藥物遺傳學(xué)12課件

第13章藥物遺傳學(xué)Chapter13Pharmacogenetics案例13-1患者1張某，男，28歲。臨床診斷為雙肺浸潤型肺結(jié)核進(jìn)展期。強(qiáng)化期用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇，常規(guī)劑量每日給藥；鞏固期用異煙肼、利福平，常規(guī)劑量間日給藥。在規(guī)律治療約3周后痰結(jié)核菌檢查方轉(zhuǎn)為陰性。治療1月余后，出現(xiàn)右上腹不適、腹脹等肝功能損害表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為70分鐘?；颊?李某，男，31歲。臨床診斷亦為雙肺浸潤型肺結(jié)核進(jìn)展期。治療1周半后痰結(jié)核菌檢查即為陰性。治療近2個(gè)月時(shí)出現(xiàn)雙下肢遠(yuǎn)端對(duì)稱性分布的深、淺感覺減退等多發(fā)性神經(jīng)炎表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為200分鐘。不同個(gè)體對(duì)某些藥物可能產(chǎn)生不同的反應(yīng)，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，稱為個(gè)體對(duì)藥物的特應(yīng)性（idiosyncracy）；

藥物作用受多因素影響；遺傳因素是藥物代謝個(gè)體差異的決定因素。Contents第1節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)第2節(jié)環(huán)境因子反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)第3節(jié)藥物基因組學(xué)藥物的代謝過程：藥物

膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)吸收

與血清蛋白結(jié)合運(yùn)輸分布與靶細(xì)胞（受體）相互結(jié)合生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒---）一系列酶促反應(yīng)排泄結(jié)構(gòu)基因第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)一、異煙肼（isoniazid，INH）代謝第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶

基因簇定位：8p21.1–p23.1快滅活者：RR慢滅活者：rr（酶缺陷）

雜合子：Rr（中等水平乙?；瘻缁钏俣龋?/p>

NAT1：

催化芳基胺藥物的N-乙?；?。NAT2：

催化異煙肼等藥物的乙?；?；可發(fā)生不同形式的點(diǎn)突變，致N-乙?；D(zhuǎn)移酶不穩(wěn)定，活性降低，成為慢滅活型。ANTP：假基因N-乙?；D(zhuǎn)移酶基因簇

治療效應(yīng)方面：快滅活者異煙肼血漿濃度較低，痰菌消失慢，易出現(xiàn)耐異煙肼菌株。乙酰化快慢對(duì)結(jié)核病治療效果的影響很大程度上取決于治療方案。異煙肼乙?；俣葘?duì)治療作用和不良反應(yīng)影響

慢滅活者----多發(fā)性神經(jīng)炎

異煙肼可與VitB6發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成異煙腙，致VitB6缺乏，導(dǎo)致VitB6缺乏性神經(jīng)損害。缺陷N-乙?；D(zhuǎn)移酶

快滅活者----異煙肼肝炎（案例13-1)異煙肼乙酰異煙肼在肝降解異煙酸＋乙酰肼肝內(nèi)形成乙酰作用物質(zhì)導(dǎo)致肝組織壞死案例13-1患者1張某，男，28歲。臨床診斷為雙肺浸潤型肺結(jié)核進(jìn)展期。強(qiáng)化期用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇，常規(guī)劑量每日給藥；鞏固期用異煙肼、利福平，常規(guī)劑量間日給藥。在規(guī)律治療約3周后方轉(zhuǎn)為陰性。治療1月余后，出現(xiàn)右上腹不適、腹脹等肝功能損害表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為70分鐘。患者2李某，男，31歲。臨床診斷亦為雙肺浸潤型肺結(jié)核進(jìn)展期。治療1周半后痰結(jié)核菌檢查即為陰性。治療近2個(gè)月時(shí)出現(xiàn)雙下肢遠(yuǎn)端對(duì)稱性分布的深、淺感覺減退等多發(fā)性神經(jīng)炎表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為200分鐘。案例13-2患者王某，女，39歲，以“右附件區(qū)占位”入院。入院后在全麻下行腹腔鏡右輸卵管切除、盆腔粘連分離術(shù)。用常規(guī)劑量咪達(dá)唑侖，芬太尼，異丙酚，琥珀酰膽堿全麻誘導(dǎo)，氣管插管后機(jī)械通氣，安氟醚維持麻醉，阿曲庫胺維持肌松。手術(shù)順利。但術(shù)后25min患者呼吸幅度仍小，意識(shí)未清醒。近lh，患者清醒，呼之睜眼，握力、垂頭試驗(yàn)(一)，靜脈注射新斯的明1mg，10min左右無好轉(zhuǎn)。經(jīng)過重新機(jī)械通氣等處理，患者在術(shù)后180min方逐步恢復(fù)肌力，能高抬手臂，張口等，呼吸頻率達(dá)17次／min。術(shù)后測(cè)得患者丁酰膽堿酯酶活性0.27kU／L(正常值4.9kU／L～11.9kU／L)。臨床診斷：患者為琥珀酰膽堿敏感性。丁酰膽堿酯酶CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿

琥珀酰膽堿

(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-膽堿琥珀酰單膽堿

（無活性）＋膽堿CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸二、琥珀酰膽堿敏感性（案例13-2）呼吸暫停延長丁酰膽堿酯酶（BCHE）：3q26.1–3q26.2

變異型BCHE與其底物的結(jié)合力比正常BCHE低，因而水解琥珀酰膽堿的效力差。

基因突變類型多，常見點(diǎn)突變。最常見：第2外顯子第209位A→G突變，第70位天冬aa被甘aa取代，酶活性降低。

三、葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥（案例13-3）(glucose-6-phosphateehydrogenase,G6PD)以溶血性貧血為主要表現(xiàn)。平時(shí)無癥狀，食用蠶豆或服用伯氨喹啉等具有氧化性的藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血表現(xiàn)，具有自限性。維持紅細(xì)胞穩(wěn)定(1)過多的H2O2使Hbβ鏈表面半胱氨酸的巰基氧化，4條肽鏈因接觸面不穩(wěn)而散開。(2)氧化Hb內(nèi)部巰基，使Hb變性，形成變性珠蛋白小體（Heinz小體）附著于紅細(xì)胞膜上。(3)氧化紅細(xì)胞膜上的巰基，使紅細(xì)胞易被破壞。(4)NADPH減少本身也降低了紅細(xì)胞對(duì)H2O2的抵抗性。

G6PD變異型分類（根據(jù)酶活性及臨床表現(xiàn)）：Ⅰ類：酶活性嚴(yán)重缺乏（活性幾乎為0）伴先天性非球形細(xì)胞溶血性貧血特點(diǎn)：無誘因，反復(fù)出現(xiàn)慢性溶血Ⅱ類：酶活性嚴(yán)重缺乏（﹤10%）伴代償性溶血特點(diǎn)：誘因作用下，可誘發(fā)急性溶血Ⅲ類：酶活性輕度至中度缺乏（10%-60%）

特點(diǎn)：伯氨喹啉類藥物可致溶血Ⅳ類：酶活性輕度降低或正常（60%～100%）

特點(diǎn)：一般不發(fā)生溶血Ⅴ類：酶活性增高特點(diǎn)：此類極為罕見，且無臨床癥狀可能引起G6PD缺乏者發(fā)生溶血的藥物類別藥物氨基喹啉類伯氨喹啉、氯喹、撲瘧喹啉、戊氨喹啉砜類氨苯砜、亞磺氨苯砜、噻唑砜磺胺類氨苯磺胺、磺胺醋酰、磺胺異惡唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺對(duì)甲氧嘧啶硝基呋喃類呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林鎮(zhèn)痛藥乙酰水楊酸、非那西丁、乙酰苯胺其它維生素K（水溶性同類物）、萘、羧苯磺胺、二巰基丙醇、亞甲蘭、乙酰苯肼、苯肼、氨甲苯酸、萘啶酸、新砷凡那明、奎寧、奎尼丁、氯霉素五、惡性高熱（案例13-4）

（malignanthyperthermia,MH）

使用全身性吸入麻醉劑（乙醚等）或肌松劑（琥珀酰膽堿等）所觸發(fā)的骨骼肌異常高代謝狀態(tài)，是麻醉并發(fā)癥。臨床表現(xiàn)：全身肌肉痙攣、體溫驟然升高（可達(dá)42℃以上）、心動(dòng)過速、氧耗量急速增加、CO2大量生成、產(chǎn)生呼吸性和代謝性酸中毒、高鉀低鈣血癥等癥狀。

病因：雷諾定受體基因（RYR1）突變

Ca2+釋放通道蛋白----ryanodine受體缺陷

誘因下骨骼肌細(xì)胞過量釋放Ca2+

肌漿內(nèi)Ca2+是最早發(fā)現(xiàn)的由受體缺陷引起的藥物反應(yīng)異常性疾病，AD，有遺傳異質(zhì)性?；蚨ㄎ唬?9q13.1-q13.2

生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics）：研究群體中具有不同遺傳基礎(chǔ)的個(gè)體對(duì)各種環(huán)境因子的特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)。第二節(jié)環(huán)境因子反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心跳加快CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛

ADH（乙醇脫氫酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脫氫酶）酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素一、乙醇中毒ADH1、ADH2、ADH3野生型ADH2

β1亞基野生型ADH3

γ1亞基

典型ADH，如：β1β1、β1γ1、β1γ2等突變型ADH2

β2亞基突變型ADH3

γ2亞基

非典型ADH，如：β2β2、αβ2、β2β1、β2γ1等。非典型ADH

＞典型ADH

ADH是二聚體，Ⅰ型ADH由α、β、γ三種多肽亞基中的任意2個(gè)組合而成。ADH基因：4q22白種人典型ADHADH3突變等位基因的頻率高

產(chǎn)生乙醛較慢不易乙醇中毒

黃種人非典型ADHADH3突變等位基因的頻率低

乙醛蓄積速度較快

易乙醇中毒

ALDH基因ALDH同功酶ALDH2活性＞ALDH1活性ALDH1（胞質(zhì)，9q21）ALDH2（線粒體，12q24.2）乙醛的主要代謝酶白種人中幾乎無ALDH2功能缺失者黃種人中約50%的個(gè)體有ALDH2缺失基因突變無功能的ALDH2

ADH2（β2β2）及ALDH1者對(duì)酒精最敏感；ADH2（β1β1）及ALDH1者次之；ADH2（β1β1）及ALDH2者最不敏感。二、吸煙與肺癌多環(huán)苯蒽（低）7，8–二羥基–9，10–環(huán)氧芘（高）芳烴羥化酶（AHH）＋促進(jìn)肺癌的發(fā)生中低

高三、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥α1-antitrypsin,α1-AT:主要存在于血漿中的蛋白酶抑制劑，能抑制以嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶為主的蛋白水解酶的活性。α1-AT缺乏癥是由于α1-AT遺傳性缺乏所引起的疾病，屬AR。與肺氣腫和慢性阻塞性肺病（COPD）密切相關(guān)。α1-AT基因（PI）：14q32.1

正常等位基因MM型：酶活性為100%，正常常見基因突變型SS型：酶活性為60%，發(fā)生肺氣腫和COPD的危險(xiǎn)性不大ZZ型：酶活性為10%～15%，易患肺氣腫和COPD

吸煙等誘因彈性蛋白酶釋放分解肺泡壁彈性纖維肺氣腫和COPDα1-AT活性降低

抑制降低練習(xí)題1．為避免長期服用異煙肼導(dǎo)致的多發(fā)性神經(jīng)炎，在服用異煙肼的同時(shí)應(yīng)加服（

）A．VitAB．VitB1C．VitB6D．VitCE．VitE2．G6PD缺乏時(shí)，下列哪種物質(zhì)的變化是不正確的（

）A．NADP↑B．NADPH↓C．GSH↓D．H2O2↓E．GSSG↑CD3．由于受體缺陷引起的藥物反應(yīng)異常性疾病是（

）A．慢性阻塞性肺病B．琥珀酰膽堿敏感性C．G6PD缺乏癥D．惡性高熱E．異喹胍弱代謝者出現(xiàn)的遷延性低血壓4．下列哪種類型的個(gè)體最耐受酒精（

）A．典型ADH及ALDH2缺失者B．典型ADH及ALDH2者C．非典型ADH及ALDH2缺失者D．非典型ADH及ALDH2者E．典型ADH及ALDH1者DB5．下列哪種情況不會(huì)誘發(fā)G6PD缺乏癥個(gè)體出現(xiàn)急性溶血癥狀