抗膽堿酯酶藥

抗膽堿酯酶藥第1頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五目的要求：1、掌握有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)理及解救

2、熟悉易抑性抗膽堿酯酶藥新斯的明

第2頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五第一節(jié)

膽堿酯酶（CholinesteraseChE）乙酰膽堿酯酶(AcetylcholinesteraseAchE)

真性膽堿酯酶,為糖蛋白，在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，效應(yīng)器接頭，活性高，1個酶分子1分鐘水解6×105

分子ACh。第3頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五AChE通過三個步驟水解ACh第4頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五乙酰膽堿酯酶分子表面有兩個能與ACh結(jié)合的活性部位陰離子部位：（帶負(fù)電）含谷氨酸殘基,酯解部位：含絲氨酸羥基（構(gòu)成酸性作用點(diǎn)）和組氨酸咪唑環(huán)（構(gòu)成堿性作用點(diǎn)），兩者通過氫鍵結(jié)合，使絲氨酸羥基親核性增加。第5頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五①ACh季銨陽離子頭，以靜電引力與酶的陰離子部位結(jié)合，酶酯解部位絲氨酸羥基與ACh羰基碳結(jié)合。②ACh與AchE復(fù)合物裂解，釋放膽堿和乙?；疉chE③乙?；疉chE迅速水解，分離出乙酸，恢復(fù)酶活性。第6頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五假性膽堿酯酶(seudocholinesterasePChE）特點(diǎn)(1)存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血漿、肝、腸(2)對ACh特異性低，也可水解其他膽堿酯類，如琥珀膽堿,先天性缺少PchE的人琥珀膽堿易中毒。第7頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五第二節(jié)抗AChE藥能與AchE牢固結(jié)合，使AchE活性受到抑制，從而使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的Ach堆積或增多，產(chǎn)生擬膽堿作用第8頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五易逆性抗AChE藥毒扁豆堿、新斯的明難逆性抗AChE藥有機(jī)磷酸酯類第9頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五一、易逆性抗AChE藥[藥理作用]1.平滑肌(1)胃、腸：促進(jìn)胃腸平滑肌收縮，增加胃酸分泌,增加小腸、大腸的活動，促進(jìn)腸內(nèi)容物排出(2)支氣管:收縮(3)輸尿管和逼尿肌收縮，排尿。2.眼：縮瞳、調(diào)節(jié)痙攣、降低眼內(nèi)壓。第10頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五3.腺體分泌增加如支氣管、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸、胰腺等。第11頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五4.心血管系統(tǒng)5.骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭①ACh增加②直接興奮骨骼?。ㄐ滤沟拿鳎?.中樞神經(jīng)系統(tǒng)高劑量時引起抑制或麻痹第12頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五[臨床應(yīng)用]1重癥肌無力新斯的明、吡斯的明、安貝氯銨2腹氣脹和尿潴留新斯的明（手術(shù)或其他原因引起的）3青光眼毒扁豆堿、地美溴銨4競爭性神經(jīng)肌肉組滯藥過量時解毒新斯的明、依酚氯銨第13頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五常用的易逆性抗AChE藥新斯的明（neostigmine）特點(diǎn)選擇性高，對骨骼肌、胃腸平滑肌作用強(qiáng),對腺體、眼、心血管、支氣管作用弱。屬季銨化合物，口服吸收不規(guī)則，不易進(jìn)入中樞和眼前房第14頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五第15頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五用途：

1．治療重癥肌無力：重癥肌無力的特點(diǎn)：〔屬自身免疫性疾病，病人體內(nèi)有抗ACh受體的抗體）終板膜Ach受體的數(shù)目減少70%-90％）新斯的明：①(-)AchE;②直接(+)N2-R;③(+)運(yùn)動N末梢釋放Ach2．減輕腹氣脹3．減輕術(shù)后尿潴留4．陣發(fā)性、室上性心動過速。5．非除極化肌松藥中毒：如筒箭毒堿第16頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五給藥途徑：口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉注射(0.25-1.0mg/次,3次/日)禁忌癥：機(jī)械性腸梗阻、尿路閉塞、支氣管哮喘等不良反應(yīng)：主要為膽堿能N過度興奮。第17頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五毒扁豆堿（physostigmine）依色林（eserine）來源：原產(chǎn)于非洲，為毒扁豆中提取的生物堿，現(xiàn)為人工合成。第18頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的區(qū)別毛果蕓香堿毒扁豆堿作用：作用機(jī)理用途起效作用維持刺激性濃度性質(zhì)不良反應(yīng)降低眼內(nèi)壓(+)虹膜括約肌M－R直接作用青光眼30-40min4-8h弱1~2%穩(wěn)定調(diào)節(jié)痙攣降低眼內(nèi)壓(-)AChE間接作用青光眼5min1-2天強(qiáng)0.05% 不穩(wěn)定，易分解，避光保存調(diào)節(jié)痙攣第19頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五雙眼去除動眼神經(jīng)后，左眼滴毛果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，你認(rèn)為哪只眼的瞳孔會縮??？兔第20頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五

常用抗AChE藥用途的比較青光眼毒扁豆堿地美溴銨新斯的明吡斯的明重癥肌無力腹氣脹尿潴留+＋－－－－－－＋＋＋＋＋＋＋＋－－＋＋其他24h高峰，維持9天，無晶體青光眼。非除極化型肌松藥中毒非除極化型肌松藥中毒第21頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五藥名青光眼重癥肌無力腹氣脹尿潴留其它依酚氯銨安貝氯銨加蘭他敏他克林－－－－診斷或鑒別診斷＋＋＋＋－－－起效快,維持短，Iv2mg,30-45秒‘癥狀不改善再iv8mg,

癥狀改善舌肌無收縮，可診斷；應(yīng)準(zhǔn)備阿托品防中毒不能耐受新斯的明和吡斯的明患者脊髓灰質(zhì)炎后遺癥，或非除極化型肌松藥中毒中樞濃度高，阿爾茨海默病第22頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五難逆性抗AChE藥有機(jī)磷酸酯類:

殺蟲劑化學(xué)武器第23頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五北京消息(記者藍(lán)燕)：2003.11月20日-11月19日至20日，在北京舉行了為期兩天的“中國國家預(yù)防自殺計(jì)劃”研討會，吸引了大批中外精神衛(wèi)生問題專家。這個針對中國自殺人群特征草擬的計(jì)劃，呼吁建立廣泛的社會支持系統(tǒng)；使企圖自殺的人不易獲得自殺工具，特別是農(nóng)藥.自殺是中國重要的公共衛(wèi)生問題。

每年大約有28．7萬人自殺，至少有200萬人自殺未遂；農(nóng)村自殺率是城市的3倍，尤以農(nóng)村年輕女性最高；農(nóng)藥是主要的自殺工具，58％的自殺死亡者是服用農(nóng)藥而且難以成功搶救。會上有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)指出：農(nóng)藥是中國主要的自殺工具。研究發(fā)現(xiàn)，80％以上的自殺死亡者和自殺未遂者都是農(nóng)民，每年有15萬人服用農(nóng)藥自殺死亡，50萬人服用農(nóng)藥自殺未遂。其中，75％是服用家中存放的農(nóng)藥自殺的。因此，農(nóng)業(yè)部參與制定有效的措施來限制農(nóng)藥的不恰當(dāng)使用，是國家預(yù)防自殺計(jì)劃的必要組成部分。第24頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五有機(jī)磷酸酯類－抑制膽堿酯酶治療有機(jī)磷中毒的藥物：解磷定－復(fù)活膽堿酯酶阿托品－對抗M樣癥狀第25頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五二、難逆性抗膽堿酯酶藥——有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類：與膽堿酯酶長時間結(jié)合，AChE

活性不易恢復(fù)，毒性大，很少藥用農(nóng)業(yè)殺蟲劑：樂果、敵百蟲、敵敵畏、馬拉硫磷等戰(zhàn)爭毒氣：沙林、塔棚、梭曼；第26頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五1、中毒途徑：

胃腸道

呼吸道、皮膚粘膜第27頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五2、急性中毒機(jī)理：

有機(jī)磷酸酯類+AChE—磷?；憠A酯酶——ACh水解減少——

M樣癥狀

突觸間隙ACh堆積——

N樣癥狀第28頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五長時間與膽堿酯酶

結(jié)合——膽堿酯酶變性、老化

——失去功能——及時用膽堿酯

酶復(fù)活藥。第29頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五3、急性中毒癥狀及解救措施（1）中毒表現(xiàn)：復(fù)雜，癥狀多樣化輕度中毒——M樣癥狀中度中毒——M、N樣癥狀重度中毒——M、N和中樞NS癥狀；第30頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五

M樣癥狀：

眼：縮瞳、視力模糊、眼痛；

呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑肌收縮、腺體分泌↑——呼吸困難、肺水腫；

心血管系統(tǒng)：心率↓、BP↓；

胃腸道——平滑肌興奮、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉；

泌尿系統(tǒng)：膀胱平滑肌收縮——小便失禁；

腺體：分泌↑——流涎、口吐白沫、汗出；

第31頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五

N樣癥狀：

N1：交感神經(jīng)節(jié)——腎上腺素能神經(jīng)占優(yōu)勢——心肌收縮、血壓、心率↑；

副交感神經(jīng)節(jié)——膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢——與M樣癥狀相同；

N2：骨骼肌興奮——肌肉震顫、抽搐；第32頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五中樞癥狀：

先興奮——煩躁不安、譫語；

后抑制——呼吸中樞和血管運(yùn)

動中樞抑制——呼吸

和循環(huán)衰竭。第33頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五（2）解救措施：

預(yù)防措施：

使用農(nóng)藥時要有勞動保護(hù)措施，戴口罩，穿上防護(hù)衣；

農(nóng)藥生產(chǎn)者易發(fā)生慢性中毒——經(jīng)常查血清AChE活性；第34頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五急性中毒的解救原則：

及早、反復(fù)足量、聯(lián)合用藥

第35頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五A、迅速清除毒物以免繼續(xù)吸收：

①將患者移出中毒場所；②經(jīng)皮膚吸收者，用溫水或肥皂水清洗皮膚；③經(jīng)口中毒者用1%NaCl、2%NaHCO3溫液洗胃，直到聞不到藥味+硫酸鎂導(dǎo)瀉，但敵百蟲中毒不能用NAChO3洗胃——敵敵畏毒性更大；④眼部中毒用溫水洗。第36頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五B、使用特殊解毒藥：

及早、反復(fù)、足量注射阿托品+膽堿酯酶復(fù)活藥（碘解磷定或氯磷定）第37頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五C、對癥處理

人工呼吸、給氧、補(bǔ)液、升壓、抗驚厥等；第38頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五解磷定解救有機(jī)磷酸酯類中毒的機(jī)制1.復(fù)活A(yù)ChE

解磷定正電荷的季銨氮與磷?；疉ChE的陰離子部位通過靜電引力結(jié)合，其肟基（＝N－OH）與磷?；疉ChE的磷酰基形成共價鍵，生成磷?；疉ChE和碘解磷定的復(fù)合物，后者進(jìn)一步裂解成磷?；饨饬锥ㄓ赡蚺懦?，同時使AChE游離出來，恢復(fù)其活性第39頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五1.2.與有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合解磷定能與體內(nèi)游離的有