個月3.2個月中位OS9個月11個月第54頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五4.3熱休克蛋白疫苗HSP抗原遞呈的分子伴侶HSP疫苗IV期黑瘤

CR2/28SD3/28第55頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五1例HSP疫苗治療后CR患者（接種疫苗前）第56頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五1例HSP疫苗治療后CR患者（接種疫苗16個月后）第57頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五1例HSP疫苗治療后CR患者（接種疫苗32個月后）第58頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五5.淋巴細(xì)胞祛除性化療聯(lián)合TIL治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤PrepareCTLfromTIL（高親和力克?。〤TX60mg/kg,d1,d2＋Fludarabine25mg/m2,d3-7（祛除淋巴細(xì)胞，尤其是Tr）WhenLymphocyte<20/mm3,CTLinfusion(averge7.8(2.3~13.7)x10(10),followedbyIL-2720,000u/kgtidtotolerance(2~12dose)（維持CTL活性）DudleyME.Science，2002；298,850–854第59頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Response13metastaicmelanoma,heavilypretreatedPR6casesResponsesite:lung,liver,lymphnode,intraperitonealmass,cutaneousandsubcutaneoussite第60頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第61頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第62頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第63頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五6.小分子靶點藥物第64頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Sorafenib單藥:PR1/20(5％)Sorafenib+PTX+CBPRR11/35（31％）

SD19/35（54.3％）第65頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第66頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第67頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五小結(jié)2002版黑色素瘤的TNM分期與1997版無連續(xù)性分子靶點藥物治療尚無無重大突破，輔助治療以IFN-a為主，姑息治療以化療或生物化療為主第68頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五腎癌的治療第69頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五腎細(xì)胞癌（WHO，1998）腎透明細(xì)胞癌（90％）乳頭狀腺癌嫌色細(xì)胞癌腎直管癌顆粒細(xì)胞癌梭形細(xì)胞癌囊腫伴腎細(xì)胞癌起源：透明細(xì)胞癌－近曲小管，其它－遠(yuǎn)曲小管第70頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五T分期定義Tx:原發(fā)腫瘤不能評價T0:原發(fā)腫瘤未能證實T1:腫瘤最大直徑≦7cm,且局限于腎內(nèi)

T1a:腫瘤最大直徑≦4cm，且局限于腎內(nèi)

T1b:腫瘤最大直徑≦7cm，但>4cm,且局限于腎內(nèi)T2:腫瘤最大直徑>7cm,且局限于腎內(nèi)T3:腫瘤侵犯大血管、腎上腺和腎周圍組織，但仍局限于腎周圍筋膜內(nèi)

T3a:腫瘤侵犯腎上腺、腎周圍組織，但局限于腎周圍筋膜內(nèi)

T3b:肉眼可見腫瘤侵犯腎靜脈或膈下靜脈

T3c:肉眼可見腫瘤侵犯膈上靜脈或靜脈壁T4:腫瘤侵犯腎周圍筋膜以外第71頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五N分期定義Nx:區(qū)域淋巴結(jié)不能評價

N0:無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

N1:單個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

N2:多于1個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（備注：若行淋巴結(jié)切除，病理檢查至少包括8個淋巴結(jié)）第72頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五臨床分期分期TNMIT1N0M0IIT2N0M0IIIT1-3N1M0T3N0M0IVT4N0-1M0

任何TNM1第73頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五治療原則以手術(shù)為主的綜合治療臨床I期～III期患者行根治行腎切除術(shù)，特殊情況，如腫瘤直徑小于4cm、雙側(cè)腎癌、孤立腎、對側(cè)腎功能不良等，行單純腎癌切除術(shù)IV期病人行姑息性腎切除術(shù)不僅能緩解癥狀和還能提高免疫治療有效率。禁忌手術(shù)時可采用腎動脈栓塞控制血尿第74頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五5年生存率I、II期：50％～80％III期：35％～50％IV期：2％，中位生存18月第75頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五高危復(fù)發(fā)T>=7cmN(+),N2（多個區(qū)域淋巴結(jié)受累）2年DFS15％

T3c（腫瘤侵犯橫膈以上腔靜脈）2年無病生存率（DFS）25％第76頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五輔助治療IFNaIII期臨床試驗3項（-）IL-2：1項陰性腫瘤疫苗：2項，腫瘤裂解物1項（＋）腫瘤細(xì)胞+BCG1項（-）第77頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五IFN-a(ECOG)

病人：pT3-4a或N＋

283例方案：IFN-α3MU/M2，d1,5MU/M2,d2,20MU/m2，d3-5，每3周1療程，重復(fù)12次

隨訪：中位隨訪10.4年第78頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五結(jié)果IFN-a組觀察組中位DFS（年）2.23.0中位生存（年）5.17.4第79頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五自體腫瘤細(xì)胞疫苗德國55單位隨機III期558例病人疫苗：腫瘤組織→單細(xì)胞懸液→IFNγ＋VitE孵育→5x10E(6)/份→凍融→細(xì)胞裂解液→皮內(nèi)接種，4周1次，共6次JochamD,etal.Lancet,2004,363:594第80頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第81頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第82頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五T3N0治療結(jié)果5yPFSmTTP25％TTPVaccine67.5％未到47.8月Control49.7％51.5月13.5月第83頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第84頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五T3N（＋）Vaccine4/6復(fù)發(fā)Control2/5復(fù)發(fā)第85頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五T2N0治療結(jié)果5yPFSmTTP25％TTPVaccine81.3％未到未到Control74.6％未到58.9月第86頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第87頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五結(jié)論疫苗延長T3N0病人的生存時間第一個陽性III期臨床試驗，腎癌免疫治療的“milestone”第88頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五轉(zhuǎn)移性腎癌

-細(xì)胞因子治療第89頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五IL-2大劑量IL-2有效率7％～23％（平均14％），其中1/3達完全緩解。中位有效時間21個月，有效部位包括肝、腎、腎床、腎上腺、肺和淋巴結(jié)等處轉(zhuǎn)移明顯副作用，主要系血管滲透性增加引起的低血壓、肺水腫、腎功能受損，以及室上性心動過速、嘔吐、腹瀉、精神錯亂、呼吸困難、血小板減少癥、寒戰(zhàn)、發(fā)熱和不適等,早期治療相關(guān)死亡達2％～4％第90頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五小劑量IL-2可能有效Bordivin報告極低劑量IL-2方案為皮下注射IL-23MU，一日2次，每周5天，持續(xù)6周。如果疾病無進展，休息21天后重復(fù)1療程，隨后每月治療5天，直到疾病進展為止92例轉(zhuǎn)移性腎癌病人完全緩解率2％、部分緩解率21％、穩(wěn)定40％，中位有效時間25月，5年生存率9％第91頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五2005年1月，美國細(xì)胞因子工作組公布的III期臨床試驗結(jié)果顯示，大劑量的IL-2治療轉(zhuǎn)移性腎癌的有效率為23.2％,而低劑量IL-2加IFN的有效率僅為9.9%有效者療效持久，以大劑量IL-2療法尤其明顯。2000年Rosenberg報告255例轉(zhuǎn)移性腎癌患者接受大劑量IL-2治療，有效率15％，中位生存時間16.3月，但是，部分緩解者疾病進展時間（TTP）為20月，完全緩解者TTP超過80月，估計5年生存率達10％～20％第92頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五IFN-αIFN-α單藥于轉(zhuǎn)移性腎癌的有效率介于8％～26％之間，完全緩解率為2%～7%，部分緩解病人的中位進展時間是10個月最常見有效部位是肺和淋巴結(jié)治療開始到臨床上觀察到療效的時間通常是1～3個月，個別患者在6個月之后顯效，有效或穩(wěn)定者IFN-α可持續(xù)治療1年以上第93頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五腎切除后IFN-α療效提高TTPMSTEORTC

手術(shù)＋IFN-α5月17月

IFN-α3月7月Flanigan

手術(shù)聯(lián)合IFN-α11.1月

IFN-α8.1月肺轉(zhuǎn)移、體力狀況較好、無不良預(yù)后因素者宜先行腎切除術(shù)，再接受IFN-α治療第94頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五IL-2＋IFN：有效率提高，遠(yuǎn)期生存無變化多項臨床試驗顯示IFN聯(lián)合IL-2治療轉(zhuǎn)移性腎癌有效率約11%～27%2項IL-2聯(lián)合IFN-α的III期臨床試驗未能顯示優(yōu)于IL-2單藥。1998年德國Negrier報告IL-2、IFN-α2a和IL-2＋IFN-α2a有效率分別為6.5％、7.5%和18.6%，1年無事件生存率為15％、12％和20％，但3組的總生存率無差異IFN-α治療失敗后用IL-2的療效也差，反之亦然第95頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五影響細(xì)胞因子療效的因素腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、兩個或兩個以上部位轉(zhuǎn)移、未行腎切除、1年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、PS評分>1、半年內(nèi)體重減輕>10%、血紅蛋白<6.3mmol/L、嗜中性粒細(xì)胞>6×109/L、LDH>280U/L、血沉≥70mmHg/h第96頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五3分法預(yù)測細(xì)胞因子治療反應(yīng)體力狀態(tài)（0/1）、腫瘤復(fù)發(fā)間隔時間(≥24月/<24月)和轉(zhuǎn)移部位數(shù)量（1/>1）各1分

中位生存時間（天）

IL-2IFN-a化療1分5706523522分3203152023分177193158

第97頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五生物化療德國HannoverAtzpodien的IIF8周方案：第1周：IFN-α5MU,周一；IL-210MU,2次/日，周二至周五第2－4周：IFN-α5MU＋IL-22.5MU,周一、周三和周五第4－8周：IFN-α10MU＋5-Fu1000mg，周一，IFN-α10MU,周三和周五第98頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五療效1993年該協(xié)作組報告該方案對轉(zhuǎn)移性腎癌的總有效率達39％，完全緩解率17％，部分緩解率22％，中位生存時間17.5月2005年

IIF8周＋13-順式維甲酸+IFN/VLBRR(%)312720PFS（月）675MST（月）252716第99頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五IIF5天方案（MDAnderson）IIF5天方案：IFN-α4MU/m2/d，皮下注射，IL-22MU/m2/d，持續(xù)靜脈滴注，5-Fu600mg/m2/d，持續(xù)靜脈滴注，第一至第五天。28天1療程，用2－4療程27例轉(zhuǎn)移性腎癌，完全緩解16％、部分緩解31％，有效部位包括肺、淋巴結(jié)、軟組織和骨IIF5天方案適用于中國人第100頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五分子靶點治療第101頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五癌基因抑癌基因環(huán)境因素遺傳因素正常癌基因抑癌基因癌變

腫瘤

腫瘤是基因病第102頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五惡性腫瘤的生物學(xué)特征自我滿足的生長信號對生長抑制信號不敏感逃避凋亡無限復(fù)制的潛能血管生成侵襲和轉(zhuǎn)移免疫逃逸第103頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五受體（EGFR、Kit、PDGFR、VEGFR…)2條主要通路Ras-raf-MAPKPI3K/AKT

信號通路調(diào)節(jié)和控制腫瘤的生物學(xué)行為第104頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五小分子靶點藥物和單克隆抗體主要抑制癌基因信號

第105頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五小分子靶點藥物名稱靶點適應(yīng)癥上市時間GlivecKit/PDGFR/BCR-ABLGIST、CML2001IressaEGFRNSCLC2002TarcevaEGFRNSCLC2004Sorafenib多靶點腎癌、肝癌2005Sutent多靶點腎癌、GIST2006ZD6474EGFR/Her2甲癌2006Bortezomib

蛋白酶體多發(fā)性骨髓瘤2003第106頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第二代直接作用于靶細(xì)胞的分子靶點藥物第107頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五腎細(xì)胞癌的分子生物學(xué)特點VonHippel-Lindau(VHL)抑癌基因突變>75％高表達VEGF、TGF-a、PDGF、EGFR高表達MDR第108頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五pVHL與HIF的相互作用及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。(a)VonHippel–Lindau基因編碼的蛋白(pVHL)是腫瘤的抑制蛋白，在有氧的情況下能結(jié)合HIF-α形成復(fù)合物。此復(fù)合物隨后被蛋白酶降解。(b)在pVHL突變或功能異?；蛉毖鯐r，此復(fù)合物不能形成，并導(dǎo)致HIF-α的聚集。隨后，HIF-α轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，與HIF-β形成二聚體,導(dǎo)致一些乏氧可誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，如某些生長因子VEGF,PDGF,bFGF,促紅細(xì)胞生成素和TGF-α第109頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第110頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五抗血管生成主要靶標(biāo)抗細(xì)胞增殖主要靶標(biāo)藥物VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTORAvastinSorafenibSutentTarcevaAG-013736CCI-779靶向抗血管生成和抗細(xì)胞增殖作用第111頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五1.SORAFENIBBay43-9006FDA:2005.12靶點：多靶點VEGFR/kit/PDGFR/Raf…適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性腎癌、肝癌用法：400mg/d，bid第112頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Sorafenib的開發(fā)過程第113頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第114頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五II期randomizeddiscontinuationtrial(RDT)試驗第115頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五TARGETs試驗PhaseIIITreatmentApproachesinRenalcancerGlobalEvaluationTrial隨機、雙盲、安慰劑的多中心研究903例,19個國家，117個腫瘤中心第116頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五安慰劑索拉非尼400mgbid1:1隨機化N=903入選標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)證實為不可切除性和/或轉(zhuǎn)移性疾病細(xì)胞組織透明可測量性疾病最近8個月內(nèi)系統(tǒng)性治療失敗ECOG體力狀況0或1器官功能良好沒有腦轉(zhuǎn)移低風(fēng)險Motzer組除外TARGETs研究 216例安慰劑組病人揭盲，轉(zhuǎn)服索拉非尼索拉非尼400mgbid第117頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第118頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五*研究者評價;

患者最晚于數(shù)據(jù)收集起始日期2005-5-31前6周隨機入組DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.最佳反應(yīng)率

(RECIST標(biāo)準(zhǔn))治療組(n=451)安慰劑組(n=452)CR(%)1(<1)0(0)PR(%)43(10)8(2)SD(%)333(74)239(53)PD(%)56(12)167(37)第119頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第120頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五亞組分析年齡（65歲)復(fù)發(fā)時間（1.5年)肝、肺轉(zhuǎn)移既往細(xì)胞因子治療（IL-2、IFN-a）對sorafenib療效無影響人種？第121頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五副反應(yīng)皮疹40％手足綜合癥30％腹瀉43％疲乏37％I－II度第122頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五2.SUTENTSunitinib、SU11248FDA:2006.1多靶點：VEGFR、PDGFR、KIT、FLT3、RET抑制Tr細(xì)胞（CD4＋CD25＋CTLA-4+T細(xì)胞）適應(yīng)癥:轉(zhuǎn)移性腎癌，伊馬替尼耐藥的GIST用法：50mg/d，持續(xù)4周，休息2周第123頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第124頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五SUTENT一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌SUTENTIFN

病例數(shù)375375

有效率24.8％4.9%PFS47.3周24.9周第125頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第126頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五受體（EGFR、Kit、PDGFR、VEGFR…)2條主要通路Ras-raf-MAPKPI3K/AKT

第127頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五3.CCI-779Temsirolimus(TEMSR,CCI-779)

mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶點）抑制劑第128頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Mammaliantargetofrapamycin(mTOR)signalingpathways.ActivationofmTORviagrowthfactorsandenvironmentalnutrientsdownstreamsignalingfrommTOR.第129頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五OverallSurvivalbyTreatmentArmIFN(Arm1)TEMSR(Arm2)TEMSR+IFN(Arm