抑郁癥臨床治療之藥物相互作用

抑郁癥臨床治療之藥物相互作用第1頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抑郁癥患者合并用藥的情況為增強(qiáng)抗抑郁療效，合并抗抑郁劑合并使用抗精神病藥物合并使用治療軀體疾病藥物合并使用治療不良反應(yīng)的藥物治療常見(jiàn)共?。ㄎ镔|(zhì)依賴、焦慮、睡眠障礙等）第2頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五藥物相互作用的問(wèn)題研究顯示，56％65歲以下患者人群，73％65歲以上患者人群會(huì)合并用藥因合并用藥而發(fā)生了藥物相互作用的患者群中，6％合用2種藥物，50％合用了5種藥物，100％的患者合用10種藥物；在美國(guó)，每年有47,000人死于藥物相互作用第3頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五關(guān)于藥物相互作用的定義藥物相互作用:伴隨使用另外藥物時(shí),引起原藥的藥理作用或效價(jià)的的改變，引起的主要原因有：藥效動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)第4頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第5頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五藥效動(dòng)力學(xué)藥物相互作用協(xié)同/增強(qiáng)作用:兩種藥物具有相同或類似的治療作用和副反應(yīng)文拉法新和抗高血壓藥安定和阿米替林偉哥和硝酸鹽NSAID/阿司匹林和華法令拮抗作用:兩種藥物具有相反的藥理作用β阻斷劑和β激動(dòng)劑納絡(luò)酮和鴉片劑間接作用:一種藥物的作用可能改變另外一種藥物的作用利尿磺胺和地高辛第6頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五5－羥色胺綜合征精神狀態(tài)的改變肌陣攣發(fā)汗震顫

不安反射亢進(jìn)戰(zhàn)栗第7頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用一種或多種目標(biāo)藥物的基本參數(shù)的改變吸收:生物利用度分布:蛋白結(jié)合率代謝:CYP450清除:腎臟第8頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五%蛋白結(jié)合率 80 94 99 95 77達(dá)峰時(shí)間(hour) 3-4 6-8 6-8 2-8 2-8半衰期(hours) 35 24-72 25 20 15常用劑量(mg/d) 20-60 20-80 50-200 10-50 50-300吸收受進(jìn)食影響 No No Yes No No線性藥代動(dòng)力學(xué) Yes No Yes No No吸收(%) ~100 80 44 64 94VanHarten.ClinPharmacokinet,1993.Preskorn.ClinPharmacokinet,1997.Dataonfile,ForestLaboratories,Inc.Preskorn.JClinPsychiatry,1993.西酞普蘭

氟西汀舍曲林

帕羅西汀

氟伏沙明不同SSRI的藥代動(dòng)力學(xué)比較SSRIs中，西酞普蘭蛋白結(jié)合率適中，吸收率好，呈線性藥代動(dòng)力學(xué)第9頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五涉及藥物安全性P450酶與藥物相互作用第10頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五涉及藥物安全性50種同功酶,5種最重要的包括多種氧化酶肝臟平滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胃腸道粘膜，與P-糖蛋白相關(guān)腎,肺,皮膚,腦遺傳多態(tài)性(家族,人種)區(qū)別在于…對(duì)不同物質(zhì)親和力不同競(jìng)爭(zhēng)性抑制表達(dá)，誘導(dǎo)活性對(duì)特定藥物的持續(xù)活性CYP450系統(tǒng)第11頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五P450酶活性缺失有些P450酶(如CYP2D6和CYP2C19)的活性存在二態(tài)性分布，即遺傳多態(tài)性酶活性表型(phenotype)強(qiáng)代謝者(extensivemetabolisers,EM)（ultra-extensivemetabolisers，UM）弱代謝者(poormetabolisers,PM)酶的基因型(genotype)PM的代謝缺陷屬于常染色體隱性遺傳第12頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五涉及藥物安全性藥物相互作用的歷史認(rèn)識(shí)CYP450同功酶的歷程Vaughan1988–氟西汀+TCA’s臨床意義心臟危險(xiǎn)性–2D6–TCA’s,抗心律不齊藥物第13頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第14頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)消化道藥物血流原型藥經(jīng)生物轉(zhuǎn)化藥物CYP450第15頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1A22D62C92C193A41=族

A=亞型1=基因產(chǎn)物StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第16頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1A2消化道血流去甲基化作用StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)=NRI=SRI=氯米帕明=去甲基氯米帕明MeMeMeMeMeMeMe第17頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1A2=氟伏沙明StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第18頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1A2消化道血流=茶堿StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第19頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五與CYP1A2有關(guān)的個(gè)案氟伏沙明和西咪替丁抑制CYP1A2，不應(yīng)與下述藥物合用：茶堿氯氮平第20頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2D6消化道血流=TCAStahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)OHOHOH第21頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2D6=氟西汀、帕羅西汀StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第22頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2D6消化道血流=TCA應(yīng)避免與帕羅西汀、氟西汀合用無(wú)羥基化作用StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第23頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五3A4消化道血流=西沙比利安定、阿普唑侖、三唑侖StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)底物無(wú)活性底物第24頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五3A4消化道血流=酮康唑，

紅霉素，

氟伏沙明，氟西汀，尼法唑酮，不能與阿司米唑西沙比得同時(shí)用，造成毒性反應(yīng)，抑制劑StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第25頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五消化道血流3A4急性=卡馬西平長(zhǎng)久使用需要加大劑量，應(yīng)避免與氟西汀、氟伏沙明尼法唑酮合用StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)3A4消化道血流長(zhǎng)期第26頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五與CYP3A4有關(guān)的個(gè)案由于對(duì)CYP3A4的抑制，奈法唑酮、氟伏沙明和氟西汀不應(yīng)與下述藥物合用：特非那定和阿司咪唑(息斯敏)西沙必利阿普唑侖、三唑侖卡馬西平第27頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1A2吸煙者需要加大藥物劑量，突然戒煙需要減低藥物劑量血流第28頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五SRISSRIStahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第29頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五與5－HT以外的受體發(fā)生作用常常導(dǎo)致副反應(yīng)增加藥物與受體的相互作用第30頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五SRINRIDRI5HT2Cm-AChNOSCYP2D61A2CYP3A4SSRIStahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第31頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五SRIcitalopramStahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)西酞普蘭第32頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五西酞普蘭引起的藥物相互作用最少1.GreenblattDJetal,19983.顧牛范精神醫(yī)學(xué)新進(jìn)展代謝酶(常見(jiàn)底物)氟西?。ㄈゼ追魍。┥崆郑ㄈゼ咨崆郑┡亮_西汀氟伏沙明西酞普蘭（去甲基代謝物）CYP1A2咖啡因，氯氮平，丙咪嗪，＋（＋）＋（＋）＋＋＋＋＋（0）CYP2C9甲苯磺丁脲＋＋（＋＋）＋（＋）＋＋＋0（0）CYP2C19華法令，甲苯磺丁脲＋/＋＋（＋/＋＋）＋/＋＋（＋/＋＋）＋＋＋＋0（0）CYP2D6抗心律失常藥，b受體阻滯劑，抗精神病藥，阿片類，三環(huán)類＋＋＋（＋＋＋）＋（＋）＋＋＋＋0（＋）CYP2E1茶堿，乙酰氨基酚，乙醇－（－）－（－）－－0（0）CYP3A4鈣通道阻滯劑，華法令，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，抗組胺藥＋（＋＋）＋（＋）＋＋＋0（0）0=少或無(wú)抑制;+=輕度抑制;++=中度抑制;+++=強(qiáng)抑制;-=不詳?shù)?3頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五AllSSRIshavebeenassociatedwithincreasedTCAlevelsFluoxetine20mg/day1Nortriptylinelevel110%from77ng/mlto162ng/ml(n=1)Desipraminelevel375%from133ng/mlto632ng/ml(n=1)Paroxetinelevel20mg/day1Desipraminelevel106%Sertraline50mg/dayDesipraminelevel58%from152ng/mlto240ng/ml(n=1)2Desipraminelevel150%from44ng/mlto108ng/ml1.Vaughan1988;2.Preskorn1993;3.Lydiardetal1993;4.Barrosetal1994第34頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五案例1：氟西?。嗤颊撸号?，15歲，精神病性抑郁。首先給予利培酮0.25mg/天，一周后無(wú)不良反應(yīng)，加上氟西汀20mg/天。隨后的3周，患者的精神病性和抑郁癥狀逐漸改善。但是在氟西汀加用一個(gè)月后，患者出現(xiàn)泌乳，直到將利培酮的劑量減少到隔日0.25mg。精神科醫(yī)生將氟西汀換成西酞普蘭（喜普妙）20mg/天，3周后泌乳消失。同時(shí)，在整個(gè)過(guò)程中，沒(méi)有出現(xiàn)任何運(yùn)動(dòng)障礙。(S.Ruths,personalcommunication,August2002)第35頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五分析利培酮是2D6酶和3A4酶的底物（DeVaneandNemeroff2001).氟西?。ê推浠钚源x產(chǎn)物－－去甲氟西?。┦?D6酶的強(qiáng)抑制劑和3A4的中等強(qiáng)度抑制劑（Greenblattetal.1999;StevensandWrighton1993)。因此，氟西汀的使用顯著的削弱了利培酮通過(guò)2D6酶和3A4酶的代謝，導(dǎo)致利培酮的血漿水平增高（即使利培酮的劑量未增加）。利培酮的血漿水平增加導(dǎo)致D2受體的過(guò)度阻斷(丘腦)結(jié)節(jié)-漏斗部多巴胺通路，引起泌乳。EPS較少可能因?yàn)榛颊叩?丘腦)結(jié)節(jié)-漏斗部多巴胺通路比黑質(zhì)紋狀體多巴胺通路對(duì)D2的阻斷更敏感。撤換氟西汀，換用西酞普蘭（對(duì)P450酶無(wú)明顯的抑制作用，BrosenandNaranjo2001）使得利培酮的血漿水平恢復(fù)到基線水平。因此，緩解了泌乳現(xiàn)象。目前有關(guān)氟西汀合并利培酮的研究顯示，平均導(dǎo)致利培酮活性成分的血漿水平增加75％（Spinaetal.2002）。第36頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期五案例2：氟西＋文拉法新患者：女性，23歲有melancholicmajordepression，給予氟西汀60mg/天，效果甚微。精神科醫(yī)生決定換用文拉法新（Effexor）。停用氟西汀3天后，使用文拉法新緩釋劑，150mg/天。3天后患者出現(xiàn)肌陣攣，同時(shí)有面紅，腹瀉和發(fā)燒。隨